專利名稱：通過乙酸舒尼替尼和它們的多晶型物制備蘋果酸舒尼替尼的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及乙酸舒尼替尼(sunitinib acetate)多晶形物和舒尼替尼堿 (sunitinib base)、它們的制備方法以及用于制備蘋果酸舒尼替尼(sunitinib malate)晶形1的方法。
背景技術(shù)：
下式的舒尼替尼堿，N- [2- ( 二乙基氨基)乙基]-5- [ (Z) - (5-氟-1，2_ 二氫_2_氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺
權(quán)利要求
1.一種制備以約13.2和對(duì).2度2 θ處的衍射峰為特征的蘋果酸舒尼替尼晶形1的方法，所述方法包括使舒尼替尼堿、弱酸和L-蘋果酸在醇或水和醇的混合物中反應(yīng)，和使所述蘋果酸舒尼替尼晶形1沉淀。
2.權(quán)利要求1的方法，其中將舒尼替尼堿、所述弱酸以及醇或水和醇的混合物混合以得到第一溶液。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述弱酸選自乙酸、甲酸、抗壞血酸、苯甲酸、琥珀酸、正丁酸、丙酸和硼酸。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述醇選自甲醇、乙醇和異丙醇。
5.權(quán)利要求1的方法，其還包括回收所述蘋果酸舒尼替尼的晶形1。
6.乙酸舒尼替尼。
7.權(quán)利要求6的乙酸舒尼替尼，其中所述乙酸舒尼替尼呈分離的形式。
8.權(quán)利要求6的乙酸舒尼替尼，其中所述乙酸舒尼替尼呈固體形式。
9.權(quán)利要求6的乙酸舒尼替尼，其中所述乙酸舒尼替尼呈晶體形式。
10.一種以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的乙酸舒尼替尼的晶形在約5. 1、9.6、10.2、12.8 和16. 9士0. 2度2 θ處有峰的PXRD圖、

圖12所示的PXRD圖、在約165. 2,134. 5,130. 4、 118. 7、115. 7、112. 5 和 110. 9士0. 2ppm 處有信號(hào)的固態(tài) 13C NMR譜、在 100_180ppm 的化學(xué)位移范圍內(nèi)在呈現(xiàn)出最小化學(xué)位移的信號(hào)與另一個(gè)信號(hào)之間具有約63. 6,32. 9,28. 8,17. 1、 14. 1、10. 8和9.2士0. Ippm的化學(xué)位移差異的固態(tài)13C NMR譜、圖20所示的固態(tài)13C NMR譜以及它們的組合。
11.權(quán)利要求10的乙酸舒尼替尼晶形，還以選自以下的數(shù)據(jù)為特征在約17.4,17. 7、 23. 1J6. 0和27. 0士0. 2度2 θ處有峰的PXRD圖、圖13所示的DSC熱分析圖和圖14所示的TGA熱分析圖。
12.權(quán)利要求10的乙酸舒尼替尼晶形，其中所述晶形是乙酸溶劑化物。
13.—種以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的乙酸舒尼替尼的晶形在約6. 1、11.0、15.8、16.4 和20. 2士0. 2度2 θ處有峰的PXRD圖、圖17所示的PXRD圖、在約166. 1,133. 0,119. 0、 114. 5、109. 9和108. 6士0. 2ppm處有信號(hào)的固態(tài)13C NMR譜、在100_180ppm的化學(xué)位移范圍內(nèi)在呈現(xiàn)出最小化學(xué)位移的信號(hào)與另一個(gè)信號(hào)之間具有約65. 0,31. 9、17. 9,134,8. 8和 7.5 士 0. Ippm的化學(xué)位移差異的固態(tài)13C NMR譜、圖21所示的固態(tài)13C NMR譜以及它們的組
14.權(quán)利要求13的乙酸舒尼替尼晶形，還以選自以下的數(shù)據(jù)為特征在約9.1,18. 2、 244,25. 0和四.3 士0. 2度2 θ處有峰的PXRD圖、圖18所示的DSC熱分析圖和圖19所示的 TGA熱分析圖。
15.權(quán)利要求13的乙酸舒尼替尼晶形，其中所述晶形是無水的。
16.一種制備乙酸舒尼替尼的方法，所述方法包括提供包含舒尼替尼堿、乙酸和溶劑的混合物，其中結(jié)晶乙酸舒尼替尼從該混合物中沉淀出來，當(dāng)使用每摩爾當(dāng)量舒尼替尼堿的多于約5摩爾當(dāng)量乙酸時(shí)，得到權(quán)利要求10的乙酸舒尼替尼晶形，而當(dāng)使用每摩爾當(dāng)量舒尼替尼堿的約1-約2摩爾當(dāng)量乙酸時(shí)，得到權(quán)利要求13的乙酸舒尼替尼晶形。
17.權(quán)利要求16的方法，其中通過提供舒尼替尼堿和乙酸在溶劑中的溶液，然后沉淀出所述晶形來獲得所述混合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述溶液可以通過將分離的舒尼替尼堿溶解到溶劑中并與乙酸混合來制備，或通過將形成舒尼替尼堿的反應(yīng)混合物與乙酸混合來制備。
19.權(quán)利要求16的方法，其中所述溶劑選自正丁醇、二異丙醚和甲基叔丁基醚 (“MTBE”)的混合物、乙醇和MTBE的混合物、正丁醇和MTBE的混合物以及它們的組合。
20.權(quán)利要求17的方法，其中通過保持所述溶液或添加抗溶劑來引發(fā)沉淀。
21.權(quán)利要求17的方法，其中所述方法還包括從懸浮液中回收所述晶形。
22.權(quán)利要求10-12和13-15中任一項(xiàng)的結(jié)晶乙酸舒尼替尼在制備蘋果酸舒尼替尼中的用途。
23.權(quán)利要求22的用途，其中蘋果酸舒尼替尼以約13.2和2度2 θ處的衍射峰為特征。
24.一種制備蘋果酸舒尼替尼的方法，所述方法包括依據(jù)權(quán)利要求16制備結(jié)晶乙酸舒尼替尼，和將其轉(zhuǎn)化成蘋果酸舒尼替尼。
25.權(quán)利要求M的方法，其中所得蘋果酸舒尼替尼以約13.2和2度2 θ處的衍射峰為特征。
26.一種制備以約13. 2和對(duì).2度2 θ處的衍射峰為特征的結(jié)晶蘋果酸舒尼替尼的方法，所述方法包括提供包含蘋果酸舒尼替尼和選自以下的溶劑的混合物吡啶、二碟烷、 乙酸丁酯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和正丙醇的混合物、η-甲基吡咯烷酮 (“ΝΜΡ”)和甲苯的混合物、二甲基亞砜(“DMS0”)、DMS0和乙酸乙酯的混合物、異丙醇、NMP 和正丙醇的混合物、甲醇和水的混合物、水、乙醇和丙酮三者的混合物、NMP>2-甲基四氫呋喃、水、乙醇、甲醇以及它們的混合物。
27.一種制備以約13. 2和2度2 θ處的衍射峰為特征的結(jié)晶蘋果酸舒尼替尼的方法，所述方法包括在甲醇、乙醇或水中懸浮選自以下的包含舒尼替尼堿和L-蘋果酸的組合物以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的組合物具有任意5個(gè)在選自6.0、7.7、9. 1,10. 1、12.0、 14. 5、23.4和27. 1 士0.2度2 θ的位置處的峰的PXRD圖和圖3所示的PXRD圖；以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的組合物具有任意5個(gè)在選自6. 2,7. 7,9. 3、12. 4、14. 5,23. 2和27. 4士0. 2 度2 θ的位置處的峰的PXRD圖和圖4所示的PXRD圖；以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的組合物 具有任意5個(gè)在選自6· 0、7· 8、9· 0、12· 0、14· 8、18· 0、22· 5和27. 1 士0.2度2 θ的位置處的峰的PXRD圖和圖5所示的PXRD圖；以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的組合物具有任意5個(gè)在選自 6. 0,7. 8,9. 0,12. 0,14. 8,18. 0,22. 5 和 27. 1 士0. 2 度 2 θ 的位置處的峰的 PXRD 圖和圖 5所示的PXRD圖；以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的組合物具有任意5個(gè)在選自6. 0、7. 7、9. 2、 12. 2、14. 5,22. 9和27. 3士0. 2度2 θ的位置處的峰的PXRD圖和圖6所示的PXRD圖；以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的組合物具有任意5個(gè)在選自11. 4、14. 4,23. 4,24. 1和27. 0士0. 2 度2Θ的位置處的峰的PXRD圖和圖7所示的PXRD圖；以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的組合物 具有任意5個(gè)在選自5. 9,8. 9,11. 8,20. 6,22. 6和27. 3士0. 2度2 θ的位置處的峰的PXRD 圖和圖8所示的PXRD圖；以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的組合物具有任意5個(gè)在選自6. 0、 7. 4,8. 9、11. 9,23. 4和27. 7士0. 2度2 θ的位置處的峰的PXRD圖和圖10所示的PXRD圖； 以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的組合物具有任意5個(gè)在選自6. 1、7.9、9.2、12. 1、15.2、22.9和.27. 7士0. 2度2 θ的位置處的峰的PXRD圖和圖11所示的PXRD圖；以及它們的混合物；其中，當(dāng)溶劑為甲醇或乙醇時(shí)，所述組合物選自以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的組合物 具有任意5個(gè)在選自6. 0、7. 7、9. 1,10. 1、12. 0、14. 5、23. 4和27. 1 士0.2度2 θ的位置處的峰的PXRD圖和圖3所示的PXRD圖；以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的組合物具有任意5個(gè)在選自6. 2,7. 7,9. 3、12. 4、14. 5、23. 2和27. 4士0. 2度2 θ的位置處的峰的PXRD圖和圖4所示的PXRD圖；以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的組合物具有任意5個(gè)在選自6.0、7.8、9.0、12.0、 14. 8、18. 0,22. 5和27. 1 士0. 2度2 θ的位置處的峰的PXRD圖和圖5所示的PXRD圖；以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的組合物具有任意5個(gè)在選自6. 0,7. 7,9. 2、12. 2、14. 5,22. 9和 27. 3士0. 2度2 θ的位置處的峰的PXRD圖和圖6所示的PXRD圖；以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的組合物具有任意5個(gè)在選自11. 4、14. 4、23. 4、24. 1和27. 0 士0. 2度2 θ的位置處的峰的PXRD圖和圖7所示的PXRD圖；以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的組合物具有任意5個(gè)在選自 5. 9,8. 9、11. 8,20. 6、22. 6和27. 3士0. 2度2 θ的位置處的峰的PXRD圖和圖8所示的PXRD 圖；以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的組合物具有任意5個(gè)在選自6. 0,7. 4,8. 9、11. 9,23. 4和 27. 7士0. 2度2 θ的位置處的峰的PXRD圖和圖10所示的PXRD圖；以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的組合物具有任意5個(gè)在選自6. 1,7.9,9.2,12. 1、15. 2、22. 9和27. 7士0. 2度2 θ的位置處的峰的PXRD圖和圖11所示的PXRD圖；以及它們的混合物；和當(dāng)溶劑為水時(shí)，所述組合物選自以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的組合物具有任意5個(gè)在選自 6. 0,7. 8,9. 0,12. 0,14. 8,18. 0,22. 5 和 27. 1士 0. 2度 2 θ 的位置處的峰的 PXRD 圖和圖 5所示的PXRD圖；以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的組合物具有任意5個(gè)在選自6. 0、7. 7、9. 2、 12. 2、14. 5,22. 9和27. 3士0. 2度2 θ的位置處的峰的PXRD圖和圖6所示的PXRD圖；以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的組合物具有任意5個(gè)在選自11. 4、14. 4,23. 4,24. 1和27. 0士0. 2 度2 θ的位置處的峰的PXRD圖和圖7所示的PXRD圖；以及它們的混合物。
全文摘要
通過乙酸舒尼替尼及所述中間體的多晶形物制備蘋果酸舒尼替尼晶形1的方法。
文檔編號(hào)C07D403/06GK102239163SQ200980138120
公開日2011年11月9日 申請(qǐng)日期2009年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月24日
發(fā)明者A·加文達(dá), A·卡納維西, A·杰戈羅夫, F·斯卡皮塔, P·夫拉斯皮爾 申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司