專利名稱：用于治療cns障礙的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，例如阿爾茨海默病、焦慮和嚴(yán)重抑郁障礙，通過給予哌啶衍生物，例如，2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N- (2-氧代-2，3- 二氫-苯并喊唑-6-基)乙酰胺及其藥學(xué)可接受的鹽來進(jìn)行。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(AD)是進(jìn)行性神經(jīng)變性障礙，其主要影響中老年人。阿爾茨海默病的特征在于在腦中兩種主要的病理學(xué)觀察結(jié)果神經(jīng)原纖維糾結(jié)和β淀粉狀蛋白(或神經(jīng)炎(neuritic))斑，其主要包含肽片段聚集物，稱作A β。具有AD的個(gè)體顯示在腦中(β淀粉狀蛋白斑)和在腦血管中(β淀粉樣蛋白血管病)的特征性淀粉樣蛋白沉積物以及神經(jīng)原纖維糾結(jié)。神經(jīng)原纖維糾結(jié)不僅在阿爾茨海默病中存在，而且也在其它癡呆-誘導(dǎo)的障礙中出現(xiàn)。在尸體剖檢時(shí)，大量的這些損傷通常發(fā)現(xiàn)在對記憶和認(rèn)知而言重要的人腦區(qū)域。存在兩種形式的AD，早發(fā)型和遲發(fā)型。早發(fā)型AD是罕見的，敏感性個(gè)體在早至第三十年遇到，且通常與一小組基因突變相關(guān)。遲發(fā)型或自發(fā)的AD是常見的，在七十或八十歲中遇到，并且是具有許多遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的多因素疾病。遲發(fā)型AD是導(dǎo)致65歲以上人癡呆的在主要原因。在該病的早期，患者經(jīng)歷記憶和方向感喪失。當(dāng)疾病發(fā)展時(shí)，其他認(rèn)知功能受到損傷，直到患者完全殘疾。因此，對能夠減緩阿爾茨海默病發(fā)展和/或首先預(yù)防它的藥劑存在緊迫需求。情緒障礙，其中嚴(yán)重抑郁障礙最常見，在5個(gè)人中就在其一生中影響1個(gè)人。世界衛(wèi)生組織估計(jì)抑郁癥目前是在世界范圍內(nèi)第4位最重要的殘疾調(diào)整生命年限減少的原因， 并且截至到2020年它將是第2位最重要的原因(參見，Science, 288, 39-40，2000)。嚴(yán)重抑郁障礙是嚴(yán)重精神障礙，它顯著影響個(gè)體生活質(zhì)量。不同于正常的居喪或偶然的"抑郁" 發(fā)作，MDD導(dǎo)致抑郁和絕望期過長，并且可以剝奪患者享受在先享受的娛樂活動(dòng)或關(guān)系的能力。在一些情況中，抑郁發(fā)作顯示由明顯的疼痛事件引起，而MDD也可以在沒有特異性應(yīng)激源的情況下發(fā)展。研究表明抑郁癥初始發(fā)作可能是對特異性刺激的應(yīng)答，但晚期發(fā)作日益增多地更可能在沒有觸發(fā)事件下開始。患有嚴(yán)重抑郁的人發(fā)現(xiàn)與職業(yè)相關(guān)的負(fù)擔(dān)和這種作為撫養(yǎng)累贅和僅通過巨大努力才能完成的其他任務(wù)。心理效率和記憶受影響，甚至簡單的任務(wù)都會(huì)被導(dǎo)致是麻煩和使人憤怒的。對性的關(guān)注度減少；許多具有MDD的人變得孤僻和避免任何類型的社會(huì)活動(dòng)。甚至享受美餐或完美夜間睡眠的能力也頻繁喪失；許多抑郁癥的人報(bào)告長期不適感(一般不舒適或不安)。對一些人而言，疼痛和患有附帶MDD變得如此無法忍受，以至于自殺被視為唯一的選擇；MDD在任何精神障中具有最高死亡率?；加袊?yán)重抑郁障礙的個(gè)體的情況有時(shí)并發(fā)個(gè)體還患有焦慮的事實(shí)。因此，除其抑郁癥疾病癥狀外，患者還可以顯示如下征候過度或無法控制的煩惱、易怒、緊張情感、害怕、煩亂不安和失眠、集中困難和軀體多處疾病例如疼痛和痛(aches)、顫搐、僵硬、肌陣攣性反射、耳鳴、視力模糊、熱與冷皮膚潮紅等，所有這些都會(huì)增加個(gè)體的社會(huì)和職業(yè)損害。
藥物治療抑郁通常是不足的，其中很多患者典型地不實(shí)現(xiàn)減退，甚至治療幾個(gè)月之后也是如此。此外，存在高復(fù)發(fā)率-約85%的實(shí)現(xiàn)減退的患者將患有另一次嚴(yán)重抑郁發(fā)作。最后，許多目前可獲得的抗抑郁藥與副作用相關(guān)導(dǎo)致一些患者在處于復(fù)發(fā)抑郁癥風(fēng)險(xiǎn) (進(jìn)一步)中時(shí)停服其藥物并且導(dǎo)致處于其他病態(tài)中。因此，當(dāng)今的許多藥物對許多患者而言既不是完全安全的，也無法完全耐受。因此，對治療病況例如阿爾茨海默病、嚴(yán)重抑郁障礙和焦慮這樣的疾病的新藥存在持續(xù)需求，其中藥物是對廣泛患者(特別是對可得到的藥物耐藥的患者)有效，它們是安全的和更耐受的或完善現(xiàn)存藥物的功效。發(fā)明概述在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及治療阿爾茨海默病的方法，包括給予哌啶衍生物、例如 2- [4- (4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N- (2-氧代-2，3- 二氫-苯并喊唑_6_基) 乙酰胺及其藥學(xué)可接受的鹽。在其它實(shí)施方案中，描述了治療嚴(yán)重抑郁障礙和焦慮的方法。發(fā)明詳述在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及治療CNS障礙的方法(例如，阿爾茨海默病、嚴(yán)重抑郁障礙、焦慮)，包括對有此需要的患者給予治療有效量的式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.治療選自阿爾茨海默病、焦慮和嚴(yán)重抑郁障礙的障礙的方法，包括對有此需要的患者給予治療有效量的式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式⑴的化合物是244-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N- (2-氧代-2，3- 二氫-苯并喊唑-6-基)乙酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或其藥學(xué)可接受的鹽的溶劑合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中障礙是阿爾茨海默病。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中障礙是嚴(yán)重抑郁障礙。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中障礙是焦慮。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中給予的治療有效量是約IOmg至約150mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中將式(I)的化合物以1、2、3或4份的每日劑量給予。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中給予的治療有效量是約IOmg至約150mg。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中給予的治療有效量是約IOmg至約150mg。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中給予的治療有效量是約IOmg至約150mg。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中輔助給予式(I)的化合物與三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、膽堿酯酶抑制劑及其組I=I O
12.權(quán)利要求1的方法，其中輔助給予式(I)的化合物與美金剛、依地普侖、西酞普蘭、 米那普侖、多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏、氟伏沙明、帕羅西汀、瑞波西汀、舍曲林、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、度洛西汀、文拉法辛、米氮平，曲唑酮、安非他酮及其組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，例如阿爾茨海默病、焦慮和嚴(yán)重抑郁障礙，通過給予哌啶衍生物，例如2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并唑-6-基)乙酰胺及其藥學(xué)可接受的鹽來進(jìn)行。
文檔編號(hào)C07D211/06GK102159210SQ200980136725
公開日2011年8月17日 申請日期2009年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月21日
發(fā)明者P·巴內(nèi)杰 申請人:吉瑞工廠