專利名稱:(羥烷基)吡咯衍生物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及(羥烷基)吡咯衍生物、其阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和作為預防或治療藥物的該類化合物以及它們在預防或治療高血壓、心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、充血性心力衰竭、腎病包括糖尿病性腎病、動脈硬化、腦梗塞、肝纖維化及原發(fā)性醛固酮過多癥中的應用,其具有特別的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗功效。
背景技術(shù):
已知鹽皮質(zhì)激素受體(MR)(醛固酮受體)在控制體內(nèi)電解平衡和血壓中起重要作用(例如,Advances in Physiology Education, 26 (1) :8_2(K2002)),并已知具有類固醇結(jié)構(gòu)的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑,如安體舒通和依普利酮在治療高血壓和心力衰竭中是有用的。
高血壓不僅是心腦血管、心臟和腎臟疾病發(fā)生發(fā)展的主要原因,而且是其它機制誘發(fā)疾病發(fā)展的風險因素,如動脈粥樣硬化、心血管疾病、缺血性心臟病、糖尿病、糖尿病性腎病、慢性腎小球腎炎和多囊性腎臟疾病(J. Am. Soc. Nephrol. ,H =2395-2401 (2003) )0 關(guān)于腎功能衰竭,與慢性心臟衰竭的情況一樣,許多臨床試驗已確定用ACE 抑制劑中斷RAAS系統(tǒng)級聯(lián)在限制腎臟疾病中是有益的(Am. J. Kid. Dis.,丑⑷ 677-688(2001)。
進一步的研究已證實,醛固酮拮抗劑可以減輕一般觀察到的在發(fā)展的腎臟疾病中蛋白尿和腎功能損害,且與單獨ACE抑制劑作用相比,具有進一步的治療效果 (Hypertension. ,31:451-458(1998))。
在此,已知國際公開號WO 2006/012642中描述了具有非甾體骨架的吡咯衍生物的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑;然而,本發(fā)明的式(I)所示化合物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體是未知的。
發(fā)明內(nèi)容
為開發(fā)優(yōu)異的心血管疾病預防藥物或治療藥物,本發(fā)明人對各種(羥烷基)吡咯衍生物的藥理活性進行廣泛研究的結(jié)果,發(fā)現(xiàn)了如式(I)所示化合物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體,并發(fā)現(xiàn)其中一種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體比其它的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體具有極佳的維持鹽皮質(zhì)激素受體拮抗功效 (體外活性和體內(nèi)活性)和藥效。此外,本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)一種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體在溶解度、口服吸收、 血藥濃度、代謝穩(wěn)定性和安全性等方面具有優(yōu)良的性質(zhì),它作為藥物是有用的,優(yōu)選作為預防藥物或治療藥物(特別是治療藥物),適合疾病如高血壓、心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、 充血性心力衰竭、腎病包括糖尿病性腎病、動脈硬化、腦梗塞、纖維化癥、原發(fā)性醛固酮過多癥或心臟病,更適合充血性心力衰竭、腎病包括糖尿病性腎病、高血壓等,特別適合高血壓,特別適合糖尿病性腎病,由此完成了本發(fā)明。
具體實施例方式本發(fā)明提供了式(I)所示的化合物(包括其阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體),其藥物組合物(包括作為預防或治療藥物(特別是治療藥物))以及它們在預防或治療高血壓、心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、充血性心力衰竭、腎病包括糖尿病性腎病、動脈硬化、腦梗塞、纖維化癥及原發(fā)性醛固酮過多癥或心臟病(更適合充血性心力衰竭,腎病,包括糖尿病性腎病和高血壓;特別適合高血壓)中的應用,其具有極佳的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗功效。優(yōu)選的化合物/組合物包括與其它的具有所述結(jié)構(gòu)的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體相比,具有優(yōu)異的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑活性的本發(fā)明化合物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。
即,本發(fā)明提供 (1)以下式(I)所示的化合物
權(quán)利要求
1.通式(I)所示化合物的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑
其氮氧化物;非對映體、消旋體或其非對映體中富集的化合物;阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的等量混合物或其阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體中富集的化合物;或任一前述的可藥用鹽,其中, R1代表C1-C3烷基; R2代表2-羥基-C4-C6烷基;R3代表鹵代基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵代-C1-C3烷基或鹵代-C1-C3烷氧基; R4代表氫原子、鹵代基或C1-C3烷基; R5代表C1-C3烷基;以及R6代表氫原子、鹵代基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
2.權(quán)利要求1所述化合物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體或可藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物,其中R1為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物,其中R2為2-羥基-1-甲基丙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物,其中R2為(lR,2S)-2-羥基-1-甲基丙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物,其中R3為甲基、氯基、鹵甲基或鹵甲氧基ο
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物,其中R3為氯基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物,其中R3為氯基或三氟甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物,其中R4為氫原子或鹵代基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物,其中R4為氫原子、氟基或氯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物,其中R5為甲基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項所述的化合物,其中R6為氫原子、氯基或甲基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項所述的化合物,其中R6為氫原子。
14.一種化合物,其氮氧化物;非對映體、消旋體或其非對映體中富集的化合物;阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的等量混合物或其阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體中富集的化合物;或任一前述化合物的可藥用鹽,所述化合物為1-[2_羥基-1-甲基丙基]-4-甲基-N-W-(甲磺?;?苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺;5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1-[2-羥基-1-甲基丙基]-4-甲基-N44-(甲磺?;?苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺;5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1-[2-羥基-1-甲基丙基]-4-甲基-N44-(甲磺?;?苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺;或5-(2-氯-4-氟苯基)-1-[2_羥基-1-甲基丙基]-4-甲基-N44-(甲磺?;?苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺。
15.一種化合物,其氮氧化物;非對映體、消旋體或其非對映體中富集的化合物;阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的等量混合物或其阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體中富集的化合物;或任一前述化合物的可藥用鹽,所述化合物為1-[(1札2幻-2-羥基-1-甲基丙基]-4-甲基-N44-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺;5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-l-[(lR,2S)-2-羥基-1-甲基丙基]-4_甲基-N44-(甲磺?;?苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺;5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-l-[(lR,2S)-2-羥基-1-甲基丙基]-4_甲基-N44-(甲磺?;?苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺;5-(2-氯-4-氟苯基)-1-[(11 ,25)-2-羥基-1-甲基丙基]-4-甲基-N-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺。
16.權(quán)利要求1-15中任一項所述的化合物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體,其與所述化合物的其它阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體相比,具有更強的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑活性。
17.含有權(quán)利要求1-16中任一項所述阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體作為活性成分的藥物。
18.含有權(quán)利要求1-16中任一項所述阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體作為活性成分的心血管疾病預防藥物或治療藥物。
19.含有權(quán)利要求1-16中任一項所述阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體作為活性成分的高血壓預防藥物或治療藥物。
20.含有權(quán)利要求1-16中任一項所述阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體作為活性成分的糖尿病性腎病預防藥物或治療藥物。
21.含有權(quán)利要求1-16中任一項所述阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
22.抑制鹽皮質(zhì)激素受體活性的方法,所述方法包括將所述鹽皮質(zhì)激素受體與有效抑制量的權(quán)利要求1-16中任一項所述化合物或權(quán)利要求21的組合物相接觸。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法,其中所述受體在細胞內(nèi)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法,其中所述細胞在動物體內(nèi)。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法,其中所述動物為人。
26.預防或治療動物體內(nèi)受鹽皮質(zhì)激素受體介導的病征或疾病的方法,所述方法包括對所述動物施用有效量的權(quán)利要求1-16中任一項所述的化合物或權(quán)利要求21的組合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法,其中所述病征或疾病為高血壓、心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、充血性心力衰竭、腎病、糖尿病性腎病、動脈硬化、腦梗塞、纖維化癥、原發(fā)性醛固酮過多癥或水腫。
28.根據(jù)權(quán)利要求沈或27所述的方法,其中所述動物為人。
29.預防或治療動物體內(nèi)糖尿病性腎病的方法,所述方法包括給動物施以有效量的權(quán)利要求1-16中任一項所述的化合物或權(quán)利要求21的組合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法,其中所述動物為人。
全文摘要
本發(fā)明包括預防和/或治療心血管疾病的化合物。所述化合物為下式(I)所示化合物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體,其中R1代表C1-C3烷基;R2代表2-羥基-C4-C6烷基;R3代表鹵代基、鹵代-C1-C3烷基等;R4代表氫原子、鹵代基等;R5代表C1-C3烷基;以及R6代表氫原子、鹵代基等,或它們的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。
文檔編號C07D207/34GK102186817SQ200980139822
公開日2011年9月14日 申請日期2009年10月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月8日
發(fā)明者約翰·娜斯, 馬修·威廉姆斯, 拉尤·莫漢, 理查德·馬丁, 王鐵林, 青木一真, 鶴岡弘幸, 林法幸, 本間剛 申請人:??巳K构煞萦邢薰? 第一三共株式會社