專(zhuān)利名稱(chēng)：一種3-吡咯取代的2-吲哚酮蘋(píng)果酸鹽的制備工藝的制作方法
一種3-吡咯取代的2-吲哚酮蘋(píng)果酸鹽的制備工藝對(duì)有關(guān)申請(qǐng)的相互引用本專(zhuān)利申請(qǐng)要求于2008年10月10日提交的、通過(guò)引用而被并入的、編號(hào)為 61/104，344的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)的權(quán)益。本
背景技術(shù)：
舒尼替尼(化合物I)是N-[2_( 二甲基胺)乙基]-5-[(Z)_(5-氟-1，2-二氫化-2-氧代-3H-吲哚-3-甲叉基)甲基]-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-酰胺的國(guó)際上普遍接受的名稱(chēng)，其經(jīng)驗(yàn)式為C22H27N402，其分子量為398. 47克/摩爾。舒尼替尼是用于哺乳
動(dòng)物，尤其是人類(lèi)的異常細(xì)胞生長(zhǎng)，如癌癥治療的活性制藥物質(zhì)。
權(quán)利要求
1. 一種制備化學(xué)式(I)的舒尼替尼蘋(píng)果酸鹽的工藝
2.權(quán)利要求1的工藝，其中從包含以下酸的基團(tuán)中選擇比蘋(píng)果酸弱的酸醋酸、甲酸、 丙酸、3-羥基丙酸、丁二酸、丁酸、2-甲基丙酸、3-羥基丁酸、4-羥基丁酸、尿酸、戊二酸、甲基丁二酸、戊酸、特戊酸、抗壞血酸、己酸、4-甲基戊酸、苯甲酸、m-二羥基苯甲酸、ρ-二羥基苯甲酸、環(huán)己基甲酸、苯乙酸、順式-肉桂酸、反式-肉桂酸、馬尿酸、D-葡萄糖酸、DL-乳酸、 油酸、4-乙酰氨基苯甲酸、己二酸、癸二酸、(+)_樟腦酸、煙酸、癸酸或正癸酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、十一烯酸、辛酸或正辛酸、乳清酸和碳酸，最好為醋酸。
3.權(quán)利要求1或2的工藝，其中有機(jī)溶劑包含至少一種C1-C5醇溶液。
4.權(quán)利要求3的工藝，其中有機(jī)溶劑至少包含有正丁醇。
5.舒尼替尼的一種酸加成鹽，其中上述鹽是比蘋(píng)果酸弱的一種酸的鹽。
6.權(quán)利要求5的酸加成鹽，其中從包含有以下酸的基團(tuán)選擇比蘋(píng)果酸弱的酸醋酸、甲酸、丙酸、3-羥基丙酸、丁二酸、丁酸、2-甲基丙酸、3-羥基丁酸、4-羥基丁酸、尿酸、戊二酸、 甲基丁二酸、戊酸、特戊酸、抗壞血酸、己酸、4-甲基戊酸、苯甲酸、m-二羥基苯甲酸、ρ-二羥基苯甲酸、環(huán)己基甲酸、苯乙酸、順式-肉桂酸、反式-肉桂酸、馬尿酸、D-葡萄糖酸、D，L-乳酸、油酸、4-乙酰氨基苯甲酸、己二酸、癸二酸、(+)_樟腦酸、煙酸、癸酸或正癸酸、月桂酸、 棕櫚酸、硬脂酸、十一烯酸、辛酸或正辛酸、乳清酸和碳酸，最好為醋酸。
7.制備權(quán)利要求5或6的舒尼替尼的酸加成鹽的工藝，上述過(guò)程包括(1)提供舒尼替尼基在一種有機(jī)溶液中的一種溶液；(2)用比蘋(píng)果酸弱的一種酸處理上述的舒尼替尼基的溶液來(lái)獲得包含舒尼替尼的酸加成鹽的一種混合物；(3)作為選擇，從混合物中分離舒尼替尼的酸加成鹽；以及(4)作為選擇，提純上述舒尼替尼的酸加成鹽。
8.權(quán)利要求7的工藝，其中有機(jī)溶劑包含至少一種C1-C5醇溶液。
9.權(quán)利要求8的工藝，其中有機(jī)溶劑至少包含有正丁醇。
10.使用權(quán)利要求5或6的任何一個(gè)的舒尼替尼酸加成鹽來(lái)制備舒尼替尼的蘋(píng)果酸鹽。
11.權(quán)利要求7的工藝，其中通過(guò)在一種有機(jī)溶劑中使N-[2-(二乙胺)乙基]-5-甲酰-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-酰胺與5-氟-1. 3- 二氫化-2H-吲哚-2-酮反應(yīng)來(lái)制備包含步驟(i)中的舒尼替尼基的溶液。
12.權(quán)利要求1 4或7 11的任何一個(gè)的工藝，其中蘋(píng)果酸是L-(-)_蘋(píng)果酸。
全文摘要
揭示了一種用舒尼替尼的一種酸加成鹽制備包括使蘋(píng)果酸與舒尼替尼的酸加成鹽反應(yīng)的舒尼替尼的蘋(píng)果酸鹽工藝，它是一種癌癥治療劑，其中舒尼替尼的酸加成鹽是一種酸性弱于蘋(píng)果酸的鹽。另外，還揭示了其中酸為其酸性弱于蘋(píng)果酸的舒尼替尼的酸加成鹽。
文檔編號(hào)C07D403/06GK102177155SQ200980140546
公開(kāi)日2011年9月7日 申請(qǐng)日期2009年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月10日
發(fā)明者伯納蒂諾·曼其昂 申請(qǐng)人:麥迪凱姆股份公司