專利名稱:作為激酶抑制劑的2-[1h-苯并咪唑-2(3h)亞基]-2-(嘧啶-2-基)乙酰胺和2-[苯并噻唑-2 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及2-[1Η-苯并咪唑-2(3H)亞基]_2_(嘧啶_2_基)乙酰胺和2_[苯并噻唑-2 (3H)-亞基]-2-(嘧啶-2-基)乙酰胺、它們的鹽、包含這些化合物的藥物組合物以及它們作為激酶抑制劑和在癌癥治療中的用途。
背景技術(shù):
如 Mortlock 等人在"Progress in the Development of Selective Inhibitors of Aurora Kinases", Curr. Topics Med. Chem. 2005,5,199-213 ψ, VX R Carvajal φ Λ 在"Aurora Kinases :New Targets for Cancer Therapy", Clin. Cancer Res. 2006,12, 6869-6875中所討論,極光激酶家族(Aurora family of kinases)與有絲分裂的調(diào)控有關(guān)。三種人極光激酶中的兩種_極光激酶A和極光激酶B常常過表達(dá)于人腫瘤中,而極光激酶A基因自身在許多腫瘤中被擴(kuò)增。因此人們對(duì)用于治療實(shí)體惡性腫瘤(例如,結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌和膀胱癌)和血液惡性腫瘤(例如,急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、 慢性粒細(xì)胞白血病(CML)、何杰金淋巴瘤和非何杰金淋巴瘤以及骨髓增生異常綜合癥), 作為抗癌化合物的極光激酶抑制劑的開發(fā)顯示出極大興趣。許多化合物已進(jìn)入臨床試驗(yàn),包括Vertex和默克的VX-680/MK-0457,其已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)但現(xiàn)已中斷并在開發(fā)中被后期研發(fā)的化合物VX-689(MK-5108)取代;Astex的AT9283 ;阿斯利康的AZD-1152 ; Entremed 的 ENMD-2076 和 ENMD-981693 ;Millennium 的 MLN-8054 和 MLN-8237 ;Nerviano 的 PHA-739358 ;Rigel 的 R763 ;Sunesis 的 SNS-314 ;以及其他化合物。如 Ferrera 禾口 Kerbel 在“Angiogenesis as a therapeutic target,,,Nature 2005,438,967-974 中,以及更近期的 Ellis 和 Hicklin 在"VEGF-targeted therapy mechanisms of anti-tumour activity", Nature Rev. Cancer 2008,8, 579-591 中所討論, 通過靶向VEGF-A及其受體達(dá)到血管生成抑制被認(rèn)為是非常有希望的癌癥治療策略。兩種VEGFR2激酶抑制劑舒尼替尼(輝瑞的Sutent )和索拉非尼(拜耳/Onyx的Nexavar )已在美國(guó)獲得批準(zhǔn)用于腎癌的治療,而舒尼替尼還被批準(zhǔn)用于胃腸道癌的治療。許多其他抑制VEGFR2激酶的化合物已進(jìn)入后期開發(fā)階段用以治療實(shí)體惡性腫瘤(例如乳腺癌、 卵巢癌、肺癌和結(jié)直腸癌)和血液惡性腫瘤,這些化合物例如GSK的帕唑帕尼、諾華的瓦他拉尼堿、輝瑞的阿西替尼、阿斯利康的凡德他尼以及其他化合物。而且,盡管貝伐單抗 (Genentech的Avastin )不是VEGFR2激酶抑制劑而是抗-VEGF的抗體,但是也可用于腦癌,這表明正如在所有其他實(shí)體腫瘤中一樣,也可能發(fā)現(xiàn)VEGFR2激酶抑制劑在腦癌中的用途。許多這些化合物,不論是第2段提及的極光激酶抑制劑或第3段提及的VEGFR 抑制劑,均不是所述激酶的特異抑制劑,而是所述激酶的選擇性抑制劑,它們也作用于其他的激酶。例如,索拉非尼和舒尼替尼還對(duì)Raf激酶和其他激酶具有顯著的活性,據(jù)報(bào)道Cyclacel的CYCl 16抑制極光激酶A、B和C、VEGFR2激酶和Flt3,IC50均低于1OOnM。期望開發(fā)可作為抗癌藥物,為強(qiáng)效極光激酶抑制劑并且還可抑制VEGFR2激酶的化合物。
發(fā)明內(nèi)容
第一方面,本發(fā)明是式A的化合物
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物,或其鹽,
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中X是NH。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中X是S。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的化合物,其中m至少是1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物,其中m是1或2。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物,其中m是1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物,其中R1位于嘧啶的4-位,并且優(yōu)選是甲基、甲氧基、 或特別是三氟甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物,其中m是2。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物,其中一個(gè)R1位于嘧啶的4-位,并且優(yōu)選是甲基、甲氧基、或特別是三氟甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物,其中另一個(gè)R1是增溶基團(tuán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物,其中η是0。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物,其中η至少是1。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物,其中η是1或2。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物,其中η是1。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物,其中R2是增溶基團(tuán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物,其中η是2。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物,其中一個(gè)R2是增溶基團(tuán)。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,選自化合物IA至146A中的任一種,以及它們的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物,選自2- (5- {[3- (4-嗎啉基)丙基]氨基羰基}-IH-苯并咪唑-2 (3H)-亞基)-2- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺,2- (6- {[3- (4-嗎啉基)丙基]氨基羰基}苯并噻唑-2 (3H)-亞基)-2- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺,2-(5-{[3-(4-嗎啉基)丙基](乙基)氨基羰基}-1Η-苯并咪唑-2(3H)_亞基)-2-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺,2- [5-(哌嗪-1-羰基)-IH-苯并咪唑-2 (3H)-亞基]-2- (4-三氟甲基嘧啶_2_基)乙酰胺,2- {5- [(二乙基氨甲基)羰基氨基]-IH-苯并咪唑-2 (3H)-亞基} -2- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺,2- {5- [ (S) - (1-甲基吡咯烷-2-基)羰基氨基]-IH-苯并咪唑-2 (3H)-亞基} -2- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺,2- {5- [ (1-氨基-1-甲基乙基)羰基氨基]-IH-苯并咪唑-2 (3H)-亞基} -2- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺,2- {5- [ (RS) - (1-甲基哌啶-2-基)羰基氨基]-IH-苯并咪唑-2 (3H)-亞基} -2- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺,2-({5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]羰基氨基}-1Η-苯并咪唑-2(3H)_亞基)-2-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺,2-(6-{[2-(咪唑-1-基)乙基]苯并噻唑-2(3H)_亞基})-2-(4_三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺,2-(6-{[2-(1,1_ 二氧代硫代嗎啉-4-基)乙基]苯并噻唑-2 (3H)-亞基} )-2-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺,2-(6-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯并噻唑-2(3H)_亞基})-2-(4_三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺,2- (6- {[2-(咪唑-1-基)乙氧基]苯并噻唑-2 (3H)-亞基}) -2- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺,2-(1!1-苯并咪唑-2(3 )-亞基)-244-甲基_6_(三氟甲基)嘧啶_2_基]乙酰胺, 2-(5-{[( 二乙基氨甲基)羰基](乙基)氨基}-IH-苯并咪唑-2 (3H)-亞基)-2-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺,2- {5- [ (S) - (1-甲基哌啶-2-基)羰基氨基]-IH-苯并咪唑-2 (3H)-亞基} -2- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺,2- {5- [ (R) - (1-甲基哌啶-2-基)羰基氨基]-IH-苯并咪唑-2 (3H)-亞基} -2- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺,2- {5-[⑶-(1-甲基吡咯烷-2-基)羰基氨基]-IH-苯并咪唑-2 (3H)-亞基} -2- [4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]乙酰胺,2- (5- {[ (S) - (1-甲基吡咯烷-2-基)羰基](乙基)氨基}-IH-苯并咪唑-2 (3H)-亞基)-2-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺,以及2-(5-{[(哌啶-1-基甲基)羰基](乙基)氨基}-1Η-苯并咪唑-2(3H)_亞基)-2-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺, 以及它們的鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物,選自2-(5-{[3-(4_嗎啉基)丙基](乙基)氨基羰基丨-ΙΗ-苯并咪唑-2(3H)_亞基)-2-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺,2- {5- [(二乙基氨甲基)羰基氨基]-IH-苯并咪唑-2 (3H)-亞基} -2- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺,2-({5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]羰基氨基}-1Η-苯并咪唑-2(3H)_亞基)-2-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺,2- (5- {[ (二乙基氨甲基)羰基](乙基)氨基}-IH-苯并咪唑-2 (3H)-亞基)-2- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺,2- {5-[⑶-(1-甲基哌啶-2-基)羰基氨基]-IH-苯并咪唑-2 (3H)-亞基} -2- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺,2- {5- [ (R) - (1-甲基哌啶-2-基)羰基氨基]-IH-苯并咪唑-2 (3H)-亞基} -2- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺,以及2- (5- {[ (S) - (1-甲基吡咯烷-2-基)羰基](乙基)氨基}-IH-苯并咪唑-2 (3H)-亞基)-2-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺, 以及它們的鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物,用作激酶抑制劑,特別是用作極光激酶及任選的VEGFR2激酶的抑制劑,特別是用于治療癌癥。
22.—種藥物組合物,包含權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物,特別是治療有效量的所述化合物,還特別是與賦形劑組合的所述化合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物,用作激酶抑制劑,特別是用作極光激酶及任選的VEGFR2激酶的抑制劑,特別是用于治療癌癥。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療用激酶抑制劑特別是極光激酶及任選的VEGFR2激酶抑制劑可被治療的疾病,特別是癌癥的藥物中的用途。
25.一種治療用激酶抑制劑特別是極光激酶及任選的VEGFR2激酶抑制劑可被治療的疾病特別是癌癥的方法,包括給予權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物,特別是以藥物組合物的形式給藥。
全文摘要
2-[1H-苯并咪唑-2(3H)亞基]-2-(嘧啶-2-基)乙酰胺和2-[苯并噻唑-2(3H)亞基]-2-(嘧啶-2-基)乙酰胺以及它們的鹽是用于癌癥治療的激酶抑制劑。式I
文檔編號(hào)C07D417/14GK102159568SQ200980136689
公開日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2009年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月29日
發(fā)明者保羅·P·比羅扎, 凱文·T·韋伯, 卡倫·Y·波恩蒂烏斯, 特魯昂·烏, 科馬思·V·達(dá)摩達(dá)蘭, 納塔利婭·奧雷科埃切亞, 路易斯·魯濱遜, 雷納·J·西蒙 申請(qǐng)人:泰立克公司