專利名稱：選擇性seprase抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體涉及可用作抑制s印rase酶活性的治療制劑、或用作結(jié)合到s印rase 的放射性藥劑的小分子s印rase抑制劑，因此使表達s印rase的組織能夠成像或使放療能夠傳遞到表達s印rase的腫瘤組織。
背景技術(shù)：
Seprase,又被稱為成纖維細胞活化蛋白(FAP-α )，是一種屬于脯氨酰肽酶家族的跨膜絲氨酸肽酶。脯氨酰肽酶家族包括絲氨酸蛋白酶，其在脯氨酸之后切割肽基板。 Seprase表達于上皮癌，并且牽涉到細胞外母體重塑、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。脯氨酰肽酶家族包括酶，例如但不限于二肽基肽酶-IV (DPP-IV)、DPP-VII、 DPP-VIII、DPP-IX、脯氨酰寡肽酶(POP)、?；乃饷负透滨ｔ然拿?。這些酶的結(jié)構(gòu)在 N端不同，但是均具有含有催Kkr、Asp和His殘基的C端α β-水解酶區(qū)域。與s印rase 相似，人的DPP-IV基本上表達于腸刷狀緣膜和腎上皮細胞，并瞬時表達于活化T細胞和遷移內(nèi)皮細胞。癌癥細胞表面不同蛋白質(zhì)的表達提供了通過探測表型特性和腫瘤生化組成和活性來診斷和表征疾病的機會。選擇性結(jié)合于特定腫瘤細胞表面蛋白質(zhì)的放射性分子可以使用無創(chuàng)成像技術(shù)，例如分子成像或核醫(yī)學，來檢測腫瘤相關(guān)蛋白質(zhì)的存在和數(shù)量。這種方法可提供與疾病診斷和程度、預測和治療處理選擇有關(guān)的重要信息。例如，治療可通過放射性藥劑的使用來實現(xiàn)，該藥劑不僅能夠成像疾病，還能夠?qū)⒅委熡梅派湫院怂貍鬟f到患病組織。腫瘤中wprase的表達使其成為一個有吸引力的目標以開拓無創(chuàng)成像和靶向治療。此外，既然s印rase具有二肽基肽酶和內(nèi)肽酶雙重活性，而DPP-IV僅表現(xiàn)出二肽基肽酶活性，那么選擇性seprase抑制劑將有利于減少不必要的副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種小分子seprase抑制劑，其用作治療制劑或被用作供診斷成像和通過seprase過度表達表征的疾病治療的放射性藥劑。放射性藥劑包括含有能夠選擇性抑制seprase的功能性脯氨酸片斷的配合物或化合物、和適用于放射線成像和/或放射線治療的放射性核素。在一方面，提供一種式I配合物、其對映體、立體異構(gòu)體、外消旋物或藥學上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.式I配合物、其立體異構(gòu)體或藥學上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求1的配合物，其中所述放射性核素選自锝-99m、锝-94、錸-186、錸-188、 镥-177、镥-170、釔-90、銦-111、鎵-67、鎵-68、銅-62、銅-64、銅-67、鉍-212、砹-211、 鍶-89、鈥-166、釤-153、鈀-100、鈀-109、鉛-212、銠-105 和釕-95。
3.如權(quán)利要求1的配合物，其具有式I-a結(jié)構(gòu)
4.如權(quán)利要求1的配合物，其具有式I_b結(jié)構(gòu)
5.如權(quán)利要求1的配合物，其具有式I-c結(jié)構(gòu)其中
6.如權(quán)利要求1的配合物，其具有式I-d結(jié)構(gòu)其中
7.如權(quán)利要求1的配合物，其具有式I-e結(jié)構(gòu)
8.如權(quán)利要求7的配合物，其中化和R8’為(CH2)dC(O)N((CH2)dCO2H)20
9.如權(quán)利要求8的配合物，其中R8和IV為CH2C(O)N(CH2CO2H)20
10.如權(quán)利要求7的配合物，其中R8和V為(CH2)dCO2H0
11.如權(quán)利要求10的配合物，其中R8和V為CH2CO2H0
12.如權(quán)利要求1的配合物，其具有式I-f結(jié)構(gòu)
13.如權(quán)利要求1的配合物，其具有式I_g結(jié)構(gòu)
14.如權(quán)利要求1的配合物，其具有式I_h結(jié)構(gòu)
15.如權(quán)利要求1的配合物，其具有式I_i結(jié)構(gòu)
16.如權(quán)利要求1的配合物，其中所述Chelate選自四-吖環(huán)十二烷四-乙酸、二乙烯三胺戊乙酸二(吡啶-2-基甲基)胺、喹啉甲基氨乙酸、2，2'-亞氨基二乙酸、2，2'-亞氨基二(亞甲基)聯(lián)苯酚、2-((1Η-咪唑-2-基)甲基氨)乙酸、二(異喹啉甲基)胺、二(喹啉甲基)胺、吡啶-2-基甲基氨乙酸、2-(異喹啉-3-基甲基氨)乙酸、二((IH-咪唑-2-基) 甲基)胺、二(噻唑-2-基甲基)胺、2-(噻唑-2-基甲基氨)乙酸、2，2' -(2,2'-亞氨基二(亞甲基)二(1H-咪唑-2，1-二基)二乙酸、2-((1-(羧甲基)-1Η-咪唑-2-基)甲基氨乙酸、2，2' -(2-(亞氨基二(亞甲基)二(1H-咪唑-1-基)乙?；鶃啺被?二乙酸和二(5-二甲基氨吡啶-2-基甲基)胺。
17.如權(quán)利要求1的配合物，其中所述放射性核素為Y射線。
18.如權(quán)利要求1的配合物，其中所述放射性核素為正電子射線。
19.如權(quán)利要求1的配合物，其中所述放射性核素為β射線。
20.通式II化合物、其立體異構(gòu)體或藥學上可接受的鹽
21.如權(quán)利要求20的化合物，其中所述放射性鹵素選自放射性碘和放射性氟。
22.如權(quán)利要求20的化合物，其具有式ΙΙ-a結(jié)構(gòu)
23.如權(quán)利要求20的化合物，其具有式ΙΙ-b結(jié)構(gòu)
24.如權(quán)利要求20的化合物，其具有式II-c結(jié)構(gòu)
25.如權(quán)利要求20的化合物，其具有式ΙΙ-d結(jié)構(gòu)
26. 一種表達s印rase的哺乳動物組織成像方法，包括向所述哺乳動物施用有效量的配合物或化合物、其對映體、立體異構(gòu)體、外消旋物或藥學上可接受的鹽，該配合物或化合物選自由式I和II 其中U 選自-B (OH)2, -CN、-CO2H 和-P (0) (OPh) 2 ；G選自H、烷基、取代烷基、羧烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和芳基烷基；
27.如權(quán)利要求沈的方法，奇進一步包括決定所述組織中s印rase的水平。
28.如權(quán)利要求沈的方法，奇進一步包括決定所述組織中s印rase而非DPP-IV的水平。
29.權(quán)利要求沈的方法進一步包括監(jiān)測一定時間后所述組織中s印rase水平的改變。
30 如權(quán)利要求沈的方法，奇進一步包括監(jiān)測一定時間后，所述組織中seprase在非二肽基肽酶-IV上水平的改變。
31.如權(quán)利要求沈的方法，其中所述施用在靜脈內(nèi)進行。
32.如權(quán)利要求沈的方法，其中所述配合物選自I-a至Ι-i
33.如權(quán)利要求沈的方法，其中所述化合物選自式II-a、II-b、II-c、和II_b
34.一種治療患有通過s印rase過度表達表征的疾病的哺乳動物的方法，該方法包括向該哺乳動物施用治療有效量的選自式I和II的配合物或化合物、其立體異構(gòu)體或藥學上可接受的鹽
35.如權(quán)利要求34的方法，其中所述配合物選自I-a至I_i
36.如權(quán)利要求34的方法，其中所述化合物選自II-a、II_b、II_c、和II_d
37.一種表達s印rase的哺乳動物組織成像方法，包括向所述哺乳動物施用有效量的放射性同位素標記的s印rase抑制劑。
38.一種治療患有癌癥的哺乳動物的方法，包括向該哺乳動物施用有效量的包括用治療用放射性核素標記的s印rase抑制劑的化合物。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述放射性核素包括螯合的金屬。
40.權(quán)利要求38的方法，其中所述的放射性核素包括鹵化物。
41.權(quán)利要求34的方法，其中所述疾病為癌癥。
全文摘要
一種新的用于診斷成像和治療通過seprase過度表達表征的疾病的放射性藥劑，包括含有脯氨酸基和適用于放射性成像和/或放射性治療的放射性核素的配合物(式I&II)。
文檔編號C07F5/02GK102203061SQ200980140323
公開日2011年9月28日 申請日期2009年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月25日
發(fā)明者C·齊默曼, J·W·巴比奇, J·喬亞爾, J·王, J·馬奎斯 申請人:分子制藥洞察公司