專利名稱：制備喹諾酮類化合物的工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗感染化合物的合成領域。特別地，本發(fā)明涉及用作抗感染試劑的喹諾酮(quinolone)類化合物的合成。本發(fā)明包括一種制備喹諾酮化合物的工藝，其中，產生的喹諾酮二聚物雜質低于約0. 40%。
背景技術：
從本世紀20年代發(fā)現(xiàn)青霉素以及40年代發(fā)現(xiàn)鏈霉素以來，已經發(fā)現(xiàn)或者專門研制了多種用作抗菌劑的新藥。人們曾經相信，使用這類治療試劑能夠完全控制或者根除傳染性疾病。已經形成了革蘭氏陽性菌的耐藥菌株，例如，抗甲氧西林的葡萄球菌、抗青霉素的鏈球菌以及抗萬古霉素的腸球菌，這可能會給感染了此類抗藥性細菌的患者帶來嚴重或者致命的結果。已經形成了對大環(huán)內脂類抗菌素(例如，基于14-16員環(huán)的內酯環(huán)的抗菌素)具有抗性的細菌。同樣地，已鑒定出革蘭氏陰性菌的抗藥性菌株，例如流感嗜血桿菌(H. influenzae)禾口卡他莫拉菌(M. catarrhal is),參見 F. D. Lowry, “ Antimicrobial Resistance :The Example of Staphylococcus aureus, " J. Clin. Invest. ,2003, 7/7(9)，1265-1273 ；and Gold, H. S.和 Moellering，R. C.，Jr.，“ Antimicrobial-Drug Resistance, “ N. Engl. J. Med，1996，335，1445-53。盡管存在抗生素耐藥性不斷增強這一問題，但自從美國于2000年批準了含惡唑烷酮(oxazolidinone)環(huán)的抗生素 N_[ [ (5S)-3-[3-fluoro-4-0-morpholinyl) phen yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl acetamide，也被稱為利奈唑胺(Iinezolid)并以商標名Zyvox (見化合物Α)進行銷售以來，還沒有開發(fā)出新的用于臨床應用的主要類別的抗生素，參見 R. C. Moellering，Jr.，“ Linezolid :The First Oxazolidinone Antimicrobial, “ Annals of Internal Medicine,2003，735 O)，135—142。
權利要求
1.一種制備喹諾酮化合物的工藝，包括以下步驟將脫氯喹諾酮化合物或者其藥學上可接受的鹽或酯與氯化劑和酸進行反應，其中，生成了基于喹諾酮的面積百分比的低于約 0. 40%的二聚物雜質。
2.根據(jù)權利要求1所述的工藝，其中所述喹諾酮化合物為1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7- (3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-氧-1，4- 二氫喹啉_3_羧酸或者其藥學上可接受的鹽或酯，以及所述脫氯喹諾酮化合物為1-(6-氨基-3，5- 二氟吡啶-2-基)-6-氟-7- (3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-氧-1，4- 二氫喹啉_3_羧酸或者其藥學上可接受的鹽或酯。
3.根據(jù)權利要求2所述的工藝，其中所述二聚物雜質為1-氨基-3-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N，N’ -喹諾酮羧酸)，或者其藥學上可接受的鹽或酯。
4.根據(jù)權利要求1至3任一項所述的工藝，其中所述氯化劑為N-氯代琥珀酰亞胺。
5.根據(jù)權利要求1至4任一項所述的工藝，其中所述酸選自硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、 三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、ρ-對甲苯磺酸或高氯酸，以及其混合物。
6.根據(jù)權利要求1至5任一項所述的工藝，其中所述酸為硫酸。
7.根據(jù)權利要求1至6任一項所述的工藝，其中所述反應是在約0°C至約30°C的溫度范圍內進行。
8.根據(jù)權利要求1至7任一項所述的工藝，其中所述反應是在約15°C至約25°C的溫度范圍內進行。
9.根據(jù)權利要求1至7任一項所述的工藝，其中所述反應是在約13°C至約21°C的溫度范圍內進行。
10.根據(jù)權利要求1至9任一項所述的工藝，其中N-氯代琥珀酰亞胺與脫氯喹諾酮的摩爾比大于約1。
11.根據(jù)權利要求1至10任一項所述的工藝，其中N-氯代琥珀酰亞胺與脫氯喹諾酮的摩爾比為約1.05至約1.2。
12.根據(jù)權利要求1至10任一項所述的工藝，其中N-氯代琥珀酰亞胺與脫氯喹諾酮的摩爾比為約1. 04至約1. 07。
13.根據(jù)權利要求1至12任一項所述的工藝，其中硫酸與脫氯喹諾酮的摩爾比為約 0. 005 至約 0. 05。
14.根據(jù)權利要求1至13任一項所述的工藝，其中硫酸與脫氯喹諾酮的摩爾比為約 0. 007 至約 0. 02。
15.根據(jù)權利要求1至13任一項所述的工藝，其中硫酸與脫氯喹諾酮的摩爾比為約 0. 008 至約 0. 012。
16.根據(jù)權利要求1至15任一項所述的工藝將乙酸酯用作溶劑。
17.根據(jù)權利要求16所述的工藝，其中所述乙酸酯選自乙酸甲酯、乙酸乙酯以及其混合物。
18.根據(jù)權利要求16所述的工藝，其中所述乙酸酯為乙酸甲酯。
19.根據(jù)權利要求1至18任一項所述的工藝，還包括以下步驟將喹諾酮化合物與堿進行反應。
20.根據(jù)權利要求19所述的工藝，其中所述堿為氫氧化物堿。至四任一項所述的工藝或者組合物，其中所述的二聚物雜質低于至四任一項所述的工藝或者組合物，其中所述的二聚物雜質低于
21.根據(jù)權利要求20所述的工藝，其中所述氫氧化物堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇以及其混合物。
22.根據(jù)權利要求21所述的工藝，其中所述氫氧化物堿為氫氧化鉀。
23.根據(jù)權利要求19至22任一項所述的工藝，其中將C1-C6醇和水的混合物用作溶劑。
24.根據(jù)權利要求23所述的工藝，其中所述的C1-C6醇為異丙醇。
25.根據(jù)權利要求1至M任一項所述的工藝，其中所述的工藝為工業(yè)規(guī)模工藝。
26.一種組合物，其包含具有低于約0. 40%的喹諾酮化合物的二聚物雜質的喹諾酮化合物或其鹽或酯。
27.根據(jù)權利要求沈所述的組合物，其中所述的喹諾酮化合物為1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7- (3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-氧-1，4- 二氫喹啉_3_羧酸或者其藥學上可接受的鹽或酯。
28.根據(jù)權利要求沈所述的組合物，其中所述的二聚物雜質為1-氨基-3-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N，N’ -喹諾酮羧酸)，或者其藥學上可接受的鹽或酯。
29.根據(jù)權利要求沈至觀任一項所述的組合物，其中所述組合物為工業(yè)規(guī)模組合物。
30.根據(jù)權利要求約 0. 35%。
31.根據(jù)權利要求約 0. 30%。
32.根據(jù)權利要求1至四任一項所述的工藝或者組合物，其中所述的二聚物雜質低于約 0. 25%。
33.根據(jù)權利要求約 0. 20%。
34.根據(jù)權利要求約 0. 15%。
35.根據(jù)權利要求約 0. 10%。
36.根據(jù)權利要求約 0. 05%。
37.根據(jù)權利要求約 0. 04%。
38.根據(jù)權利要求約 0. 03%。
39.根據(jù)權利要求約 0. 02%。
40.根據(jù)權利要求約 0. 01%。至四任一項所述的工藝或者組合物，其中所述的二聚物雜質低于至四任一項所述的工藝或者組合物，其中所述的二聚物雜質低于至四任一項所述的工藝或者組合物，其中所述的二聚物雜質低于至四任一項所述的工藝或者組合物，其中所述的二聚物雜質低于至四任一項所述的工藝或者組合物，其中所述的二聚物雜質低于至四任一項所述的工藝或者組合物，其中所述的二聚物雜質低于至四任一項所述的工藝或者組合物，其中所述的二聚物雜質低于至四任一項所述的工藝或者組合物，其中所述的二聚物雜質低于
全文摘要
本發(fā)明涉及抗感染化合物的合成領域。特別地，本發(fā)明涉及用作抗感染試劑的喹諾酮類化合物的合成。本發(fā)明包括一種制備喹諾酮化合物的工藝，其中，產生的喹諾酮二聚物雜質低于約0.40％。
文檔編號C07D401/02GK102164912SQ200980138280
公開日2011年8月24日 申請日期2009年9月23日 優(yōu)先權日2008年9月24日
發(fā)明者格雷厄姆·約翰遜, 羅杰·漢塞爾曼, 馬克斯韋爾·M·里夫 申請人:Rib-X制藥有限公司