專利名稱：含苯基的環(huán)己胺衍生物和伴隨中樞神經(jīng)障礙的疾病的治療藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為新型Sigma受體配位體有用的新型含苯基的環(huán)己胺衍生物和以該化合物為有效成分的伴隨中樞神經(jīng)障礙的疾病的治療藥，詳細(xì)地說，涉及新型含苯基的環(huán)己胺衍生物和以該化合物為有效成分的用于治療或預(yù)防所述癥狀的藥物組合物、以及施用該有效成分的伴隨中樞神經(jīng)障礙的疾病的治療或預(yù)防方法。
背景技術(shù)：
已知Sigma受體配位體通過對(duì)存在于中樞神經(jīng)細(xì)胞等的Sigma受體起作用而發(fā)揮各種生理學(xué)功能。現(xiàn)在，Sigma受體已知存在2個(gè)亞型，通過藥理學(xué)研究、行動(dòng)學(xué)研究等，已知其中Sigma 1受體主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)。近年來，已知Sigma 1受體與以精神分裂癥、癡呆癥、抑郁癥等為首的各種中樞神經(jīng)障礙有關(guān)。而且，期待對(duì)Sigma受體具有強(qiáng)的親和性的化合物可有效用作伴隨中樞神經(jīng)障礙的疾病(例如，精神分裂癥、癡呆癥、抑郁癥、 帕金森氏病、亨丁頓舞蹈癥、多發(fā)性硬化癥等)等的治療劑。另一方面，根據(jù)最近的研究，逐漸獲得了這樣的認(rèn)識(shí)=Sigma受體參與的藥理作用是Sigma受體參與并促進(jìn)神經(jīng)組織的再生和成熟化而產(chǎn)生的作用。即，例如專利文獻(xiàn)1中暗示，在將大腦中動(dòng)脈結(jié)扎阻止血流而人工制造的腦梗塞模型大鼠中，Sigma受體與腦神經(jīng)障礙后的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)有關(guān)，并且公開了，對(duì)Sigma受體顯示強(qiáng)的親和性的化合物可有效用作伴隨腦梗塞、腦挫傷、脊髓損傷等中樞神經(jīng)障礙的治療劑。順便提及，已知N_(甲基、乙基或丙基)-N_取代環(huán)己胺衍生物的一種作為Sigma 受體配位體發(fā)揮作用，作為這樣的化合物，在專利文獻(xiàn)2中記載了例如N-乙基-N-(2-苯基乙基)環(huán)己胺衍生物(例如N-乙基-N-[2-(3，4-二氯苯基乙基)]-2-(1_吡咯烷基)環(huán)己胺等)。這些化合物具有在N取代環(huán)己胺環(huán)上結(jié)合有1-吡咯烷基的結(jié)構(gòu)。但是，專利文獻(xiàn) 2既沒有公開具有苯硫基的環(huán)己胺衍生物，也沒有公開僅具有一個(gè)結(jié)合在環(huán)己基環(huán)上的胺結(jié)構(gòu)的含苯基的環(huán)己胺衍生物。并且，具有對(duì)Sigma受體的高的親和性且能夠促進(jìn)中樞神經(jīng)細(xì)胞的再生和成熟化的公知化合物不多?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1 美國(guó)專利申請(qǐng)公開第2005/0020483號(hào)說明書專利文獻(xiàn)2 美國(guó)專利第5739158號(hào)說明書

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的問題鑒于上述現(xiàn)狀，本發(fā)明的課題是提供作為新型Sigma受體配位體有用的新型含苯基的環(huán)己胺衍生物和以該化合物為有效成分的伴隨中樞神經(jīng)障礙的疾病的治療藥。特別是提供對(duì)Sigma受體具有高的親和性且能夠促進(jìn)中樞神經(jīng)細(xì)胞的再生、成熟化的新型化合物、以及治療或預(yù)防方法。 解決問題所采用的手段為了解決上述課題，本發(fā)明人對(duì)化合物進(jìn)行了認(rèn)真的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了被認(rèn)作為 Sigma受體激動(dòng)劑的一系列新型化合物，該化合物具備含有苯基和環(huán)己胺基或相當(dāng)于其衍生基團(tuán)的結(jié)構(gòu)這樣的共同特征。即，本發(fā)明涉及下述通式[1]所示的化合物或其可藥用鹽。
權(quán)利要求
1. 一種化合物，其為下述通式[1]所示的化合物或其可藥用鹽， X
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，通式[1]中，X、Y各自獨(dú)立地表示氫原子、氟原子、三氟甲基、二氟甲基、單氟甲基、甲氧基、羥基或碳原子數(shù)為1 3的烷基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，η為1或2。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，通式[1]中，Χ、Υ各自獨(dú)立地表示氫原子、氟原子、三氟甲基、二氟甲基或甲氧基，R1、R2、R3、R4分別表示氫原子，R5表示碳原子數(shù)為 1 5的烷基或碳原子數(shù)為2 4的亞烷基，所述亞烷基與環(huán)己基環(huán)的與氮原子結(jié)合的碳以外的碳結(jié)合形成環(huán)，η為1。
5.如權(quán)利要求3或4所述的化合物，通式[1]中，X為氫原子或甲氧基，Y表示氫原子、 氟原子、三氟甲基、二氟甲基或甲氧基，RU R2、R3、R4分別表示氫原子，R5表示碳原子數(shù)為 1 3的烷基或碳原子數(shù)為2 4的亞烷基，所述亞烷基與環(huán)己基環(huán)的與氮原子結(jié)合的碳以外的碳結(jié)合形成環(huán)。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其為下述[2] [12]的任一化合物或其可藥用鹽2]N-(苯硫基)乙基)-Ν-乙基環(huán)己胺、3]Ν-(2-苯硫基)乙基十氫喹啉、4]N-[2-(3-三氟甲基)苯硫基]乙基-N-乙基環(huán)己胺、5]N-[2-(3-二氟甲基)苯硫基]乙基-N-乙基環(huán)己胺、6]N-[2-(3，4-二甲氧基)苯硫基]乙基-N-乙基環(huán)己胺、7]N-[2-(4-氟苯硫基)乙基]-N-乙基環(huán)己胺、8]N- (3-苯基丙基)-N-乙基環(huán)己胺、9]N-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-N-乙基環(huán)己胺、10]N-[3-(4-氟苯基)丙基]-N-乙基環(huán)己胺、11]N-乙基-N-[2-(4-氟苯氧基)乙基]環(huán)己胺、12]N-乙基-N-(2-苯氧基乙基)環(huán)己胺。
7.一種用于治療或預(yù)防伴隨中樞神經(jīng)障礙的疾病的藥物組合物，其含有下述通式 [1’ ]所示的化合物及其可藥用鹽中的至少一種作為有效成分，
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，通式[1’]中，X為氫原子或甲氧基，Y表示氫原子、氟原子、三氟甲基、二氟甲基或甲氧基，R1、R2、R3、R4分別表示氫原子，R5表示碳原子數(shù)為1 3的烷基或碳原子數(shù)為2 4的亞烷基，所述亞烷基與環(huán)己基環(huán)的與氮原子結(jié)合的碳以外的碳結(jié)合形成環(huán)。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其含有下述[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、 [10]、[11]和[12]的化合物及其可藥用鹽中的至少一種作為有效成分[2]N42-(苯硫基)乙基)-N-乙基環(huán)己胺、[3]N-(2-苯硫基)乙基十氫喹啉、[4]N-[2-(3-三氟甲基)苯硫基]乙基-N-乙基環(huán)己胺、[5]N-[2-(3-二氟甲基)苯硫基]乙基-N-乙基環(huán)己胺、[6]N-[2-(3，4-二甲氧基)苯硫基]乙基-N-乙基環(huán)己胺、[7]N-[2-(4-氟苯硫基)乙基]-N-乙基環(huán)己胺、[8]N- (3-苯基丙基)-N-乙基環(huán)己胺、[9]N-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-N-乙基環(huán)己胺、[10]N-[3-(4-氟苯基)丙基]-N-乙基環(huán)己胺、[11]N-乙基-N-[2-(4-氟苯氧基)乙基]環(huán)己胺、[12]N-乙基-N-(2-苯氧基乙基)環(huán)己胺。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其含有下述[2]、[3]、[5]和[8]的化合物及其可藥用鹽中的至少一種作為有效成分[2]N42-(苯硫基)乙基)-N-乙基環(huán)己胺、[3]N-(2-苯硫基)乙基十氫喹啉、[5]N-0-(3-( 二氟甲基)苯硫基)乙基)-N-乙基環(huán)己胺、[8] N- (3-苯基丙基)-N-乙基環(huán)己胺。
11.如權(quán)利要求7 10的任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述伴隨中樞神經(jīng)障礙的疾病為選自由阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨丁頓舞蹈癥、腦血管障礙所致的腦神經(jīng)障礙后遺癥、癡呆癥、伴隨頭部傷害所致的腦神經(jīng)障礙的疾病和伴隨脊髓傷害所致的運(yùn)動(dòng)功能障礙的疾病組成的組中的至少一種疾病。
12.—種治療或預(yù)防伴隨中樞神經(jīng)障礙的疾病的方法，其特征在于，給需要治療或預(yù)防的被測(cè)者施用治療或預(yù)防伴隨中樞神經(jīng)障礙的疾病的有效量的權(quán)利要求1 6的任一項(xiàng)所述的化合物及其可藥用鹽中的至少一種。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述伴隨中樞神經(jīng)障礙的疾病為選自由阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨丁頓舞蹈癥、腦血管障礙所致的腦神經(jīng)障礙后遺癥、癡呆癥、伴隨頭部傷害所致的腦神經(jīng)障礙的疾病和伴隨脊髓傷害所致的運(yùn)動(dòng)功能障礙的疾病組成的組中的至少一種疾病。
14.權(quán)利要求1 6的任一項(xiàng)所述的化合物及其可藥用鹽中的至少一種作為有效成分在制造用于治療或預(yù)防伴隨中樞神經(jīng)障礙的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供作為新型Sigma受體配位體有用的新型含苯基的環(huán)己胺衍生物和以該化合物為有效成分的伴隨中樞神經(jīng)障礙的疾病的治療藥。該治療藥含有下述通式[1]所示的化合物或其可藥用鹽作為有效成分(式中，X、Y表示氫原子、鹵素原子、三鹵甲基、二鹵甲基、單鹵甲基、甲氧基、羥基或碳原子數(shù)為1～3的烷基，R1、R2、R3、R4表示氫原子、羥基、碳原子數(shù)為1～3的烷氧基或碳原子數(shù)為1～3的烷基，R5表示氫原子、碳原子數(shù)為1～5的烷基、或碳原子數(shù)為2～4的亞烷基，所述亞烷基與環(huán)己基環(huán)的與氮原子結(jié)合的碳以外的碳結(jié)合形成環(huán)，n表示1～5的整數(shù)，Z表示硫原子、碳原子或氧原子)。
文檔編號(hào)C07C211/40GK102197017SQ20098014255
公開日2011年9月21日 申請(qǐng)日期2009年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月27日
發(fā)明者三田四郎, 小林直之 申請(qǐng)人:株式會(huì)社愛慕知科學(xué)