專利名稱：新抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為谷氨酰胺酰環(huán)化酶^C，EC 2. 3. 2. 5)抑制劑的新咪唑烷衍生物。 QC催化N-末端谷氨酰胺殘基在釋放氨的情況下分子內(nèi)環(huán)化成焦谷氨酸(5-氧代-脯氨酰基，pGlu*)，以及N-末端谷氨酸殘基在釋放水的情況下分子內(nèi)環(huán)化成焦谷氨酸。
背景技術(shù)：
谷氨酰胺酰環(huán)化酶OiC，EC 2. 3. 2. 5)催化N-末端谷氨酰胺殘基釋放氨分子內(nèi)環(huán)化成焦谷氨酸(PGlu)。QC由Messer于1963年首次從熱帶植物番木瓜(Carica papaya) 的膠乳中分離(Messer, M. 1963Nature 4874,1299)。24年后，在動(dòng)物垂體中發(fā)現(xiàn)了相應(yīng)的酶活性(Busby, W. H. J.等人，1987J BiolChem 262,8532-8536 ；Fischer, W. H.和 Spiess， J. 1987Proc Natl Acad Sci U SA 84,3628-3632) 對(duì)于哺乳動(dòng)物 QC，Gln 通過(guò) QC 轉(zhuǎn)化成 pGlu 可以由 TRH 和 GnRH 的前體表明(Busby，W. H. J.等人，1987J Biol Chem 262, 8532-8536 ；Fischer, W. H.和 Spiess，J. 1987Proc Natl Acad Sci U S A 84,3628-3632)。 此外，QC的最初定位試驗(yàn)揭示，與其推定的催化產(chǎn)物共存于牛垂體中，進(jìn)一步增進(jìn)提出的在肽激素合成中的功能(Bockers，T.M.等人，1995JNeuroendocrinol 7,445-453) 相比之下，植物QC的生理功能較不清楚。就來(lái)自番木瓜(C. papaya)的酶而言，提出在植物防御致病微生物中的作用(ElMoussaoui，A.等人，2001Cell Mol Life Sci 58，556-570)。最近，通過(guò)序列比較鑒定了來(lái)自其它植物的推定的QC (Dahl，S. W.等人，2000Protein ExprPurif20， 27-36)。但是，這些酶的生理功能尚不明確。
已知來(lái)自植物和動(dòng)物的QC表現(xiàn)出對(duì)在底物的N-末端位置上的L-谷氨酰胺的嚴(yán)格特異性，并發(fā)現(xiàn)它們的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)遵循Michaelis-Menten方程(Pohl，T.等人，1991Proc Natl Acad Sci U S A88,10059-10063 ；Consalvo, Α. P.等人，1988Anal Biochem 175， 131-138 ；Gololobov, Μ. Y.等人，1996BiolChem Hoppe Seyler 377,395-398)。但是，對(duì)來(lái)自番木瓜C. papaya的QC和來(lái)自哺乳動(dòng)物的高度保守的QC的一級(jí)結(jié)構(gòu)的比較未揭示任何序列同源性(Dahl，S. W.等人，2000Protein Expr Purif 20,27-36) 而植物 QC 似乎屬于新的酶家族(Dahl，S. W.等人，2000Protein Expr Purif20，27-36)，發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物的QC與細(xì)菌氨肽酶具有顯著的序列同源性(Bateman，R. C.等人，2001Biochemistry 40， 11M6-11250)，從而得出結(jié)論來(lái)自植物和動(dòng)物的QC具有不同的進(jìn)化起源。
最近，已顯示重組人類QC和來(lái)自腦提取物的QC-活性催化N-末端谷氨酰胺酰基和谷氨酸環(huán)化。最出人意料的是，發(fā)現(xiàn)在約PH 6. O下有利于環(huán)化酶催化的Glu1-轉(zhuǎn)化，而 Gln1-轉(zhuǎn)化成pGlu-衍生物發(fā)生在最佳pH約8. O下。由于通過(guò)抑制重組人類QC和來(lái)自豬垂體提取物的QC-活性可以抑制pGlu-A β -相關(guān)的肽的形成，因此QC酶是用于治療阿爾茨海默病的藥物開(kāi)發(fā)的目標(biāo)。
QC 的抑制劑在 WO 2004/098625、WO 2004/098591、WO 2005/039548、WO 2005/075436、WO 2008/055945、WO 2008/055947、WO 2008/055950 和 W02008/065141 中有述。
EP 02 011 349. 4公開(kāi)了編碼昆蟲(chóng)谷氨酰胺酰環(huán)化酶的多核苷酸，及由此編碼的多肽和它們?cè)诤Y選降低谷氨酰胺酰環(huán)化酶活性的試劑的方法中的應(yīng)用。所述試劑可用作殺蟲(chóng)劑。
定義 術(shù)語(yǔ)“k/’或“K/’和“K/是結(jié)合常數(shù)，其描述抑制劑與酶的結(jié)合及隨后從酶的解離。另一個(gè)量度是"IC5tl”值，其反映在給定的底物濃度下導(dǎo)致50%酶活性的抑制劑濃度。
術(shù)語(yǔ)“DP IV-抑制劑”或“二肽基肽酶IV抑制劑”是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，是指抑制DP IV或DP IV樣酶的催化活性的酶抑制劑。
"DP IV-活性”定義為二肽基肽酶IV (DP IV)和類似DP IV的酶的催化活性。這些酶是存在于哺乳動(dòng)物身體的各種組織(包括腎、肝和腸)中的脯氨酸后(較少程度地，丙氨酸后、絲氨酸后或甘氨酸后)裂解絲氨酸蛋白酶，在其中當(dāng)脯氨酸或丙氨酸形成與生物活性肽序列中的N-末端氨基酸相鄰的殘基時(shí)，它們高度特異性地從生物活性肽的N-末端切除二肽。
術(shù)語(yǔ)“PEP-抑制劑，，或“脯氨酰內(nèi)肽酶抑制劑，，是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，是指抑制脯氨酰內(nèi)肽酶(PEP，脯氨酰寡肽酶，POP)的催化活性的酶抑制劑。
“PEP-活性”定義為能夠水解肽或蛋白質(zhì)中脯氨酸后的鍵的內(nèi)切蛋白酶的催化活性，其中所述脯氨酸位于自肽或蛋白質(zhì)底物的N-末端數(shù)起第3或更高的氨基酸位置。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“QC”包括谷氨酰胺酰環(huán)化酶OiC)和類似QC的酶。QC和類似 QC的酶具有相同或相似的酶活性，進(jìn)一步定義為QC活性。在此方面，類似QC的酶在它們的分子結(jié)構(gòu)上可以完全不同于QC。類似QC的酶的實(shí)例是來(lái)自人(GenBank NM_017659)、 小鼠(GenBank BC058181)、食蟹猴(Macaca fascicularis) (GenBank AB168255)、獼猴 (Macacamulatta)(GenBank XM_001110995)、狗(Canis familiaris)(GenBankXM_541552)、 褐家鼠(Rattus norvegicus) (GenBank ΧΜ_001066591)、小家鼠(Mus musculus) (GenBank BC058181)和牛(Bos taurus) (GenBank BT026254)的類似谷氨酰胺酰肽環(huán)化轉(zhuǎn)移酶的蛋白質(zhì)(QPCTL)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“QC活性”定義為，在釋放氨的情況下，N-末端谷氨酰胺殘基分子內(nèi)環(huán)化成焦谷氨酸(PGliO，或者N-末端L-高谷氨酰胺或L- β -高谷氨酰胺分子內(nèi)環(huán)化成環(huán)焦高谷氨酰胺衍生物。因此，參見(jiàn)方案1和2。
方案1 谷氨酰胺通過(guò)QC的環(huán)化
權(quán)利要求
1.
或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，包括其所有的互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體， 其中R1表示-C3_8碳環(huán)基-雜芳基、-c2_6烯基雜芳基、-CV6烷基雜芳基，或(CH2) ,CR5R6 (CH2) b 雜芳基，其中a和b獨(dú)立地表示0-5的整數(shù)，條件是a+b = 0-5，并且R5和R6是與同它們連接的碳一起形成C3-C5環(huán)烷基基團(tuán)的亞烷基，或雙環(huán)雜芳基基團(tuán)；其中任何上述雜芳基基團(tuán)可以任選地被選自Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6鹵代烷基、-(V6硫燒基、-SOCh燒基、-SO2CH燒基、C1^6燒氧基-、-0_C3_8環(huán)燒基、C3_8環(huán)燒基、-S02C3_8 環(huán)烷基、_S0C3_6環(huán)烷基、C3_6烯基氧基_、C3_6炔基氧基_、-C (0) C1^6烷基、-C (0) OC1^6烷基、 CV6烷氧基-CV6烷基-、硝基、鹵素、氰基、羥基、-C(O)OH, -NH2, -NHCh4烷基、"N(C1^4烷基) ((V4 烷基)、-C (0) N (Ch 烷基)(C1^4 烷基)、-C (0) NH2、-C (0) NH (C1^4 烷基)和-C (0) NH (C3_10 環(huán)烷基)的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；并且其中任何上述碳環(huán)基基團(tuán)可以任選地被選自(V4烷基、氧代、鹵素和Cy烷氧基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；R2表示CV8烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基、雜環(huán)基 、"C^4焼基方基、4 烷基雜芳基烷基碳環(huán)基或-Cy烷基雜環(huán)基；其中任何上述芳基和雜芳基基團(tuán)可以任選地被選自Ch6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、CV6 鹵代烷基、-CV6硫烷基、-SOCh烷基、-SO2CV4烷基、C1^6烷氧基-、-0-C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基、-so2c3_8環(huán)烷基、-soc3_6環(huán)烷基、c3_6烯基氧基-、C3_6炔基氧基-、-C (0) C1^6烷基、-C (0) OCV6烷基、CV6烷氧基-Cp6烷基_、硝基、鹵素、氰基、羥基、-C (0) OH、-NH2, -NHCV4烷基、"N ((V4 烷基)((V4 烷基)、-C (0) N (C1^4 烷基)(C1^4 烷基)、-C (0) NH2、-C (0) NH (C1^4 烷基) 和-C(O) NH (C3_1(l環(huán)烷基)的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；并且，其中任何上述碳環(huán)基和雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被選自CV4烷基、氧代、鹵素和CV4 烷氧基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；或者R2表示被苯基取代的苯基、被單環(huán)雜芳基基團(tuán)取代的苯基、被芐氧基取代的苯基、 與碳環(huán)基稠合的苯基、與雜環(huán)基稠合的苯基、-Cy烷基(被苯基取代的苯基)、-C"烷基(被單環(huán)雜芳基基團(tuán)取代的苯基)、-Cy烷基(被芐氧基取代的苯基)、-Cy烷基(與任選地被取代的碳環(huán)基稠合的任選地被取代的苯基)，或者-(V4烷基(與任選地被取代的雜環(huán)基稠合的任選地被取代的苯基)；其中任何上述苯基、芐氧基和雜芳基基團(tuán)可以任選地被選自CV4烷基、鹵素和Cy烷氧基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，并且其中任何上述碳環(huán)基和雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被選自C"烷基、氧代、鹵素和CV4烷氧基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代； R3表示H、-C1^4烷基或芳基；其中上述芳基可以任選地被選自CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C1^6鹵代烷基、-C1^6硫焼基、"SOC^4 焼基、"SO2C^4 焼基、C^6 烷氧基-、-o-c3_8環(huán)烷基、c3_8環(huán)烷基、-so2c3_8環(huán)烷基、-soc3_6環(huán)烷基、c3_6烯基氧基-、C3_6炔基氧基-、-C (0) C1^6烷基、-C (0) OC1^6烷基、C1^6烷氧基-Cu烷基-、硝基、鹵素、氰基、羥基、-c(0) OUHP-NHCh烷基、-N (CH烷基)(CH烷基)、-C(O)N((V4 烷基)(Ch 烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1^4 烷基)和-C(0)NH(C3_10 環(huán)烷基)的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；或者R2和R3連接形成任選地被一個(gè)或多個(gè)C"烷基基團(tuán)取代的碳環(huán)基環(huán)； 或者R2和R3連接形成與苯基稠合的碳環(huán)基環(huán)，其中上述碳環(huán)基和/或苯基可以任選地被選自Cy烷基、鹵素和Cy烷氧基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；或者R2和R3連接形成與單環(huán)雜芳基稠合的碳環(huán)基環(huán)，其中上述碳環(huán)基和/或雜芳基可以任選地被選自Cy烷基、鹵素和Cy烷氧基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代； R4 表示 H、-C1^8 烷基、-C (0) CV6 烷基或-NH2 ； X表示0或S ；并且 Y表示0或S。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1表示雙環(huán)雜芳基基團(tuán)。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1表示與含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的5元環(huán)稠合的苯或吡啶環(huán)。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述連接點(diǎn)是通過(guò)所述苯或吡啶環(huán)。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1是
6.
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1表示-Cp6烷基雜芳基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R1的雜芳基基團(tuán)是任選地被選自CV4烷基、C"烷氧基-和鹵素的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的含有1-3個(gè)氮原子的5元環(huán)。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述雜芳基基團(tuán)是咪唑并[l，2-a]吡啶或苯并[c] [1,25]噻二唑基。 6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1表示
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1表示
其中A表示直鏈的或支鏈的CV6亞烷基鏈，或者A表示支鏈的Cp6亞烷基鏈，或者A表示(CH2)aCI^R6 (CH2)b，并且R11、R12和R13獨(dú)立地表示H或C1^2烷基。
11.如權(quán)利要求2或權(quán)利要求7所述的化合物，其中R1表示
其中 B 表示鍵、-CH2-、-CH2-CH2-, -CH(Me) -、-CH(Me) -CH2-或-CH2-CH(Me)-，并且R14和R15獨(dú)立地表示H或CV2烷基。
12.如權(quán)利要求1-11之一所述的化合物，其由下式表示
其中R2、R3、R4、X和Y如權(quán)利要求1中的定義。
13.如權(quán)利要求1-12之一所述的化合物，其中R2表示芳基、雜芳基、被苯基取代的苯基、與雜環(huán)基稠合的苯基，或者R2和R3連接形成與苯基稠合的碳環(huán)基環(huán)；上述芳基、雜芳基、 苯基、雜環(huán)基和碳環(huán)基任選地是被取代的。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R2表示被苯基取代的苯基，上述苯基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、OH、C1^3烷基、CV3 鹵代烷基、C1^3烷氧基、CV3鹵代烷氧基。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R2是-聯(lián)苯基-4-基。
16.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R2表示任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、OH、CV3烷基、CV3鹵代烷基、C1^3烷氧基、Ci_3鹵代烷氧基。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R2是被正丙氧基取代的苯基。
18.如權(quán)利要求1-17之一所述的化合物，其中R3表示H。
19.如權(quán)利要求1-13之一所述的化合物，其中R2和R3連接形成與苯基稠合的碳環(huán)基環(huán)。
20.如權(quán)利要求1-19之一所述的化合物，其中R4表示H。
21.如權(quán)利要求1-20之一所述的化合物，其中X表示0。
22.如權(quán)利要求1-21之一所述的化合物，其中Y表示0。
23.如前述權(quán)利要求中之一所述的化合物，其中所述式(I)的化合物由下式表示
其中R2和R3如權(quán)利要求1中的定義。
24.式⑴的化合物，其選自5_(苯并[c] [1,2,5]噻二唑-6-基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)咪唑烷_(kāi)2，4_酮；酮5-1-IH-苯并[d]咪唑-5-基-5-苯基咪唑烷_(kāi)2，4-二酮；IH-苯并[d]咪唑-5-基-5-(2-羥基-5-甲基苯基)咪唑烷-2，4- 二IH-苯并[d]咪唑-5-基-5-(2-氟-5-三氟甲基)苯基)咪唑烷-2，IH-苯并[d]咪唑-5-基-5-(2-溴-5-氟苯基)咪唑烷-2，4- 二酮；IH-苯并[d]咪唑-5-基-5-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2，4- 二酮；IH-苯并[d]咪唑-5-基-5-(4-氯-3-三氟甲基)苯基)咪唑烷-2，IH-苯并[d]咪唑-5-基-5-(3-氟-4(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2，IH-苯并[d]咪唑-5-基-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑烷-2，4-IH-苯并[d]咪唑-5-基-5-(2-羥基-3-甲氧基苯基)咪唑烷-2，4-IH-苯并咪哩-5-基)-5-(1,1-聯(lián)苯基-4-基)咪唑烷-2，4- 二酮；IH-苯并[d]咪唑-5-基-5-(3-氯苯基)咪唑烷-2，4-二酮；IH-苯并[d]咪唑-5-基-5-(4-氯苯基)咪唑烷-2，4-二酮；IH-苯并[d]咪唑-5-基-5-(2-氯苯基)咪唑烷-2，4-二酮；IH-苯并[d]咪唑-5-基-5-(4-氟苯基)咪唑烷-2，4-二酮；IH-苯并[d]咪唑--5-基)-5-(2,2-二氫苯并[b] [1，4] 二噁英-7-基)酮；酮； 酮；3-(1Η-咪唑-1-基)丙基)-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮； 3-(1Η-咪唑-1-基)丙基)-5-(2-溴-4-氟苯基)咪唑烷-2，4-二酮； 3-(1Η-咪唑-1-基)丙基)-5-(4-丙氧基苯基)咪唑烷_(kāi)2，4-二酮； 3-(1Η-咪唑-1-基)丙基)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2，4-二酮 3-(1Η-咪唑-1-基)丙基]-5-(4-聯(lián)苯基)咪唑烷-2，4-二酮 3-(1Η-咪唑-1-基)丙基)-5-(3-氯苯基)咪唑烷-2，4-二酮 3-(1Η-咪唑-1-基)丙基)-5-(2-氯苯基)咪唑烷-2，4-二酮 3-(5-甲基-IH-咪唑-1-基)丙基)-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮；2-溴-5-氟苯基)-1-(3-(5-甲基-IH-咪唑-1-基)丙基)咪唑烷-2，4-二酮；3-(5-甲基-IH-咪唑-1-基)丙基)-5-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2，4-二酮； 3-(5-甲基-IH-咪唑-1-基)丙基]-5-(4-苯基苯基)咪唑烷-2，4-二酮； 3-氯苯基)-1-(3-(5-甲基-IH-咪唑-1-基)丙基)咪唑烷-2，4-二酮； 3-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)丙基)-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮；1-[3-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)丙基]-5-(4-聯(lián)苯基)咪唑烷-2，4-二酮； 5-(3-氯苯基)-1-(3-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)丙基)咪唑烷-2，4-二酮； 3-(1!1-苯并咪唑-5-基)-1' ,3' -二氫-2禮5!1-螺[咪唑烷-4，2'-茚]_2，5_ 二酮；5_(苯并[c][l，2，5]噻二唑-6-基)-1-(1Η-苯并[d]咪唑_5_基)-2-硫代咪唑烷-4-酮；1- (1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-苯基-2-硫代咪唑烷-4-酮； 1- (1H-苯并咪唑-5-基)-5- (1，1 ‘-聯(lián)苯基-4-基)-2-硫代咪唑烷_(kāi)4_酮； 1- (1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5- (3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-硫代咪唑烷_(kāi)4_酮； 1- (1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-苯基-4-硫代咪唑烷-2-酮； 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(1，1 ‘-聯(lián)苯基-4-基)-4-硫代咪唑烷_(kāi)2_酮； 3-(1Η-苯并咪唑-5-基)-5-硫代-1 ‘，3 ‘ -二氫-2H-螺[咪唑烷-4， 2'-茚]-2-酮；1- (1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5- (4-氯苯基)-4-硫代咪唑烷-2-酮； 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-O，3，4-三氟苯基)-4-硫代咪唑烷-2-酮； 1- (1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5- (4-溴-2-氟苯基)-4-硫代咪唑烷_(kāi)2_酮； 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-O，3-二氟-4-甲基苯基)-4-硫代咪唑烷-2-酮； 1- (1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5- (4-氯-3-甲基苯基)-4-硫代咪唑烷_(kāi)2_酮； 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-甲基-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮； 1-(H-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基)-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮； 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，包括其所有的互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體。
25.實(shí)施例6的化合物，1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧基苯基)咪唑烷_(kāi)2， 4-二酮，其具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，包括其所有的互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體。
26.制備如權(quán)利要求1-25之一所述的式(I)的化合物的方法，所述方法包括 a)通過(guò)在含水的條件(例如三氟乙酸水溶液)下將亞胺轉(zhuǎn)化成羰基，使式(II)的化合物反應(yīng)
其中R1和R4如權(quán)利要求1中的定義；與式(IX)的化合物反應(yīng)
其中R2如權(quán)利要求1中的定義；得到式(I)的化合物，其中R1A2和Y如權(quán)利要求1中的定義，R3表示H，R4表示H、-(V8 燒基或-C (0) C1^6烷基，并且X表示0 ；或者 d)使式(XIII)的化合物
其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1中的定義；與式(XIV)的化合物反應(yīng)
其中R1、R2、R3和Y如權(quán)利要求1中的定義并且R表示烷基(例如丁基) 得到式⑴的化合物，其中X是0并且R4是H;或者b)使如上定義的式(II)的化合物與硫化物離子源例如硫化鈉反應(yīng)得到式(I)的化合物，其中X是S并且R4是H;或者c)使式(VIII)的化合物Y
其中J和K均表示H，或者J和K均表示離去基團(tuán)(例如J和K均表示咪唑基，或者J 表示烷氧基(如乙氧基)并且K表示鹵素(例如氯)；得到式(I)的化合物，其中R1、! 2、! 3、R4和Y如上定義，并且X表示0;或者e)使其中R4表示H的式(I)的化合物與亞硝酸根離子源(例如亞硝酸鈉)反應(yīng)，然后還原(例如使用鋅粉)得到式(I)的化合物，其中R1、! 2、! 3、X和Y如上定義，并且R4表示-NH2O
27.如權(quán)利要求1-25之一所述的化合物，其用作藥物。
28.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-25之一所述的化合物和一種或多種藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體的組合。
29.如權(quán)利要求觀所述的藥物組合物，其還包含選自由以下組成的組中的至少一種化合物神經(jīng)保護(hù)劑、抗帕金森病藥、淀粉樣蛋白蛋白沉積抑制劑、β淀粉樣蛋白合成抑制劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、抗精神病藥和抗多發(fā)性硬化藥。
30.如權(quán)利要求28或權(quán)利要求四所述的藥物組合物，其還包含選自由以下組成的組中的至少一種化合物ΡΕΡ-抑制劑、LiCl、DP IV或DP IV-樣酶的抑制劑的抑制劑、乙酰膽堿脂酶(ACE)抑制劑、PIMT增強(qiáng)子、β分泌酶的抑制劑、、分泌酶的抑制劑、中性內(nèi)肽酶的抑制劑、磷酸二酯酶-4(PDE-4)的抑制劑、TNF α抑制劑、毒蕈堿Ml受體拮抗劑、NMDA受體拮抗劑、s i gma-1受體抑制劑、組胺H3拮抗劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑，或者選自由以下組成的組中的活性物質(zhì)Antegren (那他珠單抗)、Neurelan (氨吡啶-SR)、Campath (阿侖珠單抗)、IR 208、NBI 5788/MSP 771 (替利莫肽)、紫杉醇、Anergix. MS (AG 284)、SH636、 Differin (CD 271、阿達(dá)帕林)、BAY 361677 (白細(xì)胞介素-4)、基質(zhì)金屬蛋白酶-抑制劑、干擾素-τ (滋養(yǎng)層蛋白)和SAIK-MS。
31.如權(quán)利要求1-25之一所述的化合物或者如權(quán)利要求28-30之一所述的藥物組合物，其用于治療選自由以下組成的組中的疾病肯尼迪病、伴有或不伴有幽門(mén)螺桿菌感染的十二指腸癌、結(jié)腸直腸癌、佐-埃二氏綜合征、伴有或不伴有幽門(mén)螺桿菌感染的胃癌、 致病性精神病病況、精神分裂癥、不育癥、瘤形成、炎性宿主反應(yīng)、癌癥、惡性轉(zhuǎn)移、黑素瘤、 銀屑病、體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)障礙、內(nèi)皮中的白細(xì)胞粘附和遷移過(guò)程、攝食障礙、睡眠-覺(jué)醒障礙、能量代謝的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)障礙、自主神經(jīng)功能障礙、激素平衡障礙或體液調(diào)節(jié)障礙、多發(fā)性硬化、格-巴二氏綜合征和慢性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病。
32.如權(quán)利要求1-25之一所述的化合物或者如權(quán)利要求觀-30之一所述的藥物組合物，其用于治療選自由以下組成的組中的疾病輕度認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病、家族性英國(guó)型癡呆、家族性丹麥型癡呆、唐氏綜合征中的神經(jīng)變性和亨廷頓病。
33.如權(quán)利要求1-25之一所述的化合物或者如權(quán)利要求觀-30之一所述的藥物組合物，其用于治療選自由以下組成的組中的疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、胰腺炎和再狹窄。
34.用于治療或預(yù)防選自由以下組成的組中的疾病的方法肯尼迪病、伴有或不伴有幽門(mén)螺桿菌感染的十二指腸癌、結(jié)腸直腸癌、佐-埃二氏綜合征、伴有或不伴有幽門(mén)螺桿菌感染的胃癌、致病性精神病病況、精神分裂癥、不育癥、瘤形成、炎性宿主反應(yīng)、癌癥、惡性轉(zhuǎn)移、黑素瘤、銀屑病、體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)障礙、內(nèi)皮中的白細(xì)胞粘附和遷移過(guò)程、攝食障礙、睡眠-覺(jué)醒障礙、能量代謝的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)障礙、自主神經(jīng)功能障礙、激素平衡障礙或體液調(diào)節(jié)障礙、多發(fā)性硬化、格-巴二氏綜合征和慢性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病，所述方法包括向需要所述治療的患者給藥有效量的如權(quán)利要求1-25之一所述的化合物或者如權(quán)利要求觀-30之一所述的藥物組合物。
35.用于治療或預(yù)防選自由以下組成的組中的疾病的方法輕度認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病、家族性英國(guó)型癡呆、家族性丹麥型癡呆、唐氏綜合征中的神經(jīng)變性和亨廷頓病，所述方法包括向需要所述治療的患者給藥有效量的如權(quán)利要求1-25之一所述的化合物或者如權(quán)利要求觀-30之一所述的藥物組合物。
36.用于治療或預(yù)防選自由以下組成的組中的疾病的方法類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、胰腺炎和再狹窄，所述方法包括向需要所述治療的患者給藥有效量的如權(quán)利要求 1-25之一所述的化合物或者如權(quán)利要求觀-30之一所述的藥物組合物。
37.如權(quán)利要求1-25之一所述的化合物或者如權(quán)利要求觀-30之一所述的藥物組合物在制備用于治療選自由以下組成的組中的疾病的藥物中的應(yīng)用肯尼迪病、伴有或不伴有幽門(mén)螺桿菌感染的十二指腸癌、結(jié)腸直腸癌、佐-埃二氏綜合征、伴有或不伴有幽門(mén)螺桿菌感染的胃癌、致病性精神病病況、精神分裂癥、不育癥、瘤形成、炎性宿主反應(yīng)、癌癥、惡性轉(zhuǎn)移、黑素瘤、銀屑病、體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)障礙、內(nèi)皮中的白細(xì)胞粘附和遷移過(guò)程、攝食障礙、睡眠-覺(jué)醒障礙、能量代謝的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)障礙、自主神經(jīng)功能障礙、激素平衡障礙或體液調(diào)節(jié)障礙、多發(fā)性硬化、格-巴二氏綜合征和慢性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病。
38.如權(quán)利要求1-25之一所述的化合物或者如權(quán)利要求觀-30之一所述的藥物組合物在制備用于治療選自由以下組成的組中的疾病的藥物中的應(yīng)用輕度認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病、家族性英國(guó)型癡呆、家族性丹麥型癡呆、唐氏綜合征中的神經(jīng)變性和亨廷頓病。
39.如權(quán)利要求1-25之一所述的化合物或者如權(quán)利要求觀-30之一所述的藥物組合物在制備用于治療選自由以下組成的組中的疾病的藥物中的應(yīng)用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、胰腺炎和再狹窄。
全文摘要
通式(I)的化合物其中R1、R2、R3、R4、X和Y如本文中的定義，其是谷氨酰胺酰環(huán)化酶的抑制劑，并因此可用于治療可通過(guò)調(diào)節(jié)谷氨酰胺酰環(huán)化酶活性而治療的病癥。
文檔編號(hào)C07D401/14GK102186475SQ200980139148
公開(kāi)日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2009年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月4日
發(fā)明者M·阿爾姆施泰特爾, H-U·德穆特, A·哈曼, U·海澤, T·霍夫曼, R·佐默, M·托爾曼, A·特雷姆爾, U-T·格特納 申請(qǐng)人:前體生物藥物股份公司