專利名稱：芳基gpr120受體激動(dòng)劑和其用途的制作方法
背景技術(shù)：
糖尿病可以分成兩種臨床綜合征，即I型和II型糖尿病。I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病是一種慢性自體免疫疾病，特征是胰臟郎格罕氏島(islets of Langerhans)中產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞(以下稱為“胰島細(xì)胞”)大量丟失。隨著這些細(xì)胞逐漸被破壞，所分泌胰島素的量減少，最終當(dāng)分泌的量降到血糖正常(euglycemia)(正常血糖水平)所需的水平以下時(shí)，導(dǎo)致高血糖癥(血液中的葡萄糖水平異常高)。盡管這一免疫反應(yīng)的確切引發(fā)原因還不知道，但是I型糖尿病患者具有高水平的針對(duì)胰臟β細(xì)胞(下文稱為“β細(xì)胞”) 的抗體。然而，不是所有具有高水平的這些抗體的患者都會(huì)發(fā)展I型糖尿病。
當(dāng)肌肉、脂肪和肝細(xì)胞無法正常應(yīng)答胰島素時(shí)，發(fā)展II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病。這一應(yīng)答失敗(稱為胰島素抵抗)可歸因于這些細(xì)胞上的胰島素受體的數(shù)目減少，或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的功能異常，或兩者。β細(xì)胞最初通過增加其胰島素產(chǎn)出量來補(bǔ)償這一胰島素抵抗。隨著時(shí)間的過去，這些細(xì)胞變得無法產(chǎn)生足夠的胰島素來維持正常葡萄糖水平，表明向II型糖尿病發(fā)展(卡恩SE (Kahn SE)，美國醫(yī)學(xué)雜志(Am J Med) (2000) 108 增刊 6a, 2S-8S)。
作為II型糖尿病的特征的空腹高血糖癥是由胰島素抵抗和β細(xì)胞功能異常的組合病變引起的。β細(xì)胞缺陷具有兩個(gè)部分在肥胖、胰島素抵抗性糖尿病前期以及II 型糖尿病中觀察到第一部分，即基礎(chǔ)胰島素釋放升高(在低的非刺激性葡萄糖濃度存在下發(fā)生)。第二部分是無法應(yīng)答高血糖挑戰(zhàn)而使胰島素釋放增加到已升高的基礎(chǔ)產(chǎn)出量以上。這一病變?cè)谔悄虿∏捌谥胁淮嬖?，且似乎定義從正常血糖的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)到明顯的糖尿病的轉(zhuǎn)變。目前糖尿病還無法治愈。糖尿病的常規(guī)治療非常有限，且集中于努力控制血糖水平以使并發(fā)癥降到最少或延遲并發(fā)癥。目前的治療不是靶向胰島素抵抗(二甲雙胍(metformin)、噻唑烷二酮(“TZD”))，就是靶向β細(xì)胞的胰島素釋放(磺酰脲類、艾塞那肽(exanatide))?；酋ｋ孱惡屯ㄟ^使β細(xì)胞去極化而起作用的其它化合物引起與循環(huán)葡萄糖水平無關(guān)的胰島素分泌，因此其具有低血糖癥副作用。一種獲得批準(zhǔn)的藥物，百泌達(dá)(Byetta)(艾塞那肽)，雖然僅在高葡萄糖存在下才刺激胰島素分泌，但不可經(jīng)口使用而是必須注射。加魯維亞(Januvia)(西他列汀(sitagliptin))是另一種最近獲得批準(zhǔn)的藥物，其增加腸促胰島素激素(incretin hormone)的血液水平，腸促胰島素激素可增加胰島素分泌、降低胰高血糖素(glucagon)分泌且具有其它未充分表征的作用。然而，健諾胰 (Januvia)和其它二肽基肽酶IV抑制劑也可以影響其它激素和肽的組織水平，且這一更廣泛作用的長期結(jié)果尚未得到充分研究。對(duì)以葡萄糖依賴性方式刺激胰島素分泌的口服藥物的需要尚未得到滿足。
進(jìn)行性胰島素抵抗和分泌胰島素的胰臟β細(xì)胞的損失是II型糖尿病的主要特征。肌肉和脂肪的胰島素敏感性的降低通常通過增加β細(xì)胞的胰島素分泌來補(bǔ)償。然而，β細(xì)胞功能和質(zhì)量的損失導(dǎo)致胰島素不足和糖尿病(卡恩BB(Kahn BB)，細(xì)胞(Cell)92 :593-596，1998 ；卡伐格漢 MK(Cavaghan MK)等人，臨床研究雜志(J Clin Invest) 106 :3四-333，2000 ；薩狄爾 AR(Saltiel AR)，細(xì)胞(Cell) 104 :517-529,2001 ；普瑞特基 M(Prentki Μ)和諾蘭 CJ(Nolan CJ)，臨床研究雜志(J Clin Invest) 116 1802-1812(2006)；和卡恩(Kahn SE)，臨床內(nèi)分泌代謝雜志(J Clin Endicrinol Metab)86 :4047-4058,2001).高血糖癥進(jìn)一步加速β細(xì)胞功能衰退(英國前瞻性糖尿病研究小組(UKPDS Group)，美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志(JAMA) 281 =2005-2012,1999 ；萊維 J(Levy J)等人，糖尿病醫(yī)學(xué)(Diabetes Med) 15 :290_296，1998 ；和周YP (Zhou YP)等人，生物化學(xué)雜志 (J Biol Chem) 278 :51316-23,2003)。等位變異與II型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的數(shù)種基因在 β細(xì)胞中選擇性表達(dá)(貝爾GI (Bell GI)和普隆斯基KS (Polonsky KS)，自然(Nature) 414 788-791(2001)；薩克希娜 R(Saxena R)等人，科學(xué)(Science) (2007)4 M 26 日；和瓦格杜·斯坦少鍍(Valgerdur Steinthorsdottir)等人，自然-遺傳學(xué)(Nature Genetics) 0007)4 月 26 日)。
從胰島的β細(xì)胞分泌胰島素是由血糖水平增加引發(fā)的。葡萄糖主要通過β細(xì)胞和肝選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT2而被吸收到β細(xì)胞中(蘇恩斯B (Thorens B)，分子膜生物學(xué) (Mol Membr Biol) 2001年10月-12月；18 (4) :265-73)。一旦到細(xì)胞內(nèi)，葡萄糖就被葡糖激酶磷酸化，葡糖激酶是β細(xì)胞內(nèi)的主要葡萄糖傳感器，因?yàn)槠浯呋糜谄咸烟谴x的不可逆限速步驟(瑪茲奇因斯基FM (Matschinsky FM)，現(xiàn)代糖尿病報(bào)告(Curr Diab Rep) 2005 年6月；5(3) :171-6)。由葡糖激酶產(chǎn)生葡萄糖-6-磷酸的速率取決于β細(xì)胞周圍葡萄糖的濃度，因此這種酶使得血液中的葡萄糖水平與細(xì)胞的葡萄糖氧化總體速率之間具有直接關(guān)系。葡糖激酶的突變使得人類葡萄糖依賴性胰島素分泌產(chǎn)生異常，這進(jìn)一步證明這一己糖激酶家族成員在對(duì)葡萄糖的胰島應(yīng)答中起重要作用(格隆AL(Gloyn AL)等人，生物化學(xué)雜志(J Biol Chem) 2005 年 4 月 8 日；280 (14) 14105-13，Epub 2005 年 1 月 25 日)。葡糖激酶的小分子活化劑增強(qiáng)胰島素分泌且可提供途徑治療性利用這種酶在糖尿病中的作用 (古汀KR(Guertin KR)和格林姆斯比 J(Grimsby J)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)化學(xué)(Curr Med Chem) 2006 ； 13(15) :1839-43 ；和瑪茲奇因斯基 FM (Matschinsky FM)等人，糖尿病(Diabetes) 2006 年 1 月；55(1) :1-1 。通過糖酵解和線粒體氧化磷酸化進(jìn)行的葡萄糖代謝最終產(chǎn)生ATP，且β 細(xì)胞中所產(chǎn)生的ATP的量直接與β細(xì)胞所接觸的葡萄糖濃度相關(guān)。
β細(xì)胞的葡萄糖依賴性胰島素分泌取決于多種神經(jīng)遞質(zhì)和血液攜帶激素，以及局部胰島內(nèi)因子。胰島的迷走神經(jīng)興奮作用的CNS活化會(huì)引起釋放諸如乙酰膽堿等小分子和諸如血管活性腸多肽(vasoactive intestinal polypeptide, VIP)、胃泌素釋放肽 (gastrin releasing peptide, GRP)禾口垂體腺昔酸環(huán)化醇活化月太(PituitaryAdenylate Cyclase Activating Peptide, PACAP)等肽。通過Gaq偶聯(lián)GPCR M3蕈毒堿受體對(duì)磷脂酶 C進(jìn)行乙酰膽堿活化會(huì)引起Ca2+從細(xì)胞內(nèi)貯存釋放(吉隆P (Gilon P)和昂坎JC (Henquin JC)，內(nèi)分泌評(píng)論(Endocr Rev) 2001年10月；22 (5) :565-604)。膽堿能激動(dòng)劑也會(huì)引起微妙的Na+依賴性質(zhì)膜去極化，這可與葡萄糖引發(fā)的去極化共同作用來增強(qiáng)胰島素釋放 (吉隆(Gilon P)和昂坎(Henquin JC)，內(nèi)分泌評(píng)論(Endocr Rev) 2001 年 10 月；22(5) 565-604)。VIP和PACAP各結(jié)合于β細(xì)胞上引起對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的刺激和細(xì)胞內(nèi)cAMP增加的Ga偶聯(lián)GPCR(PAC1、VIPRl和VIPR2)的重疊集合(菲利普森K(Filipsson K)等人， 糖尿病(Diabetes) 2001 年9 月；50(9) :1959-69 ；亞曼達(dá)(Yamada H)等人，調(diào)節(jié)肽(Regul P印t) 2004年12月15日；123(1-3) :147-53 ；和卡迪爾(Qader SS)等人，美國物理學(xué)與內(nèi)分泌代謝雜志(Am J Physiol Endocrinol Metab) 2007 年 5 月；292 (5) :E1447_55)。
諸如胰高血糖素樣肽1 (Glucagon-Like Peptide 1，GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide, GIP，也稱為抑胃多肽)等腸促胰島素激素也結(jié)合于包括β細(xì)胞在內(nèi)的胰島細(xì)胞表面上的特異性Gas偶聯(lián)GPCR受體，且使細(xì)胞內(nèi)cAMP升高(杜克DJ (Drucker DJ)，臨床研究雜志(J Clin Invest) 2007年1 月；117(1) :24-32)。盡管這些激素的受體存在于其它細(xì)胞和組織中，但這些肽的作用的總和似乎有益于控制生物體內(nèi)的葡萄糖代謝(漢索替亞T (Hansotia T)等人，臨床研究雜志 (J Clin Invest) 2007 年 1 月；117(1) :143-52, Epub 2006 年 12 月 21 日)。GIP 和 GLP-1 分別由腸K和L細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，且這些肽激素通過腸腔中營養(yǎng)物的直接作用和由食品攝取引起的神經(jīng)刺激，應(yīng)答進(jìn)餐而釋放。由于蛋白酶二肽基-肽酶IV(DPPIV)的作用，GIP和 GLP-I在人類循環(huán)中具有短半衰期，且這一蛋白酶的抑制劑由于能夠升高腸促胰島素肽的活性形式的水平，因此可降低血糖。然而，可由DPPIV抑制劑獲得的葡萄糖降低稍受限制， 因?yàn)檫@些藥物依賴于腸促胰島素激素的內(nèi)源性釋放。結(jié)合于GIP或GLP-I受體、但抵抗血清蛋白酶裂解的肽(例如艾塞那肽(百泌達(dá)))和肽結(jié)合物也可以實(shí)質(zhì)上降低血糖(高扎萊茲 C(Gonzalez C)等人，藥物研究專家觀點(diǎn)(Expert Opin Investig Drugs) 2006 年 8 月；15(8) :887-95)，但這些腸促胰島素模擬物必須注射使用且傾向于誘發(fā)高惡心率，因此不是II型糖尿病人群中通用的理想療法。DPPIV抑制劑和腸促胰島素模擬物的臨床成功 (但遠(yuǎn)不夠理想)指出增加血液中的腸促胰島素活性的化合物的潛在效用。一些研究已表明β細(xì)胞對(duì)GIP的應(yīng)答性在II型糖尿病中減弱(納克MA (Nauck MA)等人，臨床研究雜志 (J Clin Invest) 91 :301-307(1993)；和艾拉黑 D(Elahi D)等人，調(diào)節(jié)肽(Regul Pept) 51 63-74(1994))?；謴?fù)這一應(yīng)答性(梅納利GS(Meneilly GS)等人，糖尿病護(hù)理(Diabetes Care) 1993年1月；16(1) :110-4)可能是改善活體內(nèi)β細(xì)胞功能的有希望的方式。
因?yàn)槟c促胰島素活性增加對(duì)葡萄糖依賴性胰島素分泌以及可能對(duì)引起血糖降低的其它機(jī)理具有積極作用，所以探索增加腸K和L細(xì)胞的腸促胰島素釋放的治療性方法也是有意義的。GLP-I分泌在II型糖尿病中似乎被減弱(維斯鮑爾T(Vilsbc)Il Τ)等人，糖尿病(Diabetes)50 :609-613)，所以改善腸促胰島素釋放可以改善代謝調(diào)節(jié)異常的這一部分。腸腔中諸如葡萄糖和脂肪等營養(yǎng)物通過與頂端受體(apical receptor)相互作用來促進(jìn)腸促胰島素分泌(維斯鮑爾T(Vilsbc)Il T)等人，糖尿病(Diabetes) 50 :609-613)。 GLP-I和GIP釋放也可由神經(jīng)刺激引起；乙酰膽堿和GRP可增強(qiáng)腸促胰島素釋放，增強(qiáng)方式可能類似于這些神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)β細(xì)胞在胰島素分泌方面的作用(布魯貝克P (BriAaker P)， 紐約科學(xué)院院報(bào)(Ann N Y Acad ki)2006 年 7 月；1070 :10-26 ；和黎曼 F(Reimann F)等人，糖尿病(Diabetes) 2006年12月；55 (增刊2) :S78_S85)。生長抑素、瘦素和游離脂肪酸似乎也可調(diào)節(jié)腸促胰島素分泌(布魯貝克P (BriAaker P)，紐約科學(xué)院院報(bào)(Arm N Y Acad Sci) 2006 年 7 月；1070 :10-26 ；和黎曼 F (Reimann F)等人，糖尿病(Diabetes) 2006 年 12 月；55(增刊幻S78-S85)。然而，迄今為止，似乎沒有一種選擇性影響這些通路以促進(jìn)腸促胰島素分泌從而獲得治療性益處的方法。在糖尿病治療中需要刺激腸促胰島素分泌的口服藥物。
腸促胰島素也可在動(dòng)物模型(法利拉L(Farilla L)等人，內(nèi)分泌學(xué) (Endocrinology) 2002 年 11 月；143(11) :4397-408)和活體外人類胰島(法利拉 L(Farilla L)等人，內(nèi)分泌學(xué)(Endocrinology) 2003年12月；144(12) :5149-58)中增加β細(xì)胞增殖速率且降低β細(xì)胞凋亡速率。這些變化的最終結(jié)果是β細(xì)胞數(shù)目和胰島質(zhì)量增加，且這將使得胰島素分泌能力增加，這是抗糖尿病療法的另一所需目標(biāo)。也已顯示GLP-I通過阻斷細(xì)胞凋亡而保護(hù)胰島免受諸如鏈脲菌素(streptozotocin)等藥劑的破壞性作用(李Y(Li Y)等人，生物化學(xué)雜志(J Biol Chem) 2003年1月3日；278(1) :471-8)。細(xì)胞周期蛋白 Dl (Cyclin Dl)，一種整個(gè)細(xì)胞周期進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子是通過GLP-I上調(diào)，且增加cAMP和 PKA活性的其它藥劑也具有類似作用(弗里德里奇森BN (Friedrichsen BN)等人，內(nèi)分泌學(xué)雜志(JEndocrinol) 2006年3月；188(3) :481-92 ；和金姆MJ (Kim MJ)等人，內(nèi)分泌學(xué)雜志 (J Endocrinol) 2006年3月；188 (3) :623-33)。細(xì)胞周期蛋白Dl基因的轉(zhuǎn)錄增加是應(yīng)答 CREB (cAMP應(yīng)答元件結(jié)合)轉(zhuǎn)錄因子的PKA磷酸化而發(fā)生(侯塞因MA (Hussain MA)等人， 分子細(xì)胞生物學(xué)(Mol Cell Biol) 2006年10月；26 (20) :7747-59)。在糖尿病治療中需要增加β細(xì)胞數(shù)目和胰島質(zhì)量的口服藥物。
G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor,GPCR)是通過轉(zhuǎn)導(dǎo)和擴(kuò)增諸如激素、生長因子、神經(jīng)遞質(zhì)和生理活性物質(zhì)等細(xì)胞外信號(hào)而起重要生理作用的細(xì)胞表面受體。 GPCR與細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度變化以及細(xì)胞內(nèi)肌醇1，4，5_三磷酸(IP3)濃度增加相關(guān)。這些第二信使用來聚焦信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件和刺激其它通路。因此，GPCR在制藥業(yè)中是治療上重要的目標(biāo)種類。
GPR120是不飽和長鏈游離脂肪酸(FFA)的GPCR且在肺、腸道、脂肪細(xì)胞和味覺細(xì)胞中以及在諸如STC-I和GLUTag等腸內(nèi)分泌細(xì)胞系中高度表達(dá)(平?jīng)g(Hirasawa)等人，自然-醫(yī)學(xué)(Nature Medicine) 2005年1月；11 :90-94 ；和依可波維(Iakoubov)等人，內(nèi)分泌學(xué)(Endocrinology) 2007 年 3 月；148(3) :1089-1098 ；和勝間(Katsuma)等人，生物化學(xué)雜志(J.Biol. Chem. )2005年 5 月；280 :19507-19515 ；松村(Matsumura)等人，生物醫(yī)學(xué)研究 (Biomed. Res. )2007年2月；28 (1)49-55)。FFA刺激GPR120可增加從細(xì)胞內(nèi)貯存釋放Ca2+， 這表明GPR120是G α q偶聯(lián)受體。GPR120介導(dǎo)不飽和長鏈游離脂肪酸刺激GLP-I和縮膽囊肽(CCK)分泌的作用，增加血漿胰島素、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的活化、胰臟 β細(xì)胞的增殖、去血清誘發(fā)的細(xì)胞凋亡和脂肪形成的抑制(勝間(Katsuma)等人，生物化學(xué)雜志(J. Biol. Chem.) 2005 年 5 月；280 :19507-19515 ；和雷薩姆(Rayasam)等人，治療標(biāo)靴專家評(píng)論(Expert Opin. Ther. Targets) 2007 年 5 月；11(5) :661-671 ；和田中(Tanaka) 等人,瑙紐 施密特伯格藥理學(xué)集刊(Naunyn Schmiedeberg Arch Pharmacol) 2008年6 月；377 (4-6) =515-22 ；和格托(Gotoh)等人，生物化學(xué)與生物物理學(xué)研究通訊(Biochem. Biophys. Res. Commun.)2007 年 3 月；354 (2) :591-597)。
已證明游離脂肪酸是最近所鑒別的孤兒GPCR的配體(雷薩姆(Rayasam)等人， 治療標(biāo)靴專家評(píng)論(Expert Opin Ther Targets) 2007 年 5 月；11 (5) :661-671)。GPR120 與其它脂肪酸受體共有配體特異性且需要開發(fā)作為GPR120功能的特異性調(diào)節(jié)劑的小分子藥劑。具體來說，考慮GLP-I和CCK在胰島素分泌、胃排空和食欲進(jìn)食控制中的顯著作用， GPR120是治療糖尿病、肥胖和代謝綜合征的有希望的目標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供新穎GPR120化合物激動(dòng)劑，其制備方法，和相關(guān)合成中間物和組合物。所述新穎GPR120激動(dòng)劑適用于治療糖尿病和其它相關(guān)疾病，包括代謝綜合征、血脂異常、胰島素抵抗和糖尿病并發(fā)癥。所述激動(dòng)劑包括式(A)-(D)和(I)-(XIV)的化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
如下文更詳細(xì)地描述，本發(fā)明還提供使用這些化合物或組合物中的一種或一種以上治療諸如II型糖尿病和其它疾病和病狀等疾病的方法。本發(fā)明還提供通過使用本文所述的一種或一種以上化合物來升高Ca2+的細(xì)胞內(nèi)水平的方法。此外，所述化合物可用于在哺乳動(dòng)物、尤其人類中刺激胰島素產(chǎn)生和刺激胰島素、胰高血糖素樣肽I(GLPl)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的分泌。另外，當(dāng)向需要治療來降低血糖的哺乳動(dòng)物投與本文所述的化合物時(shí)，其適用于降低血糖。
具體實(shí)施例方式除非另有規(guī)定，否則本文中所使用的縮寫是常規(guī)縮寫AcOH 乙酸；nBuLi 正丁基鋰；Cii2C03 碳酸銫；CH2Cl2或DCM 二氯甲烷；CH3MgI 碘化甲基鎂；CuCl2 氯化銅；DAST 三氟化(二乙基氨基)硫；DEAD 偶氮二甲酸二乙酯；DIBAL 氫化二異丁基鋁；DIPEA 二異丙基乙胺；DMF 二甲基甲酰胺；DMSO 二甲亞砜出t3N 三乙胺出tOAc 乙酸乙酯出tOH 乙醇； g 克；h 小時(shí);H2 氫氣；HBr 溴化氫；HCl 氯化氫；H2O 水；H2O2 過氧化氫；HPLC 高效液相色譜；KCN:氰化鉀；LHMDS:| (三甲基硅烷)氨基鋰；LiAlH4 氫化鋰鋁；LiOH 氫氧化鋰；M 摩爾濃度；MeCN 乙腈；MeI 甲基碘；MeOH 甲醇；MgSO4 硫酸鎂；MgCO3 碳酸鎂；mg 毫克；MsCl 甲磺酰氯；mmol 毫摩爾；mL 毫升；亞硫酸氫鈉；mCPBA 間氯過氧苯甲酸；N 當(dāng)量濃度；N2 氮?dú)?；Na2CO3 碳酸鈉；NaHCO3 碳酸氫鈉；NaNO2 亞硝酸鈉；NaOH 氫氧化鈉； Na2S2O3 硫酸氫鈉；Na2SO4 硫酸鈉；NBS =N-溴丁二酰亞胺；NH4Cl 氯化銨；NH4OAc 乙酸銨； NMR 核磁共振；Pd/C 鈀/碳；PPti3 三苯基膦；iftOH 異丙醇；SOCl2 亞硫酰氯；THF 四氫呋喃；TLC:薄層色譜；yL:微升。
除非另有規(guī)定，否則說明書和權(quán)利要求書中所使用的以下術(shù)語具有如下所給出的含義。
“烷基”是指具有1到10個(gè)碳原子且在一些實(shí)施例中1到6個(gè)碳原子的單價(jià)飽和脂肪族烴基。“cu_v烷基”是指具有u到V個(gè)碳原子的烷基。這一術(shù)語包括例如直鏈和分支鏈烴基，諸如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、異丙基((CH3)2CH-)、正丁基 (CH3CH2CH2CH2-)、異丁基((CH3) 2CHCH2-)、仲丁基((CH3) (CH3CH2) CH-)、叔丁基((CH3)3C_)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3) 3CCH2_)。
“經(jīng)取代烷基”和“經(jīng)取代Cu_v烷基”是指具有1到5個(gè)且在一些實(shí)施例中1到3個(gè)或1到2個(gè)取代基的烷基，所述取代基選自由以下組成的群組烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、酰基、?；被ⅤＱ趸?、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；被酋Ｑ趸?、氨基磺?；被?、甲脒基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、 疊氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、經(jīng)取代環(huán)烷硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、商基、羥基、羥氨基、 烷氧基氨基、胼基、經(jīng)取代胼基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)、經(jīng)取代雜環(huán)、雜環(huán)氧基、經(jīng)取代雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、經(jīng)取代雜環(huán)硫基、硝基、螺環(huán)烷基、S03H、經(jīng)取代磺酰基、磺酰氧基、硫?；?、硫氰酸酯基、巰基、烷硫基和經(jīng)取代烷硫基，其中所述取代基如本文所定義。
“烯基”是指具有2到10個(gè)碳原子且在一些實(shí)施例中2到6個(gè)碳原子或2到4個(gè)碳原子且具有至少一個(gè)乙烯基不飽和位點(diǎn)(> C = C < )的直鏈或分支鏈烴基?！癱u_v烯基”是指具有U到V個(gè)碳原子的烯基且打算包括例如乙烯基、丙烯基、1，3-丁二烯基等。
“經(jīng)取代烯基”和“經(jīng)取代Cu_v烯基”是指具有1到3個(gè)取代基且在一些實(shí)施例中1 到2個(gè)取代基的烯基，所述取代基選自由以下組成的群組烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、?；被?、酰氧基、烷基、經(jīng)取代烷基、炔基、經(jīng)取代炔基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺?；被?、甲脒基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、 羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、經(jīng)取代環(huán)烷硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、商基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、 雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)、經(jīng)取代雜環(huán)、雜環(huán)氧基、經(jīng)取代雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、經(jīng)取代雜環(huán)硫基、硝基、S03H、經(jīng)取代磺?；⒒酋Ｑ趸?、硫酰基、巰基、烷硫基和經(jīng)取代烷硫基，其中所述取代基如本文所定義且條件是任何羥基或巰基取代不連接于炔系碳原子。
“炔基”是指含有至少一個(gè)三鍵的直鏈單價(jià)烴基或分支鏈單價(jià)烴基。術(shù)語“炔基” 還打算包括那些具有一個(gè)三鍵和一個(gè)雙鍵的烴基?！癱u_v炔基”是指具有u到ν個(gè)碳原子的炔基且打算包括乙炔基、丙炔基等。
“經(jīng)取代炔基”和“經(jīng)取代Cu_v炔基”是指具有1到3個(gè)取代基且在一些實(shí)施例中 1到2個(gè)取代基的炔基，所述取代基選自由以下組成的群組烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、 酰基氨基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺?；被?、甲脒基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯) 氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、經(jīng)取代環(huán)烷硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、環(huán)烯氧基、、經(jīng)取代環(huán)烯氧基、環(huán)烯硫基、經(jīng)取代環(huán)烯硫基、胍基、 經(jīng)取代胍基、商基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)、經(jīng)取代雜環(huán)、雜環(huán)氧基、經(jīng)取代雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、經(jīng)取代雜環(huán)硫基、 硝基、S03H、經(jīng)取代磺?；?、磺酰氧基、硫?；€基、烷硫基和經(jīng)取代烷硫基，其中所述取代基如本文所定義且條件是任何羥基或巰基取代不連接于炔系碳原子。
“烷氧基”是指基團(tuán)-0-烷基，其中烷基如本文所定義。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基等。“cu_v烷氧基”是指具有U到V個(gè)碳原子的烷氧基。
“經(jīng)取代烷氧基”和“經(jīng)取代Cu_v烷氧基”是指基團(tuán)-0-(經(jīng)取代烷基)，其中經(jīng)取代烷基如本文所定義。
“?；笔侵富鶊F(tuán)H-C(O)-、烷基-C(0)-、經(jīng)取代烷基-C(0)-、烯基_C(0)_、經(jīng)取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、經(jīng)取代炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、經(jīng)取代環(huán)烷基-C(O)-、芳基-C (0)-、經(jīng)取代芳基-C (0)-、經(jīng)取代胼基-C (0)-、雜芳基-C (0)-、經(jīng)取代雜芳基-C (0)-、 雜環(huán)-C(O)-和經(jīng)取代雜環(huán)-c(o)-，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、經(jīng)取代胼基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)如本文所定義。?；ā耙阴；?CH3C (0) _。
“?；被笔侵富鶊F(tuán)-NR2tlC (0) H^-NR20C (0)烷基、-NR2tlC (0)經(jīng)取代烷基、-NR2tlC (0) 環(huán)烷基、-NR2tlC (0)經(jīng)取代環(huán)烷基、-NR20C (0)烯基、-NR2tlC (0)經(jīng)取代烯基、-NR20C (0) 炔基、-NR2tlC (0)經(jīng)取代炔基、-NR20C (0)芳基、-NR20C (0)經(jīng)取代芳基、-NR20C (0)雜芳基、-NR2tlC(O)經(jīng)取代雜芳基、-NR2tlC(O)雜環(huán)和-NR2tlC(O)經(jīng)取代雜環(huán)，其中R2tl為氫或烷基且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、 經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)如本文所定義。
“酰氧基”是指基團(tuán)H-C (0) 0-、烷基-C (0) 0-、經(jīng)取代烷基-C (0) 0_、烯基-C (0) 0_、 經(jīng)取代烯基-C (0)0-、炔基-C (0)0-、經(jīng)取代炔基-C (0)0-、芳基-C (0)0-、經(jīng)取代芳基-C(O) 0-、環(huán)烷基-C (0)0-、經(jīng)取代環(huán)烷基-C (0)0-、雜芳基-C (0)0-、經(jīng)取代雜芳基-C (0)0-、雜環(huán)-C(O)O-和經(jīng)取代雜環(huán)-C(0)0-，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)如本文中所定義。
“氨基”是指基團(tuán)-NH2。
“經(jīng)取代氨基”是指基團(tuán)-NR21R22,其中R21和R22獨(dú)立地選自由以下組成的群組 氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、 經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代雜環(huán)、-S (O)2-烷基、-S(O)2-經(jīng)取代烷基、-S(O)2-烯基、-S(O)2-經(jīng)取代烯基、-S(O)2-環(huán)烷基、-S(O)2-環(huán)烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-經(jīng)取代芳基、-S(O)2-雜芳基、-S(O)2-經(jīng)取代雜芳基、-S(O)2-雜環(huán)基和-S(O)2-經(jīng)取代雜環(huán)基且其中R21和R22任選地與其所鍵結(jié)的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，條件是R21和R22都不是氫，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)如本文所定義。當(dāng)R21為氫且R22為烷基時(shí)，經(jīng)取代氨基在本文中有時(shí)稱為烷基氨基。當(dāng)R21和妒2為烷基時(shí)，經(jīng)取代氨基在本文中有時(shí)稱為二烷基氨基。當(dāng)提及經(jīng)單取代氨基時(shí)，其意思是R21或R22為氫，而非兩者都是氫。當(dāng)提及經(jīng)二取代氨基時(shí)，其意思是R21或 R22都不是氫。
“羥氨基”是指基團(tuán)-ΝΗ0Η。
“烷氧基氨基”是指基團(tuán)-NHO-烷基，其中烷基如本文所定義。
“氨基羰基”是指基團(tuán)-C (0) NR23R24,其中R23和R24獨(dú)立地選自由以下組成的群組 氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代雜環(huán)、羥基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、氨基、 經(jīng)取代氨基和?；被移渲蠷23和R24任選地與其所鍵結(jié)的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)如本文所定義。
“氨基硫羰基”是指基團(tuán)-C⑶NR23R24,其中儼和Rm獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、 經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)，且其中妒3和妒4任選地與其所鍵結(jié)的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)如本文所定義。
“氨基羰基氨基”是指基團(tuán)-NR2tlC (0) NR23R24,其中R2°為氫或烷基且R23和R24獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、 經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)，且其中R23 和Rm任選地與其所鍵結(jié)的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)如本文所定義。
“氨基硫羰基氨基”是指基團(tuán)-NR2tlC⑶NR23R24,其中R2°為氫或烷基且R23和R24獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、 芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)，且其中鏟3和妒4任選地與其所鍵結(jié)的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、 雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)如本文所定義。
“氨基羰基氧基”是指基團(tuán)-O-C (0) R23R24,其中R23和R24獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)，且其中R23和Rm任選地與其所鍵結(jié)的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)如本文所定義。
“氨基磺?；笔侵富鶊F(tuán)-S (0) 2NR23R24，其中R23和R24獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、 經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)，且其中R23和Rm任選地與其所鍵結(jié)的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)如本文所定義。
“氨基磺酰氧基”是指基團(tuán)-O-S (0) 2NR23R24，其中R23和R24獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)，且其中R23和Rm任選地與其所鍵結(jié)的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)如本文所定義。
“氨基磺?；被笔侵富鶊F(tuán)-NR2tl-S (0) 2NR23R24，其中R2°為氫或烷基且R23和R24獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、 芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)，且其中鏟3和妒4任選地與其所鍵結(jié)的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、 雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)如本文所定義。
“甲脒基”是指基團(tuán)-C ( = NR25) NR23R24,其中R25、R23和R24獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)，且其中R23和Rm任選地與其所鍵結(jié)的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)如本文所定義。
“芳基”是指具有6到14個(gè)碳原子且無環(huán)雜原子并具有單環(huán)(例如苯基)或多縮合(稠合)環(huán)(例如萘基或蒽基)的芳香族基。對(duì)于具有無環(huán)雜原子的芳族和非芳香族環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)，包括稠環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)系統(tǒng)，當(dāng)連接點(diǎn)位于芳香族碳原子上時(shí)，術(shù)語“芳基”或 “Ar”適用(例如5，6，7，8-四氫萘-2-基是芳基，因?yàn)槠溥B接點(diǎn)位于芳香族苯環(huán)的2位)。
“經(jīng)取代芳基”是指經(jīng)1到8個(gè)且在一些實(shí)施例中1到5個(gè)、1到3個(gè)或1到2個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基選自由以下組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、?；被?、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、 氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰氧基、氨基磺?；被?、甲脒基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、疊氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、經(jīng)取代環(huán)烷硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、鹵基、 羥基、羥氨基、烷氧基氨基、胼基、經(jīng)取代胼基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)、經(jīng)取代雜環(huán)、雜環(huán)氧基、經(jīng)取代雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、經(jīng)取代雜環(huán)硫基、硝基、so3H、經(jīng)取代磺?；?、磺酰氧基、硫?；?、硫氰酸酯基、巰基、烷硫基和經(jīng)取代烷硫基，其中所述取代基如本文所定。
“芳烷基”或“芳基(C1-Cz)烷基”是指基團(tuán)-RuRv,其中Ru為亞烷基(具有8個(gè)或更少主鏈碳原子)且Rv為如本文所定義的芳基。因此，“芳烷基”是指例如苯甲基和苯乙基等基團(tuán)。類似地，“芳烯基”的意思是基團(tuán)-RuRv,其中Ru為亞烯基(具有1或2個(gè)雙鍵的亞烷基)且Rv為如本文所定義的芳基，例如苯乙烯基、3-苯基-2-丙烯基等。
“芳氧基”是指基團(tuán)-0-芳基，其中芳基如本文所定義，包括例如苯氧基和萘氧基。
“經(jīng)取代芳氧基”是指基團(tuán)-0-(經(jīng)取代芳基)，其中經(jīng)取代芳基如本文所定義。
“芳硫基”是指基團(tuán)-S-芳基，其中芳基如本文所定義。
“經(jīng)取代芳硫基”是指基團(tuán)-S-(經(jīng)取代芳基)，其中經(jīng)取代芳基如本文所定義。
“疊氮基”是指基團(tuán)-隊(duì)。
“胼基”是指基團(tuán)-NHNH2。
“經(jīng)取代胼基”是指基團(tuán)-NR26NR27R28,其中R26、R27和R28獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、羧基酯、 環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代雜環(huán)、-S(O)2-烷基、-S(O)2-經(jīng)取代烷基、-S(O)2-烯基、-S(O)2-經(jīng)取代烯基、-S(O)2-環(huán)烷基、-S(O)2-經(jīng)取代環(huán)烷基、-S (0) 2-芳基、-S (0) 2-經(jīng)取代芳基、-S (0) 2-雜芳基、-S (0) 2-經(jīng)取代雜芳基、-S (0) 2-雜環(huán)和-S(O)2-經(jīng)取代雜環(huán)，且其中R27和R28任選地與其所鍵結(jié)的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，條件是R27和妒8都不是氫，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、 經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)如本文所定義。
“氰基”或“腈”是指基團(tuán)-CN。
“羰基”是指二價(jià)基團(tuán)-C(0)-，其相當(dāng)于_C( = 0)-。
“羧基”是指-COOH或其鹽。
“羧基酯”是指基團(tuán)-C(O)O-烷基、-C (0)0-經(jīng)取代烷基、-C (0)0-烯基、-C (0)0-經(jīng)取代烯基、-C (0) 0-炔基、-C (0) 0-經(jīng)取代炔基、-C (0) 0-芳基、-C (0) 0-經(jīng)取代芳基、-C (0) 0-環(huán)烷基、-C (0) 0-經(jīng)取代環(huán)烷基、-C (0) 0-雜芳基、-C (0) 0-經(jīng)取代雜芳基、-C (0) 0-雜環(huán)和-C(O)O-經(jīng)取代雜環(huán)，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)如本文中所定義。
“(羧基酯)氨基”是指基團(tuán)-NR2tl-C(0) 0-烷基、-NR20-C(0) 0_經(jīng)取代烷基、-NR20-C (0) 0-烯基、-NR20-C (0) 0-經(jīng)取代烯基、-NR20-C (0) 0-炔基、-NR20-C (0) 0-經(jīng)取代炔基、-NR2tl-C(O)O-芳基、-NR2tl-C(O)O-經(jīng)取代芳基、-NR20-C(O)O-環(huán)烷基、-NR2tl-C(O) 0-經(jīng)取代環(huán)烷基、-NR20-C(O)O-雜芳基、-NR20-C(O)O-經(jīng)取代雜芳基、-NR20-C(O)O-雜環(huán)和-NR2tl-C (0) 0-經(jīng)取代雜環(huán)，其中R2°為烷基或氫，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)如本文所定義。
“(羧基酯)氧基”是指基團(tuán)-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-經(jīng)取代烷基、-O-C(O) 0-烯基、-O-C (0) 0-經(jīng)取代烯基、-O-C (0) 0-炔基、-O-C (0) 0-經(jīng)取代炔基、-O-C (0) 0-芳基、-O-C (0) ο-經(jīng)取代芳基、-O-C (0) O-環(huán)烷基、-O-C (0) 0-經(jīng)取代環(huán)烷基、-O-C (0) 0-雜芳基、-O-C (0) 0-經(jīng)取代雜芳基、-O-C (0) 0-雜環(huán)和-O-C (0) 0-經(jīng)取代雜環(huán)，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、 芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)如本文所定義。
“環(huán)烷基”是指具有3到14個(gè)碳原子且無環(huán)雜原子并具有單環(huán)或多環(huán)(包括稠環(huán)、 橋環(huán)和螺環(huán)系統(tǒng))的飽和或部分飽和環(huán)基。對(duì)于具有無環(huán)雜原子的芳香族和非芳香族環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)來說，當(dāng)連接點(diǎn)位于非芳香族碳原子(例如5，6，7，8-四氫萘-5-基)時(shí)，術(shù)語“環(huán)烷基”適用。術(shù)語“環(huán)烷基”包括環(huán)烯基。環(huán)烷基的實(shí)例包括例如金剛烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基和環(huán)己烯基?！癈u_v環(huán)烷基”是指具有u到ν個(gè)碳原子作為環(huán)成員的環(huán)烷基?！癈u_v環(huán)烯基”是指具有u到ν個(gè)碳原子作為環(huán)成員的環(huán)烯基。
“環(huán)烯基”是指具有至少一個(gè)> C = C <環(huán)不飽和位點(diǎn)的部分飽和環(huán)烷基環(huán)。
“經(jīng)取代環(huán)烷基”是指如本文所定義且具有1到8個(gè)或1到5個(gè)或在一些實(shí)施例中 1到3個(gè)取代基的環(huán)烷基，所述取代基選自由以下組成的群組氧代、硫酮、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、 氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、 氨基磺?；?、氨基磺酰氧基、氨基磺?；被?、甲脒基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、疊氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、 環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、經(jīng)取代環(huán)烷硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、商基、羥基、羥氨基、烷氧基氨基、胼基、經(jīng)取代胼基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)、經(jīng)取代雜環(huán)、雜環(huán)氧基、經(jīng)取代雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、經(jīng)取代雜環(huán)硫基、硝基、S03H、經(jīng)取代磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫氰酸酯基、巰基、烷硫基和經(jīng)取代烷硫基，其中所述取代基如本文所定義。術(shù)語“經(jīng)取代環(huán)烷基”包括經(jīng)取代環(huán)烯基。
“環(huán)烷氧基”是指-0-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基如本文所定義。
“經(jīng)取代環(huán)烷氧基”是指-0-(經(jīng)取代環(huán)烷基)，其中經(jīng)取代環(huán)烷基如本文所定義。
“環(huán)烷硫基”是指-S-環(huán)烷基，其中經(jīng)取代環(huán)烷基如本文所定義。
“經(jīng)取代環(huán)烷硫基”是指-S-(經(jīng)取代環(huán)烷基)，其中經(jīng)取代環(huán)烷基如本文所定義。
“胍基”是指基團(tuán)-NHC ( = NH) NH2。
“經(jīng)取代胍基”是指-NR29C ( = NR29)N(R29)2，其中各Rffl獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，且連接于共同胍基氮原子的兩個(gè)R29基團(tuán)任選地與其所鍵結(jié)的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，條件是至少一個(gè)R29不為氫，且其中所述取代基如本文所定義。
“鹵基”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
“鹵烷基”是指用1到5個(gè)或在一些實(shí)施例中1到3個(gè)鹵基取代烷基，例如_CH2C1、 -0^、-0^1~、氣卩(181~、-012012(1、-0120^、-0卩3、-0120卩3、-012013等，且還包括所有氫原子都經(jīng)氟原子置換的那些烷基，諸如全氟烷基。
“鹵烷氧基”是指用1到5個(gè)或在一些實(shí)施例中1到3個(gè)鹵基取代烷氧基，例如-0 CH2CU-OCH2F, -OCH2CH2Br, -OOl2CH2Cl、-OCF3 等。
“羥基”是指基團(tuán)-0H。
“雜烷基”的意思是如本文所定義且具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自氰基、-0R\ -NRxRy、-SRz、-S (0) Rz和-S (0) 2RZ (其中η為0、1或2~)的取代基的烷基，其條件為雜烷基連接點(diǎn)是通過雜烷基的碳原子。Rw為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、 烷氧羰基、芳氧羰基、甲酰氨基或單烷基氨甲?；蚨榛奔柞；?。Rx為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基或芳烷基。Ry為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲酰氨基、單烷基氨甲?；蚨榛奔柞；蛲榛酋；?。Rz為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或羥烷基。代表性實(shí)例包括例如2-羥基乙基、2，3-二羥基丙基、2-甲氧基乙基、苯甲氧基甲基、2-氰基乙基和 2-甲基磺?；?乙基。對(duì)于以上每一者，R\ R\ Ry和Rz可進(jìn)一步經(jīng)氨基、氟、烷基氨基、二烷基氨基、OH或烷氧基取代。另外，表示碳原子數(shù)目的前綴(例如C1-Cltl)是指雜烷基中除氰基、-0RW、-NRXR\ -SR\ -S (0) Rz或-S (0)2RZ部分外的部分中的碳原子總數(shù)。
“雜芳基”是指具有1到14個(gè)碳原子和1到6個(gè)選自由氧、氮和硫組成的群組的雜原子的芳香族基且包括5到18員環(huán)或環(huán)系統(tǒng)，包括單環(huán)(例如咪唑基)或多環(huán)(例如苯并咪唑-2-基和苯并咪唑-6-基)。對(duì)于具有芳香族和非芳香族環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)，包括稠環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)系統(tǒng)，如果存在至少一個(gè)環(huán)雜原子且連接點(diǎn)位于芳環(huán)的原子(例如1，2，3，4-四氫喹啉-6-基和5，6，7，8-四氫喹啉-3-基)，那么術(shù)語“雜芳基”適用。在一個(gè)實(shí)施例中，雜芳基的氮和/或硫環(huán)原子任選地經(jīng)氧化以提供N-氧化物(N — 0)、亞磺酰基或磺?；糠帧?更具體來說，術(shù)語雜芳基包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、四唑基、三唑基、咪唑基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、喹唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基或苯并噻吩基。
“N-連接”是指連接點(diǎn)為含氮基團(tuán)的氮原子的含氮基團(tuán)。舉例來說，“N-連接四唑基”是連接點(diǎn)為四唑基的氮原子的基團(tuán)。類似地，N-連接三唑基、N-連接咪唑基、N-連接吡唑基和N-連接吡咯基分別是連接點(diǎn)為三唑、咪唑、吡唑和吡咯基團(tuán)的氮原子的基團(tuán)。類似地，“N-連接咪唑基”是指連接點(diǎn)為氮原子的咪唑。
“經(jīng)取代雜芳基”是指經(jīng)1到8個(gè)或在一些實(shí)施例中1到5個(gè)或1到3個(gè)或1到2 個(gè)選自由對(duì)于經(jīng)取代芳基所定義的取代基組成的群組的取代基取代的雜芳基。
“雜芳氧基”是指-0-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義。
“經(jīng)取代雜芳氧基”是指基團(tuán)-0-(經(jīng)取代雜芳基)，其中雜芳基如本文所定義。
“雜芳硫基”是指基團(tuán)-S-雜芳基，其中雜芳基如本文所定義。
“經(jīng)取代雜芳硫基”是指基團(tuán)-S-(經(jīng)取代雜芳基)，其中雜芳基如本文所定義。
“雜環(huán)”或“雜環(huán)烷基”或“雜環(huán)基”是指具有1到14個(gè)碳原子和1到6個(gè)選自由氮、 硫或氧組成的群組雜原子的飽和或部分飽和環(huán)基且包括單環(huán)和多環(huán)系統(tǒng)，包括稠環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)系統(tǒng)。對(duì)于具有芳香族和/或非芳香族環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)，當(dāng)存在至少一個(gè)環(huán)雜原子且連接點(diǎn)位于非芳香族環(huán)的原子(例如1，2，3，4-四氫喹啉-3-基、5，6，7，8-四氫喹啉_6_基和十氫喹啉-6-基)時(shí)，術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)烷基”或“雜環(huán)基”適用。在一個(gè)實(shí)施例中，雜環(huán)基的氮和/或硫原子任選地經(jīng)氧化以提供N-氧化物、亞磺?；突酋；糠?。更具體來說，雜環(huán)基包括(但不限于)四氫吡喃基、哌啶基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、2-吡咯烷酮-1-基、嗎啉基和吡咯烷基。表明碳原子數(shù)目的前綴 (例如C3-Cltl)是指雜環(huán)基部分中不算雜原子數(shù)目的碳原子總數(shù)。
“經(jīng)取代雜環(huán)”或“經(jīng)取代雜環(huán)烷基”或“經(jīng)取代雜環(huán)基”是指如本文所定義且經(jīng)1 到5個(gè)或在一些實(shí)施例中1到3個(gè)如對(duì)于經(jīng)取代環(huán)烷基所定義的取代基取代的雜環(huán)基。
“雜環(huán)氧基”是指基團(tuán)-0-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基如本文所定義。
“經(jīng)取代雜環(huán)氧基”是指基團(tuán)-0-(經(jīng)取代雜環(huán)基)，其中雜環(huán)基如本文所定義。
“雜環(huán)硫基”是指基團(tuán)-S-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基如本文所定義。
“經(jīng)取代雜環(huán)硫基”是指基團(tuán)-S-(經(jīng)取代雜環(huán)基)，其中雜環(huán)基如本文所定義。
雜環(huán)和雜芳基的實(shí)例包括(但不限于)氮雜環(huán)丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噴哚嗪、異吲哚、B引哚、二氫吲哚、B引唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喏啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、 吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、鄰苯二甲酰亞胺、1，2，3，4-四氫異喹啉、4，5，6，7_四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫代嗎啉基 (thiomorpholinyl/thiamorpholinyl)、1，1- 二氧代硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯烷和四氫呋喃基。
“硝基”是指基團(tuán)-N02。
“氧代”是指原子(=0)。
“氧化物”是指由氧化一個(gè)或一個(gè)以上雜原子產(chǎn)生的產(chǎn)物。實(shí)例包括N-氧化物、亞砜禾口砜。
“螺環(huán)烷基”是指通過在共同碳原子處用具有2到9個(gè)碳原子的亞烷基置換兩個(gè)氫原子所形成的3到10員環(huán)狀取代基，如通過以下結(jié)構(gòu)來例示，其中以下顯示連接于用波形線表示的鍵的亞甲基經(jīng)螺環(huán)烷基取代
24 “磺酰基”是指二價(jià)基團(tuán)-S (0) 2_。
“經(jīng)取代磺?；笔侵富鶊F(tuán)-S (0) 2_烷基、-S (0) 2_經(jīng)取代烷基、-S (0) 2-烯基、-S (0) 2-經(jīng)取代烯基、-S (0) 2"炔基、-S (0) 2-經(jīng)取代炔基、-S (0) 2-環(huán)烷基、-S (0) 2-經(jīng)取代環(huán)烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-經(jīng)取代芳基、-S(O)2-雜芳基、-S(O)2-經(jīng)取代雜芳基、-S(O)2-雜環(huán)、-S(O)2-經(jīng)取代雜環(huán)，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)如本文所定義。經(jīng)取代磺?；ㄖT如甲基-S(0)2-、苯基-S(O)2-和4-甲基苯基-S (O)2-等基團(tuán)。
“磺酰氧基”是指基團(tuán)-OS (0)2"烷基、-OS (0)2"經(jīng)取代烷基、-OS (0)2_烯基、-OS(O)2-經(jīng)取代烯基、-OS(O)2-環(huán)烷基、-OS(O)2-經(jīng)取代環(huán)烷基、-OS(O)2-芳基、-OS (0) 2-經(jīng)取代芳基、-OS (0) 2-雜芳基、-OS (0) 2-經(jīng)取代雜芳基、-OS (0) 2-雜環(huán)、-OS(O)2-經(jīng)取代雜環(huán)，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)如本文所定義。
“硫?；笔侵富鶊F(tuán)H-C (S)-、烷基-C (S) _、經(jīng)取代烷基-C (S)-、烯基-C (S)-、經(jīng)取代烯基-C(s)-、炔基-c(s)-、經(jīng)取代炔基-c(s)-、環(huán)烷基-c(s)-、經(jīng)取代環(huán)烷基-c(s)-、芳基-C (S)-、經(jīng)取代芳基-C (S)-、雜芳基-C (S)-、經(jīng)取代雜芳基-C (S)-、雜環(huán)-C (S)-和經(jīng)取代雜環(huán)-C(s)-，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)如本文所定義。
“巰基”是指基團(tuán)-SH。
“烷硫基”是指基團(tuán)-S-烷基，其中烷基如本文所定義。
“經(jīng)取代烷硫基”是指基團(tuán)-S-(經(jīng)取代烷基)，其中經(jīng)取代烷基如本文所定義。
“硫羰基”是指二價(jià)基團(tuán)-C(S)-，其相當(dāng)于_C( = S)-。
“硫酮”是指原子( = S)。
“硫氰酸酯基”是指基團(tuán)-SCN。
如本文中所使用，“化合物”是指由本文所揭示的通式、那些通式的任何亞類所涵蓋的化合物，和由通式和子通式規(guī)定的化合物的任何形式，諸如醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。除非另外指定，否則術(shù)語還包括化合物的外消旋體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。
“外消旋體”是指對(duì)映異構(gòu)體混合物。
化合物的“溶劑合物”是指如下那些化合物如本文所定義且結(jié)合于化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量的溶劑的化合物。化合物的溶劑合物包括所揭示的通式和子通式的各種形式的化合物(諸如氧化物、酯、前藥或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)的溶劑合物。優(yōu)選溶劑是揮發(fā)性的、無毒的和/或可接受用于投與人類。本發(fā)明提供本文所揭示的化合物和式(A)-(D)和 (I)-(XIV)的化合物的溶劑合物。
“立體異構(gòu)體”是指一個(gè)或一個(gè)以上立體異構(gòu)中心的手性不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。如果本發(fā)明的化合物具有一個(gè)或一個(gè)以上不對(duì)稱中心或具有不對(duì)稱取代的雙鍵，因此可以個(gè)別立體異構(gòu)體形式或以混合物形式產(chǎn)生，那么其可以立體異構(gòu)形式存在。除非另外指出，否則這一描述打算包括個(gè)別立體異構(gòu)體以及混合物。 確定立體化學(xué)和分離立體異構(gòu)體的方法為所屬領(lǐng)域所熟知(參見高等有機(jī)化學(xué)(Advanced Organic Chemistry)，第 4版，J.瑪曲(J. March)，約翰威利父子出版公司(John Wiley and Sons)，紐約(New York)，1992的第四章中的論述)。
“互變異構(gòu)體”是指質(zhì)子位置不同的化合物的替代形式，諸如烯醇-酮和亞胺-烯胺互變異構(gòu)體，或含有環(huán)原子連接于環(huán)-NH-部分和環(huán)=N-部分的雜芳基的互變異構(gòu)形式， 諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
“前藥”是指當(dāng)投與患者時(shí)能夠直接或間接提供實(shí)施例化合物或其活性代謝物或殘余物的實(shí)施例化合物的任何衍生物。本發(fā)明化合物的前藥是以如下方式通過修飾化合物中所存在的官能團(tuán)來制備所述修飾可在活體內(nèi)裂解，從而釋放母化合物或活性代謝物。舉例來說，前藥包括化合物中的羥基、氨基或氫硫基分別鍵結(jié)于可在活體內(nèi)裂解以再生游離羥基、氨基或氫硫基的任何基團(tuán)的化合物。尤其有利的衍生物和前藥是當(dāng)向患者投與所述化合物時(shí)增加實(shí)施例化合物的生物可用性(例如通過使經(jīng)口投與的化合物更易吸收到血液中)或相對(duì)于母物質(zhì)增強(qiáng)母化合物向生物代謝區(qū)(例如腦或淋巴系統(tǒng))傳遞的那些衍生物和前藥。前藥包括本發(fā)明化合物的羥基官能團(tuán)的酯、酰胺和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)形式。酯前藥的實(shí)例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和丁二酸乙酯衍生物。T樋口(T Higuchi)和V斯特拉(V Mella)，作為新穎傳遞系統(tǒng)的前藥 (Pro-drugs as Novel Delivery Systems),美國化學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)議論文集(A. C. S. Symposium Series)的第14卷和愛德華B.洛希(Edward B. Roche)編，藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆性載體 (Bioreversible Carriers in Drug Design),美國制藥協(xié)會(huì)禾口培格曼出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)，1987 巾共了白勺一1， 兩篇文獻(xiàn)都以引用的方式并入本文中。
“醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽”是指衍生自所屬領(lǐng)域熟知的各種有機(jī)和無機(jī)平衡離子的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽且包括(僅舉例來說)鈉、鉀、鈣、鎂、銨和四烷基銨。當(dāng)分子含有堿性官能團(tuán)時(shí)，有機(jī)酸或無機(jī)酸的酸加成鹽，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機(jī)酸形成，諸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2_乙-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、草酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、甲磺酸、4-甲基雙環(huán)[2. 2. 2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、 3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥萘甲酸、水楊酸、 硬脂酸、粘康酸等。當(dāng)母化合物中存在的酸性質(zhì)子經(jīng)金屬離子(例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子)置換或與諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡糖胺等有機(jī)堿配位時(shí)，也可形成鹽。醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽適于投與患者且具有所需藥理學(xué)性質(zhì)。合適的鹽還包括P.海因里希 斯達(dá)(P. Heinrich Stahl)，卡米爾G.維姆斯(Camille G. Wermuth) (編)，藥用鹽性質(zhì)、選擇和使用手冊(cè)(Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use) ；2002 中所述的那些鹽。
除非另外指示，否則本文未明確定義的取代基的命名是通過命名官能團(tuán)的末端部分、隨后朝向連接點(diǎn)的相鄰官能團(tuán)來獲得。舉例來說，取代基“芳烷氧羰基”是指基團(tuán)(芳基)-(烷基)-0-c(0)-。
應(yīng)了解，在上文所定義的所有經(jīng)取代基團(tuán)中，通過其他自身取代基定義取代基所獲得的聚合物(例如具有經(jīng)取代芳基作為取代基的經(jīng)取代芳基，其自身經(jīng)經(jīng)取代芳基取代，其進(jìn)一步經(jīng)經(jīng)取代芳基取代等)不打算包括在本文中。在所述情況下，所述取代的最大數(shù)目是三。舉例來說，用兩個(gè)其它經(jīng)取代芳基連續(xù)取代經(jīng)取代芳基限于-經(jīng)取代芳基-(經(jīng)取代芳基)_經(jīng)取代芳基。
類似地，應(yīng)了解以上定義不打算包括不允許的取代模式(例如經(jīng)5個(gè)氟基取代的甲基或具有兩個(gè)相鄰氧環(huán)原子的雜芳基)。所述不允許的取代模式為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。
如整個(gè)說明書中所使用，術(shù)語“任選”或“任選地”的意思是隨后描述的事件或情況可能會(huì)發(fā)生，但未必發(fā)生，且這一描述包括所述事件或情況發(fā)生的情形和所述事件或情況不發(fā)生的情形。舉例來說，“雜環(huán)基任選地經(jīng)烷基單取代或二取代”的意思是烷基可存在、 但未必存在，且這一描述包括雜環(huán)基經(jīng)烷基單取代或二取代的情形和雜環(huán)基未經(jīng)烷基取代的情形。
接著轉(zhuǎn)向本發(fā)明的組合物，術(shù)語“醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑”的意思是適用于制備醫(yī)藥組合物的載劑或賦形劑，其通常是安全的且具有可接受的毒性?？山邮艿妮d劑或賦形劑包括可接受用于獸醫(yī)學(xué)用途以及人類醫(yī)藥用途的載劑或賦形劑。如本說明書和權(quán)利要求書中所使用，“醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑”包括一種和一種以上所述載劑或賦形劑。
關(guān)于本發(fā)明的方法，以下術(shù)語以所注釋含義使用 疾病的術(shù)語“治療”包括 (1)防止或降低發(fā)展疾病的風(fēng)險(xiǎn)，即使得可接觸或易患疾病但尚未經(jīng)歷或呈現(xiàn)疾病癥狀的哺乳動(dòng)物不發(fā)展疾病的臨床癥狀； (2)抑制疾病，即停止或減輕疾病或其臨床癥狀的發(fā)展；或 (3)緩解疾病，即使得疾病或其臨床癥狀消退。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例是由緩解疾病組成的疾病治療。
術(shù)語“診斷”是指確定特定疾病或病狀的存在或不存在。另外，所述術(shù)語是指確定特定疾病或病狀的程度或嚴(yán)重性以及監(jiān)測疾病或病狀以確定其對(duì)特定治療方案的反應(yīng)。
術(shù)語“治療有效量”的意思是將引發(fā)由研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生所尋求的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人類的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的本發(fā)明化合物的量?！爸委熡行Я俊卑ó?dāng)投與哺乳動(dòng)物以治療疾病時(shí)，足以治療所述疾病的化合物的量。“治療有效量”將視化合物、 疾病和其嚴(yán)重性以及待治療哺乳動(dòng)物的年齡、體重等而變化。
術(shù)語“哺乳動(dòng)物”包括(但不限于)人類、家畜(例如狗或貓)、農(nóng)畜(母牛、馬或豬)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、豬、兔、狗或猴)。
術(shù)語“胰島素抵抗”可大致定義為葡萄糖代謝的病癥。更具體來說，胰島素抵抗可定義為胰島素在廣泛范圍的濃度內(nèi)發(fā)揮其生物作用的能力減弱從而產(chǎn)生的生物效應(yīng)小于預(yù)期(參見例如雷文GM (Reaven GM)，基礎(chǔ)與臨床物理學(xué)與制藥學(xué)雜志(J.Basic & Clin.
27Pnys. & Pharm.) (1998)9 :387-406 和菲利 J(Flie J)，醫(yī)學(xué)年評(píng)(Ann. Rev. Med.) (1983)34 145-60)。具有胰島素抵抗的人適當(dāng)代謝葡萄糖的能力減弱，且即使應(yīng)答胰島素療法，也很微弱。胰島素抵抗的表現(xiàn)包括肌肉中葡萄糖攝取、氧化和貯存的不充分胰島素活化和脂肪組織中脂解作用和肝中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的不充分胰島素抑制。胰島素抵抗可引起或造成多囊性卵巢綜合征、葡萄糖耐受異常、妊娠期糖尿病、代謝綜合征、高血壓、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化和多種其它病癥。最后，胰島素抵抗個(gè)體可進(jìn)展到達(dá)到糖尿病狀態(tài)的程度。
術(shù)語“糖尿病”的意思是特征通常為葡萄糖產(chǎn)生和利用中的代謝缺陷的疾病或病狀，所述代謝缺陷導(dǎo)致無法在體內(nèi)維持適當(dāng)?shù)难撬?。這些缺陷的結(jié)果是血糖升高，稱為 “高血糖癥”。糖尿病的兩種主要形式是I型糖尿病和II型糖尿病。如上文所述，I型糖尿病通常是胰島素(調(diào)節(jié)葡萄糖利用的激素)完全缺乏的結(jié)果。II型糖尿病通常面臨正常胰島素水平或甚至胰島素水平升高且可由組織不能適當(dāng)?shù)貞?yīng)答胰島素而引起。大多數(shù)II型糖尿病患者具有胰島素抵抗且胰島素相對(duì)缺乏，因?yàn)橐葝u素分泌無法補(bǔ)償周邊組織應(yīng)答胰島素的抵抗。另外，許多II型糖尿病患者肥胖。其它類型的葡萄糖體內(nèi)平衡的病癥包括葡萄糖耐受異常，它是一種介于正常葡萄糖體內(nèi)平衡與糖尿病中間的代謝期；和妊娠期糖尿病，它是一種無I型或II型糖尿病先前病史的女性在懷孕期內(nèi)的葡萄糖不耐受。
術(shù)語“代謝綜合征”是指一群代謝異常，包括腹部肥胖、胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、糖尿病、高血壓和血脂異常。已知這些異常與血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。
如國家膽固醇教育計(jì)劃專家組(national cholesterol education program expert panel)關(guān)于成人高血液膽固醇的檢測、評(píng)估和治療的第三次報(bào)告(NCEP/ATP Panel III)所推薦，術(shù)語“腹部肥胖”由男性腰圍彡102cm和女性腰圍彡80cm的邊界點(diǎn)來定義。
診斷II型糖尿病、葡萄糖耐受異常和妊娠期糖尿病的準(zhǔn)則已由美國糖尿病協(xié)會(huì) (American Diabetes Association)概述(參見例如糖尿病診斷和分類專家委員會(huì)(Expert Committee on the Diagnosis and Classification ofDiabetes Mellitus)，||尿病護(hù)理 (Diabetes Care)，(1999)第 2 卷(增刊 1) :S5_19)。
術(shù)語“促分泌素”的意思是刺激分泌的物質(zhì)或化合物。舉例來說，胰島素促分泌素是刺激胰島素分泌的物質(zhì)或化合物。
如本文中所使用(結(jié)合其常見用途)，糖尿病的術(shù)語“癥狀”包括(但不限于)多尿、煩渴和貪食。舉例來說，“多尿”的意思是在一定時(shí)間內(nèi)排出大量尿；“煩渴”的意思是長期過度口渴；且“貪食”的意思是過度進(jìn)食。糖尿病的其它癥狀包括例如對(duì)某些感染(尤其真菌和葡萄球菌感染)的易感性增加、惡心和酮酸中毒(血液中酮體的產(chǎn)生增加)。
糖尿病的術(shù)語“并發(fā)癥”包括(但不限于)微血管并發(fā)癥和大血管并發(fā)癥。微血管并發(fā)癥是通常導(dǎo)致小血管損傷的并發(fā)癥。這些并發(fā)癥包括例如視網(wǎng)膜病(由眼睛中血管損傷所致的視力受損或喪失)；神經(jīng)病(由神經(jīng)系統(tǒng)血管損傷所致的神經(jīng)損傷和足部問題)； 和腎病(由腎血管損傷所致的腎病)。大血管并發(fā)癥是通常由大血管損傷引起的那些并發(fā)癥。這些并發(fā)癥包括例如心血管疾病和周邊血管疾病。心血管疾病是指心臟血管疾病。參見例如卡普蘭冊(cè)(Kaplan RM)等人，“心血管疾病(Cardiovascular diseases)“健康與人類行為(Health and Human Behavior)，第 206-242 頁(麥克格羅 希爾(McGraw-Hill), 紐約(New York) 1993)。心血管疾病通常是數(shù)種形式中的一種，包括例如高血壓、冠心病、中風(fēng)和風(fēng)濕性心臟病。周邊血管疾病是指心臟外部任何血管的疾病。其通常是運(yùn)送血液到腿部和手臂肌肉的血管變窄。
術(shù)語“動(dòng)脈粥樣硬化”涵蓋在相關(guān)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域執(zhí)業(yè)的醫(yī)生所認(rèn)識(shí)和了解的血管疾病和病狀。動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病、冠心病(也稱為冠狀動(dòng)脈疾病或缺血性心臟病)、腦血管疾病和周邊血管疾病都是動(dòng)脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)，因此由術(shù)語“動(dòng)脈粥樣硬化”和“動(dòng)脈粥樣硬化疾病”所涵蓋。
術(shù)語“抗高血脂藥”是指使血液中的過大脂質(zhì)濃度降低到所需水平。
術(shù)語“調(diào)節(jié)”是指治療、預(yù)防、抑制、增強(qiáng)或誘導(dǎo)功能或病狀。舉例來說，化合物可通過增加人體內(nèi)的胰島素來調(diào)節(jié)II型糖尿病，從而抑制高血糖癥?；衔镆部梢酝ㄟ^充當(dāng) GPRl20激動(dòng)劑來調(diào)節(jié)GPRl20。
如本文中所使用，術(shù)語“三酸甘油酯”(“TG”)包括其常見用途。TG由酯化為甘油分子的三個(gè)脂肪酸分子組成。TG用于貯存脂肪酸，所述脂肪酸被肌細(xì)胞用于產(chǎn)生能量或被吸收并貯存于脂肪組織中。
因?yàn)槟懝檀己蚑G是水不溶性的，所以其必須封裝在稱為“脂蛋白”的特殊分子復(fù)合物中以在血漿中轉(zhuǎn)運(yùn)。脂蛋白可因過量產(chǎn)生和/或去除不足而累積在血漿中。存在至少 5種大小、組成、密度和功能不同的獨(dú)特脂蛋白。在小腸細(xì)胞中，膳食脂質(zhì)被封裝在稱為“乳糜微粒”的較大脂蛋白復(fù)合物中，所述“乳糜微粒”具有高TG和低膽固醇含量。在肝臟中， TG和膽固醇酯是以富含TG的脂蛋白(稱為極低密度脂蛋白(“VLDL”))形式封裝和釋放到血漿中，所述脂蛋白的主要功能是肝臟中所產(chǎn)生或脂肪組織所釋放的TG的內(nèi)源性轉(zhuǎn)運(yùn)。 通過酶作用，VLDL會(huì)減少且被肝臟吸收，或轉(zhuǎn)化成中等密度脂蛋白(“IDL”)。IDL又被肝臟吸收，或進(jìn)一步經(jīng)修飾形成低密度脂蛋白(“LDL”)。LDL被肝臟吸收并分解，或被肝外組織吸收。高密度脂蛋白(“HDL”)有助于在稱為逆膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的過程中從周邊組織中去除膽固醇。
術(shù)語“血脂異?！笔侵秆獫{中脂蛋白的水平異常，包括脂蛋白水平降低和/或脂蛋白水平升高(例如LDL和/或VLDL的水平升高和HDL的水平降低)。
術(shù)語“高脂質(zhì)血癥”包括(但不限于)以下 (1)家族性高乳糜微粒血癥，一種罕見遺傳病癥，引起分解脂肪分子的LP脂肪酶缺乏。LP脂肪酶缺乏會(huì)導(dǎo)致血液中大量脂肪或脂蛋白累積； (2)家族性高膽固醇血癥，一種相對(duì)常見的遺傳病癥，在根本缺陷是LDL受體基因中的一系列突變時(shí)發(fā)生，這些突變導(dǎo)致LDL受體功能失常和/或LDL受體不存在。這造成 LDL無法由LDL受體清除，從而導(dǎo)致血漿中的LDL和總膽固醇水平升高； (3)家族性混合型高脂血癥，也稱為多發(fā)性脂蛋白型高脂血癥，是一種遺傳病癥， 患者和其受影響的一級(jí)親屬可在不同時(shí)間表現(xiàn)高膽固醇和高甘油三酯。HDL膽固醇的水平通常適度降低； (4)家族性載脂蛋白B-100缺陷癥是一種相對(duì)常見的常染色體顯性遺傳異常。這種缺陷的起因是谷氨酰胺取代精氨酸的單個(gè)核苷酸突變，這會(huì)使LDL粒子對(duì)LDL受體的親和力降低。因此，這會(huì)引起高血漿LDL和總膽固醇水平； ( 家族性異常β脂蛋白血癥，也稱為III型高脂蛋白血癥，是一種不常見遺傳病癥，其導(dǎo)致血清TG和膽固醇水平中度到重度升高以及異常載脂蛋白E功能。HDL水平通常正常；和 (6)家族性高甘油三酯血癥，是一種常見的遺傳病癥，其血漿VLDL濃度升高。這會(huì)引起TG水平(且通常不是膽固醇水平)輕度到中度升高且經(jīng)常與低血漿HDL水平相關(guān)。
高脂質(zhì)血癥的風(fēng)險(xiǎn)因素包括(但不限于)以下(1)疾病風(fēng)險(xiǎn)因素，諸如I型糖尿病、II型糖尿病、庫興氏綜合征(Cushing' S Syndrome)、甲狀腺機(jī)能減退和某些類型的腎衰竭的病史；( 藥物風(fēng)險(xiǎn)因素，其包括避孕藥；激素，諸如雌激素和皮質(zhì)類固醇；某些利尿劑；和各種β -阻斷劑；(3)膳食性風(fēng)險(xiǎn)因素包括以總卡路里計(jì)大于40%的膳食性脂肪攝取；以總卡路里計(jì)大于10%的飽和脂肪攝取；每天大于300mg的膽固醇攝?。涣?xí)慣和過量使用酒精；和肥胖。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization)，術(shù)語“肥胖”是指體質(zhì)指數(shù) (“BMI”)男性超過27. 8kg/m2和女性超過27. 3kg/m2 (BMI等于體重(kg)/身高(m2))。肥胖與包括糖尿病和高脂血癥在內(nèi)的多種醫(yī)學(xué)病狀相關(guān)。肥胖也是發(fā)展II型糖尿病的已知風(fēng)險(xiǎn)因素(參見例如巴里特-康納E (Barrett-Conner Ε)，流行病學(xué)評(píng)論(Epidemol. Rev.) (1989) 11 :172-181 ；和諾樂(Knowler)等人，美國臨床營養(yǎng)學(xué)雜志(Am. J. Clin. Nutr.) (1991)53 :1543-1551)。
術(shù)語“胰臟”是指脊椎動(dòng)物(包括哺乳動(dòng)物)的消化和內(nèi)分泌系統(tǒng)中的腺體器官。 胰臟分泌消化酶和激素(諸如胰島素、GLP-I和GIP以及其它激素)。
術(shù)語“胰島”或“郎格罕氏島”是指集中在胰島內(nèi)并分泌胰島素和其它激素的胰臟內(nèi)分泌細(xì)胞。
術(shù)語“ β細(xì)胞”是指存在于郎格罕氏島中分泌胰島素、支鏈淀粉和其它激素的細(xì)胞。
術(shù)語“內(nèi)分泌細(xì)胞”是指將激素分泌到血流中的細(xì)胞。內(nèi)分泌細(xì)胞存在于身體的各種腺體和器官系統(tǒng)中，包括胰臟、腸道和其它器官。
術(shù)語“L細(xì)胞”是指產(chǎn)生GLP-I的腸內(nèi)分泌細(xì)胞。
術(shù)語“K細(xì)胞”是指產(chǎn)生GIP的腸內(nèi)分泌細(xì)胞。
術(shù)語“腸促胰島素”是指應(yīng)答食物攝取而增加胰島素分泌的一組激素。腸促胰島素包括GLP-I和GIP。
術(shù)語“胰島素”是指調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的多肽激素。胰島素結(jié)合于胰島素敏感細(xì)胞中的胰島素受體且介導(dǎo)葡萄糖攝取。胰島素可用于治療I型糖尿病且可用于治療II型糖尿病。
術(shù)語“GLP-1”或“胰高血糖素樣肽”是主要由L細(xì)胞產(chǎn)生的肽激素。GLP-I增加胰島素分泌，減少胰高血糖素分泌，增加β細(xì)胞質(zhì)量和胰島素基因表達(dá)，抑制胃中的酸分泌和胃排空，并通過增加飽腹感來減少食物攝取。
術(shù)語“GIP”或“胃抑制性肽”或“葡萄糖依賴性促胰島素多肽”是指主要由K細(xì)胞產(chǎn)生的肽激素。GIP刺激胰島素分泌。GIP還對(duì)脂質(zhì)代謝具有顯著作用。
術(shù)語“cAMP”或“環(huán)狀A(yù)MP”或“環(huán)狀單磷酸腺苷”是指許多生物過程(包括葡萄糖和脂質(zhì)代謝)中所涉及的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。
術(shù)語“激動(dòng)劑”是指結(jié)合于受體且引發(fā)細(xì)胞反應(yīng)的化合物。激動(dòng)劑模擬內(nèi)源性配體(例如激素)的作用，且產(chǎn)生與內(nèi)源性配體所產(chǎn)生類似的生理反應(yīng)。
術(shù)語“部分激動(dòng)劑”是指結(jié)合于受體且引發(fā)細(xì)胞部分反應(yīng)的化合物。部分激動(dòng)劑僅產(chǎn)生內(nèi)源性配體的一部分生理反應(yīng)。
因此，在一個(gè)實(shí)施例中，提供一種式㈧化合物，
權(quán)利要求
1. 一種式㈧化合物，
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中
表示5-10員單環(huán)或雙環(huán)芳基、5-10員單環(huán)或雙環(huán)雜芳基、5-10員單環(huán)或雙環(huán)環(huán)烷基、5-10員單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)烷基或8-10員雙環(huán)基，其中芳基或5-6員雜芳基環(huán)與5-6員環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)稠合；E1、E2和E3獨(dú)立地選自由C、N和S組成的群組；E4是選自由C和N組成的群組；X是選自由-CH2-, -C (0)-和-C (0) CH2-組成的群組；Υ是選自由-CH2-、-NH-和-0-組成的群組；Z 是選自由-(CR4R5) n-、-S-、-C (0)-和-CR4 = CR5-組成的群組；V是選自由鍵、-(CR4R5) n_、-CR4 = CR5-和-O-CR4R5-組成的群組；W是選自由H、C1^6烷基和經(jīng)取代Cp6烷基組成的群組；R1獨(dú)立地選自由以下組成的群組鹵基、Cp6烷基、經(jīng)取代CV6烷基、C3_7環(huán)烷基、經(jīng)取代 C3_7環(huán)烷基、C2_6烯基、經(jīng)取代C2_6烯基、C2_6炔基、經(jīng)取代C2-6炔基、CN、-0Ra、-NRaR\ -C(O) Ra、-C (0) ORa、-NRaC (0) Rb、-SRa、-S (0) Ra 和-S (0) 2Ra ；R2獨(dú)立地選自由以下組成的群組鹵基、Cp6烷基、經(jīng)取代CV6烷基、C3_7環(huán)烷基、經(jīng)取代 C3_7環(huán)烷基、C2_6烯基、經(jīng)取代C2_6烯基、C2_6炔基、經(jīng)取代C2-6炔基、芳氧基、-經(jīng)取代芳氧基、 CN、-0R\ -NRaRb、-C (0) R\ -C (0) 0R\ -C (0) NRaRb, -NRaC (0) Rb、-SR\ -S (0) Ra 和-S (0) 2RaRa和Rb各獨(dú)立地選自由H、CV6烷基、經(jīng)取代CV6烷基、C3_7環(huán)烷基、C2_6烯基和C2_6炔基組成的群組；R4獨(dú)立地選自由H、鹵基、Cp6烷基、經(jīng)取代Cp6烷基、Cp6烷氧基和經(jīng)取代Cp6烷氧基組成的群組；R5獨(dú)立地選自由H、鹵基、C1^6烷基、經(jīng)取代Cp6烷基和CV6烷氧基組成的群組； R6是選自由鹵基、Cp6烷基、經(jīng)取代Cp6烷基、Cp6烷氧基、經(jīng)取代CV6烷氧基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基組成的群組；任選地R4和R5環(huán)化形成C3_7飽和環(huán)或螺C3_7環(huán)烷基； 下標(biāo)b為0、1、2、3或4; 下標(biāo)g為0、1或2 ；且下標(biāo)η獨(dú)立地為1、2或3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中=XS-CH2-；Y為-0-;Ζ為-(CR4R5)nAV為鍵。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Q是選自由以下組成的群組
其中Ha3和A4獨(dú)立地選自由c和Ν組成的群組，條件是ΠΑ3和A4中僅ο、ι或 2個(gè)為N且R1和下標(biāo)b如前文所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(B)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中A1U和A4獨(dú)立地選自由C和N組成的群組，條件是AU2、A3和A4中僅0、1或2個(gè)為N;J1、J2、J3、J4和J5獨(dú)立地選自由N和C組成的群組，條件是J1、J2、J3、J4和J5中僅0、1 或2個(gè)為N;各R3獨(dú)立地選自由以下組成的群組鹵基、Cp6烷基、經(jīng)取代CV6烷基、C3_7環(huán)烷基、經(jīng)取代C3_7環(huán)烷基、C2_6烯基、經(jīng)取代C2_6烯基、C2_6炔基、經(jīng)取代C2_6炔基、氰基、-0R\-NRaRb、-C (0) Ra、-C (0) ORa、-C (0) NRaRb、-NRaC (0) Rb、-SRa、-S (0) Ra 和-S (0) 2Ra ； 下標(biāo)c為0、1、2或3 ；且Ε1、Ε2、E3、E4、R1、R2、Z、V、Ra、Rb、下標(biāo)b和下標(biāo)g如前文所定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中Z和V共同選自由以下組成的群組
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中E1和E2都是C；且E3和E4都是N。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中HA3和A4都是C，且J\J2、J3、J4和J5都是
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述下標(biāo)g為0或1；所述下標(biāo)C為0或1 ；且所述下標(biāo)b為0、1或2。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R1為鹵基、C"烷基或CF3;g為0或g為1且R2 為013;且鏟為Ci_4烷基或鹵基。
10.一種式(C)化合物，
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中
表示5-10員單環(huán)或雙環(huán)芳基、5-10員單環(huán)或雙環(huán)雜芳基、5-10員單環(huán)或雙環(huán)環(huán)烷基、5-10員單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)烷基或8-10員雙環(huán)基，其中芳基或5-6員雜芳基環(huán)與5-6 員環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)稠合；E1、E2和E3獨(dú)立地選自由C、N和0組成的群組； X是選自由-CH2-和-C (0) CH2-組成的群組； Y是選自由-CH2-和-0-組成的群組；Z 是選自由-(CR4R5) n-、-S-、-C (0)-和-CR4 = CR5-組成的群組； V是選自由鍵、-(CR4R5) n_、-CR4 = CR-和-O-CR4R5-組成的群組； W是選自由H、C1^6烷基和經(jīng)取代Cp6烷基組成的群組；R1獨(dú)立地選自由以下組成的群組鹵基、Cp6烷基、經(jīng)取代CV6烷基、C3_7環(huán)烷基、經(jīng)取代 C3_7環(huán)烷基、C2_6烯基、經(jīng)取代C2_6烯基、C2_6炔基、經(jīng)取代C2-6炔基、CN、-0Ra、-NRaR\ -C(O) Ra、-C (0) ORa、-NRaC (0) Rb、-SRa、-S (0) Ra 和-S (0) 2Ra ；R2獨(dú)立地選自由以下組成的群組鹵基、Cp6烷基、經(jīng)取代CV6烷基、C3_7環(huán)烷基、經(jīng)取代 C3_7環(huán)烷基、C2_6烯基、經(jīng)取代C2_6烯基、C2_6炔基、經(jīng)取代C2-6炔基、芳氧基、-經(jīng)取代芳氧基、 CN、-0R\ -NRaRb、-C (0) R\ -C (0) 0R\ -C (0) NRaRb, -NRaC (0) Rb、-SR\ -S (0) Ra 和-S (0) 2Ra ；Ra和Rb各獨(dú)立地選自由H、CV6烷基、經(jīng)取代CV6烷基、C3_7環(huán)烷基、C2_6烯基和C2_6炔基組成的群組；R4獨(dú)立地選自由H、鹵基、Cp6烷基、經(jīng)取代Cp6烷基、Cp6烷氧基和經(jīng)取代Cp6烷氧基組成的群組；R5獨(dú)立地選自由H、鹵基、C1^6烷基、經(jīng)取代Cp6烷基和CV6烷氧基組成的群組；任選地R4和R5環(huán)化形成C3_7飽和環(huán)或螺C3_7環(huán)烷基；R6是選自由芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基組成的群組；下標(biāo)b為0、1、2、3或4;下標(biāo)g為0、1、2或3且；下標(biāo)η獨(dú)立地為0、1或2;條件是所述化合物不為3-((3-(2，6- 二氯苯基)-5-異丙基異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸甲酯、3-(4-((3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-異丙基異噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)丙酸、3-(4-((3- ，6-二氯苯基)-5-異丙基異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸、 344-( (3-氯苯基)-2-(三氟甲基)呋喃-3-基)甲氧基)-2-甲基苯基)丙酸乙酯和 3-(3-氟-5-甲基-4-((3-甲基-5-苯基異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中X為-CH2-;Y為-0-;Z為-(0^5)11;且乂為鍵。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中Q是選自由以下組成的群組
其中Ha3和A4獨(dú)立地選自由c和Ν組成的群組，條件是ΠΑ3和A4中僅ο、ι或 2個(gè)為N且R1和下標(biāo)b如前文所定義。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其具有式(D)
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中A1U和A4獨(dú)立地選自由C和N組成的群組，條件是AU2、A3和A4中僅0、1或2個(gè)為N;J1、J2、J3、J4和J5獨(dú)立地選自由N和C組成的群組，條件是J1、J2、J3、J4和J5中僅0、1 或2個(gè)為N;各R3獨(dú)立地選自由以下組成的群組鹵基、Cp6烷基、經(jīng)取代CV6烷基、C3_7環(huán)烷基、經(jīng)取代C3_7環(huán)烷基、C2_6烯基、經(jīng)取代C2_6烯基、C2_6炔基、經(jīng)取代C2_6炔基、氰基、-0R\-NRaRb、-C (0) Ra、-C (0) ORa、-C (0) NRaRb、-NRaC (0) Rb、-SRa、-S (0) Ra 和-S (0) 2Ra ； 下標(biāo)c為0、1、2或3 ；且Ε1、Ε2、E3、R1、R2、Z、V、Ra、Rb、下標(biāo)b和下標(biāo)g如前文所定義。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中Z和V共同選自由以下組成的群組
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中E1為C且E2和E3中的一者為N且E2和E3中的另一者為0或N。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中A\A2、A3和A4都是C，且J\J2、J3、J4和J5都是Co
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中所述下標(biāo)g為0或1；所述下標(biāo)c為0或1 ； 且所述下標(biāo)b為0、1或2。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中R1為鹵基、C"烷基或CF3;g為0或g為1且 R2為CH3 ；且R3為Cy烷基或鹵基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1或10所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其是選自 3-(3，5-二氟-4-((3-異丙基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)丙酸(55)； 3-(3，5-二氟-4-( (4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(57)； 3-(3，5-二氟-4-((1-苯基-IH-咪唑-5-基)甲氧基)苯基)丙酸(59)；2-(2- (4- ((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3，5- 二氟-苯基)環(huán)丙基)乙酸(62)；3-(3，5-二氟-4-((1-苯基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基)苯基)丙酸(65)； 242-(3,5-二氟-4-((5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)環(huán)丙基)_乙酸(67)；3-(3，5-二氟-4-((1-異丁基-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)丙酸(68)； 2-(3，5-二氟-4-((1-異丁基-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)-環(huán)丙基)乙酸(69)；2-(3，5-二氟-4-((1-異丁基-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)_環(huán)丙烷甲酸(70)；3-(3，5-二氟-4-((5-苯基噁唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸(71)；3-(4-((1-苯甲基-IH-咪唑-2-基)甲氧基)_3，5-二氟苯基)丙酸(72)； 3-(3，5-二氟-4-((5-甲基-2-苯基呋喃-3-基)甲氧基)苯基)丙酸(73)； 3-(3，5-二氟-4-((1-甲基-5-苯基-IH-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸(74)； 3-(3，5-二氟-4-((5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸(75)； 3-(3，5-二氟-4-((3-甲基-5-苯基異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸(76)； 2-(3，5-二氟-4-((5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)環(huán)丙烷甲酸(77)；2-(3，5-二氟-4-((3-(4-氟苯基)-5-甲基異噁唑_4_基)甲氧基)苯基)環(huán)丙烷甲酸(78)；3-(3，5-二氟-4-((3-(4-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸(79)； 3-(4-((3'，5-二甲基_3，5'-聯(lián)異噁唑-4'-基)甲氧基)_3，5-二氟苯基)丙酸(80)；3-(4-((3-(1H-吡咯-1-基)噻吩-2-基)甲氧基)_3，5-二氟苯基)丙酸(81)； 3-(3，5-二氟-4-((3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸 (82)；344-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)_3，5-二氟苯基)丙酸 (83)；3-(4-((3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基)_3，5-二氟苯基)丙酸(84)； 3-((3-(4-氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)_3，5-二氟苯基)丙酸(85)； 3-(3，5-二氟-4-((1-異丙基-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)丙酸(86)； 3-(3，5-二氟-4-(2-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸(87)；344-((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_3，5-二氟苯基)丁酸(88)；3-(3，5-二氟-4-((5-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸(89)；2-(4-((4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-基)甲氧基)苯硫基)乙酸(90)；3-(3，5-二氟-4-(甲基-4-苯基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)丙酸(91)；3-(3，5-二氟-4-( (4-氟苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基)甲氧基)苯基)丙酸(92)； 3-((3-氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基)甲氧基)_3，5-二氟苯基)丙酸(93)； 2-(3，5-二氟-4-( 甲基-4-苯基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)環(huán)丙烷甲酸(94)； 2-(3，5-二氟-4-((5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)甲氧基)苯甲氧基)乙酸(95)；2-((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_3，5-二氟苯甲氧基)乙酸(96)；3-(4-((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3,5- 二氟苯基)_2_甲基丙酸(97)；3-(3，5-二氟-4-((5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)_2_甲基丙酸(98)； 3- (4- ((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3,5- 二氟苯基)_2，2- 二甲基丙酸(99)；2- (6- ((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基) 乙酸(100)；2-(6-((5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)甲氧基)-1，2，3，4_四氫萘-2-基)乙酸 (101)；3-(4-((1-叔丁基-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_3，5-二氟苯基)丙酸(102)；3-(3，5-二氟-4-(甲基-4-苯基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(103)； (R) -3- (4-((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3，5- 二氟苯基)_2_甲基丙酸(104)；(S) -3- (4- ((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3，5- 二氟苯基)_2_甲基丙酸(105)；4-(4- ((3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)丁酸(106)；3-(3，5-二氟-4-((3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)丙酸(107)； 3-(3，5-二氟-4-((1-(4-氟苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)丙酸 (108)；3-(3，5-二氟-4-((1-苯基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)丙酸(109)； 3-(3，5-二氟-4-((1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)丙酸(110)；344-((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_3，5-二氟苯基)丙酸 (111)；3-(3，5-二氟-4-((1-(4-氟苯基)-4-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)丙酸 (112)；3-(4-((4-(4-氯苯基)-1,2,3-噻二唑-5-基)甲氧基)-3,5- 二氟苯基)-2,2- 二氟丙酸(113)；3-(4-((1-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_3，5-二氟苯基)丙酸(114)；3- (4- ((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3，5- 二氟苯基)_2_氟丙酸(115)；2-((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_3，5-二氟苯甲基)環(huán)丙烷甲酸(116)；3-(4- ((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_3，5- 二氟苯基) 丙酸(117)；3- (4- ((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3，5- 二氟苯基)_2， 2-二氟丙酸(118)；2-(5-((5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)甲氧基)-2，3_ 二氫-IH-茚-1-基)乙酸 (119)；2-(5-((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_2，3-二氫-IH-茚-1-基) 乙酸(120)；2-(5-((5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)甲氧基)-2，3_ 二氫-IH-茚-1-基)丙酸 (121)；2-(5-((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_2，3-二氫-IH-茚-1-基) 丙酸(122)；3-((4-氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基)甲氧基)_3，5-二氟苯基)丙酸(123)； 2-(3，5-二氟-4-( (4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-基)甲氧基)苯基)環(huán)丙烷甲酸(IM)；2-(3，5-二氟-4-((3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)環(huán)丙烷甲酸(125)；3-(3，5-二氟-4-((1-苯基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)丙酸(126)；4-((4-氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸(128)； (E) -4- (4- ((4- (4-氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基)甲氧基)苯基)-3-甲基丁 -2-烯酸(130)；(E) -5- (4- ((4- (4-氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基)甲氧基)苯基)-3-甲基戊-2-烯酸(131)；5-(4- ((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)-3-甲基戊酸(132)； 4- (4- ((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)-3-甲基丁酸(133)； 3-(4-((4-(3,4-二氟苯基)-1，2，3_噻二唑-5-基)甲氧基)_3，5-二氟苯基)丙酸(134)；3-(4-((1-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_3，5-二氟苯基)丙酸(135)；3-(4-((4-異丙氧基-2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)丙酸(136)； 3-(3，5-二氟-4-((1-(4-異丙基苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(137)；3-(3，5-二氟-4-((3-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(138)；344-((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_3_(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(139)；344-((1-(4-氨甲?；交?-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_3，5_ 二氟苯基)-2-甲基丙酸(140)；3- (4- ((1-(4-氰基苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3，5- 二氟苯基)-2-甲基丙酸(141)；3- (4- ((1-(2，3- 二氫-IH-茚-5-基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3,5- 二氟苯基)-2-甲基丙酸(142)；3- (4- ((1-(4- 丁基苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3，5- 二氟苯基)_2_甲基丙酸(143)；3-(4- ((1-(4-乙基苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3,5- 二氟苯基)_2_甲基丙酸(144)；3-(3，5-二氟-4-((3-甲基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)_2_甲基丙酸(145)；3_(3，5-二氟-4-((1-(3-異丙基苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(146)；3-(4- ((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(147)； 3-(4-((1-(3,4- 二甲基苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_3，5_ 二氟苯基)-2-甲基丙酸(148)；344-((1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_3，5_ 二氟苯基)-2-甲基丙酸(149)；3- (4- ((1-(3-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3,5- 二氟苯基)_2_甲基丙酸(150)；3- (4- ((1-(4-乙基苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(151)；3-(3，5-二氟-4-((1-苯基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(152)； 3-(4-((1-(3,5- 二甲基苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_3，5_ 二氟苯基)-2-甲基丙酸(153)；3-(4-((1-(4-氯苯基)-1Η-吡唑-5-基)甲氧基)-3，5_ 二氟苯基)-2_甲基丙酸 (154)；3-(4-((1-(4-氯-3-甲基苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_3，5_ 二氟苯基)-2-甲基丙酸(155)；3- (4- ((1-(4-乙基苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3-甲基苯基)_2_甲基丙酸(156)；3-(4-((1-(4-乙基苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基)甲氧基)_3，5_ 二氟苯基)-2-甲基丙酸(157)；3-((1-(4-溴苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(158)；(R)-3-(4-((l-G-乙基苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_3，5_ 二氟苯基)-2-甲基丙酸(159)；(S)-3-(4-((1-(4-乙基苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_3，5_ 二氟苯基)-2-甲基丙酸(160)；3-(4-((1-(4-乙基苯基)-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸 (161)；3- (4- ((1-(4-氯苯基)-3-乙基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3,5- 二氟苯基)_2_甲基丙酸(162)；3- (4- ((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3，5- 二氟苯基)_2_乙氧基丙酸(163)；3- (4- ((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)_2_甲基丙酸(164)；3-(4-((1-(4-環(huán)己基苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3，5- 二氟苯基)-2-甲基丙酸(165)；3- (3，5- 二氟-4- ((3-甲基-1-(4-丙基苯基)-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(166)；2-(5-((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_6_氟_2，3_二氫-IH-茚-1-基)乙酸(167)；244-((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_3，5-二氟苯基)環(huán)戊-1-烯甲酸(168)；3-(4- ((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸 (169)；3- (4- ((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3-甲基苯基)_2_甲基丙酸(170)；3-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3，5- 二氟苯基)-2-甲基丙酸(171)；3-((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯亞甲基)環(huán)丁烷甲酸 (172)；3- (4- ((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)_2_甲基丙酸(173)；3-(3，5-二氯-4-((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)_2_甲基丙酸(174)；3-(3，5-二氟-4-((1-甲基-5-苯氧基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(175)；3- (4- ((5- (4-氯苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-基)甲氧基)_3，5- 二氟苯基)-2-甲基丙酸(176)；3-(3，5-二氟-4-((5-甲基-2-苯基呋喃-3-基)甲氧基)苯基)_2_甲基丙酸(177)； 3-(4-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基)甲氧基)_3，5_ 二氟苯基)-2-甲基丙酸(178)；3-((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-2-乙基苯基)丙酸(179)； 2-(5-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基)甲氧基)_2，3_ 二氫-IH-茚-1-基)乙酸(180)；2- (5- ((1-(2，3- 二氫-IH-茚-5-基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_2，3- 二氫-IH-茚-1-基)乙酸(181)；2-(5-((1-(4-乙基苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_2，3_二氫-IH-茚-1-基)乙酸(182)；3-(3，5-二氟-4-((3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)_2_甲基丙酸 (183)；2-(6-((1-(4-乙基苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基)乙酸(184)；3-(3，5- 二氟-4- ((3-甲基-1-(吡啶-2-基)-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(185)；3- (4- ((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)-3-甲基丁酸(186)；3-(4-((1-(4-乙基苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)_3_甲基丁酸 (187)；4-((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)丁酸(188)； 444-((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_3，5-二氟苯基)丁酸(189)；4- (4- ((1-(4-乙基苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)丁酸(190)； 4- (4- ((1-(4-乙基苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3，5- 二氟苯基)丁酸 (191)；4-(4-((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)_2_甲基丁酸(192)； 4-(4-((1-(4-乙基苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)_2_甲基丁酸(193)；344-((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_3_甲氧基苯基)丙酸(194)；3- (4- ((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3-氟-2-甲基苯基)丙酸(195)；3- (4- ((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-2-乙基-3-氟苯基)丙酸(196)；3-((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_2，3-二甲基苯基)丙酸 (197)；3- (4- ((1-(4-氯苯基)-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-3-氟-2-甲基苯基)丙酸(198)； 3-((1-(4-氯苯基)-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_2，3-二甲基苯基)丙酸(199)； 344-((3-(4-氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)-2，3_ 二甲基苯基)丙酸 (200)；3-(4-((1-(4-乙基苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_2，3-二甲基苯基)丙酸(201)；3-(4-((1-(4-乙基苯基)-IH-吡唑-5-基)甲氧基)_2，3-二甲基苯基)丙酸(202)； 3- (4- ((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氫萘-1-基) 丙酸Q03)；和3-(7-((1-(4-氯苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基)甲氧基)-2,3-二氫-IH-茚_4_基) 丙酸(207)。
20.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到19中任一權(quán)利要求所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
21.一種根據(jù)權(quán)利要求1到19中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其用于制備供治療哺乳動(dòng)物的選自由I型糖尿病、II型糖尿病和代謝綜合征組成的群組的疾病或病狀的藥劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其中所述疾病為II型糖尿病。
23.一種根據(jù)權(quán)利要求1到19中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其用于制備供刺激哺乳動(dòng)物的胰島素產(chǎn)生的藥劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的用途，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。
25.一種根據(jù)權(quán)利要求1到19中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其用于制備供降低哺乳動(dòng)物的血糖的藥劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的用途，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。
27.一種根據(jù)權(quán)利要求1到19中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其用于制備供調(diào)節(jié)細(xì)胞的GPR120活性的藥劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求1到19中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用于治療I型糖尿病、治療 II型糖尿病、治療代謝綜合征、刺激胰島素產(chǎn)生或降低血糖中的一種或一種以上。
全文摘要
本發(fā)明提供芳基GPR120激動(dòng)劑。這些化合物適用于治療代謝疾病，包括II型糖尿病和與血糖控制不良相關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)C07D333/16GK102186825SQ200980141384
公開日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2009年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月21日
發(fā)明者馬靖原, 阿龍·諾瓦克, 伊馬德·納沙希比, 鳳利·范, 克里斯多夫·J·拉巴特, 宋建高, 施東芳, 趙祖春, 崔于中, 陳新 申請(qǐng)人:麥它波萊克斯股份有限公司