專利名稱：四氫萘化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的四氫萘化合物及它們的作為強效的鈣通道阻滯劑在治療或預(yù)防慢性穩(wěn)定型心絞痛、高血壓、局部缺血(腎缺血和心肌缺血)、包括心房顫動的心律失常、 心肌肥厚或者充血性心力衰竭中的用途，涉及包含這些衍生物的藥物組合物以及涉及制備它們的方法。本發(fā)明的六元橋環(huán)化合物衍生物也可以單獨或以藥物組合物的形式用于治療腎臟疾病、糖尿病及其并發(fā)癥、醛固酮增多癥、癲癇、神經(jīng)性疼痛或人類和其它哺乳動物的癌癥。
背景技術(shù)：
多數(shù)心血管疾病與由通過心肌平滑肌細胞和血管平滑肌細胞的質(zhì)膜的異常升高的鈣內(nèi)流造成的‘鈣超負荷’有關(guān)。細胞外的鈣可通過3種主要的途徑進入這些細胞1)受體激活的鈣通道，幻配體門控的鈣通道和幻電壓操縱性鈣通道(VOC)。目前VOC被劃分為6種主要的類型L(長時程的)、T(瞬時的)、Ν(神經(jīng)元的)、 P(浦肯野細胞)、Q(P后)和R(維持的或抵抗的(Remaining or Resistant)) 0L型鈣通道負責引起在心肌細胞和平滑肌細胞中的收縮的鈣的向內(nèi)運動，這意味著這些通道的阻滯劑在心血管領(lǐng)域中的假定的應(yīng)用。在該觀點中，自60年代初以來L型鈣通道阻滯劑已應(yīng)用于臨床，且目前被推薦為治療收縮期-舒張期高血壓和心絞痛的第一線藥物。已在多種組織(例如冠狀動脈血管和周圍動脈血管、竇房結(jié)和浦肯野纖維、腦部、 腎上腺和腎臟)中發(fā)現(xiàn)T型鈣通道。這種廣泛的分布意味著T型通道阻滯劑具有假定的心血管保護作用，意味著T型通道阻滯劑對睡眠障礙、情緒障礙、抑郁癥、偏頭痛、高醛固酮血癥、早產(chǎn)、尿失禁、腦部老化或神經(jīng)退行性疾病例如阿爾茨海默病產(chǎn)生作用。咪拉地爾(Posicor ),第一種L型和T型鈣通道阻滯劑，顯示出優(yōu)于鈣通道阻滯劑的效果，其主要以L通道為靶點。咪拉地爾被用于治療高血壓和咽峽炎，且沒有表現(xiàn)出通常在L通道阻滯劑觀察到的例如收縮力、反射性心動過速、血管收縮激素釋放或外周性水腫的消極的副作用。因此，咪拉地爾顯示出潛在的心臟保護作用(Villame，Cardiovascular Drugs and Therapy 15,41-28,2001 ；Ramires, J Mol Cell Cardiol 1998，30，475-83)、腎保護作用(Honda， Hypertension 19，2031-37，2001)，以及顯示出在治療心力衰竭中的積極的作用(Clozel, Proceedings Association American Physicians 1999,111,429-37)。盡管對具有這種性能的化合物具有巨大的需求，但是由于咪拉地爾的不可接受的 CYP 3A4藥物相互作用，已在1998年(在其上市一年后)將咪拉地爾從市場上撤回。此外， 還報導(dǎo)了 ECG異常(即QT間期延長)以及與MDR-I介導(dǎo)的地高辛的外流的相互作用(du Souich, Clin Pharmacol Ther 67,249-57,2000 ；Wandel, Drug Metab Dispos 2000,28, 895-8)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的化合物是強效的T/L通道阻滯劑，且因此可用于同時涉及T和L通道的疾病。在下文描述本發(fā)明的各種實施方案1)本發(fā)明的第一實施方案涉及式(I)化合物式(I)
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或所述化合物的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或所述化合物的鹽，其中所述四氫萘部分的構(gòu)型是這樣的所述四氫萘部分的R2-O-取代基和異丙基取代基為順式關(guān)系。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或所述化合物的鹽，其中R21表示(CV5)烷基、或 (C^3)氟燒基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項所述的化合物或所述化合物的鹽，其中m表示整數(shù)3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項所述的化合物或所述化合物的鹽，其中η表示整數(shù)2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項所述的化合物或所述化合物的鹽，其中R3表示(Cy)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項所述的化合物或所述化合物的鹽，其中R4表示未取代的 (C^3)氟燒基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的化合物或所述化合物的鹽，其中R5表示未取代的、單取代的或雙取代的(CV5)烷基，其中各取代基獨立選自羥基、(CV2)烷氧基、(Ci_2)烷氧基-(Ci_3)烷氧基和羥基-(C2_4)烷氧基；或R5表示任選包含有2個氧環(huán)原子的飽和的4 至8元碳環(huán)，在此所述兩個氧環(huán)原子彼此不相鄰。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述的化合物選自(1S，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基_2_甲基-丙基)_氨基]-丙基}_甲基-氨基)_乙基]-1-異丙基-1，2，3，4-四氫-萘-2-酚；異丁酸(1S，2S) -6-氟-2- [2- ({3- [ (2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)_氨基]-丙基}_甲基-氨基)_乙基]-1-異丙基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基酯；3，3，3_ 三氟-丙酸(lS，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基 _2_ 甲氧基甲基-2-甲基-丙基)_氨基]-丙基}_甲基-氨基)_乙基]-1-異丙基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基酯；氟乙酸(1S，2S) -6-氟-2- [2- ({3- [ (2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)_氨基]-丙基}_甲基-氨基)_乙基]-1-異丙基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基酯；(lS，2S)-2-[2-({3-[(2，2-二氟-乙基)-(3-甲氧基_2_甲氧基甲基_2_甲基-丙基)_氨基]-丙基}_甲基-氨基)_乙基]-6-氟-1-異丙基-1，2，3，4-四氫-萘-2-酚；異丁酸(lS，2S)-2-[2-({3-[(2，2-二氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基_2_甲基-丙基)_氨基]-丙基}_甲基-氨基)_乙基]-6-氟-1-異丙基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基酯；3，3，3_ 三氟-丙酸(lS，2S)-2-[2-({3-[(2，2-二氟-乙基)-(3-甲氧基 _2_ 甲氧基甲基-2-甲基-丙基)_氨基]-丙基}_甲基-氨基)_乙基]-6-氟-1-異丙基_1，2，3， 4-四氫-萘-2-基酯；(lS，2S)-6-氟-1-異丙基-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-(2，2，2_三氟-乙基)_氨基]-丙基}_甲基-氨基)_乙基]-1，2，3，4-四氫-萘-2-酚；異丁酸(lS，2S)-6-氟-1-異丙基-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-(2，2，2_三氟-乙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-萘-2-基酯；和3，3，3_三氟-丙酸(lS，2S)-6-氟-1-異丙基-2-[2-({3-[(3-甲氧基_2_甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1，2，3， 4-四氫-萘-2-基酯；或所述化合物的鹽。
10.包含有作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種治療惰性賦形劑的藥物組合物。
11.作為藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防慢性穩(wěn)定型心絞痛、高血壓、局部缺血 (腎缺血和心肌缺血)、包括心房顫動的心律失常、心肌肥厚或者充血性心力衰竭的藥物中的用途。
13.用于治療或預(yù)防慢性穩(wěn)定型心絞痛、高血壓、局部缺血(腎缺血和心肌缺血)、包括心房顫動的心律失常、心肌肥厚或者充血性心力衰竭的根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如說明書中定義，還涉及所述化合物的藥學上可接受的鹽。這些化合物是有用的鈣通道阻滯劑。式(I)
文檔編號C07C217/42GK102177133SQ200980140442
公開日2011年9月7日 申請日期2009年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月23日
發(fā)明者多爾特·倫那貝格, 庫爾特·希爾佩特, 弗朗西斯·胡布勒 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司