專(zhuān)利名稱(chēng)：三嗪、嘧啶和吡啶類(lèi)似物和它們作為治療劑和診斷探針的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的治療劑和診斷探針，包括其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和代謝物，它們可用于調(diào)節(jié)蛋白或酶活性，所述蛋白或酶活性調(diào)節(jié)諸如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、增殖、分化、程序性細(xì)胞死亡、遷移和細(xì)胞因子分泌等細(xì)胞活動(dòng)。更具體地，本發(fā)明提供了抑制、調(diào)節(jié)、檢測(cè)和/或調(diào)整激酶活性的化合物，尤其是磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶物(mTOR)、 DNA-H(和ATM激酶抑制劑化合物、它們的藥學(xué)上可接受的鹽及其前藥；新化合物的組合物， 該組合物含有單獨(dú)的或與至少一種其它治療劑組合的所述化合物、以及藥學(xué)上可接受的載體；和單獨(dú)的或與至少一種其它治療劑組合的新化合物在許多疾病的預(yù)防或治療中的應(yīng)用，具體地，所述疾病特征在于絲氨酸/蘇氨酸激酶、受體酪氨酸激酶和脂質(zhì)激酶的異?；钚?。本發(fā)明也涉及使用所述化合物進(jìn)行體外、原位和體內(nèi)診斷、試驗(yàn)開(kāi)發(fā)或治療哺乳動(dòng)物細(xì)胞或有關(guān)的病理學(xué)病癥的方法。
背景技術(shù)：
響應(yīng)于包括生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子或趨化因子在內(nèi)的胞外介質(zhì)或刺激，蛋白激酶參與控制細(xì)胞的活化、生長(zhǎng)、分化、存活和遷移的信號(hào)傳遞事件。一般而言，這些激酶分成2 組，優(yōu)先磷酸化酪氨酸殘基的那些和優(yōu)先磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的那些。酪氨酸激酶包括跨膜生長(zhǎng)因子受體，例如表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和胞質(zhì)非受體激酶，包括Src 家族激酶、Syk家族激酶和Tec家族激酶。
不適當(dāng)高的蛋白激酶活性涉入許多疾病，包括癌癥、代謝病、免疫病、和炎性障礙。 這可以由控制機(jī)制失敗直接地或間接地造成，所述控制機(jī)制失敗歸因于所述酶的突變、過(guò)表達(dá)或不適當(dāng)活化。
蛋白酪氨酸激酶(受體酪氨酸激酶和非受體激酶)是免疫系統(tǒng)細(xì)胞的活化和增殖所必需的。在肥大細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞中的免疫受體活化后，最早的可檢測(cè)事件是非受體酪氨酸激酶的刺激。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)早先被鑒別為與病毒致癌物質(zhì)有關(guān)的脂質(zhì)激酶 [Whitman 等人，Nature 315 :239-242 (1985) ；Sugimoto 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 81 2117-2121(1984) ；Macara 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 81 :2728-2732(1984)],且在過(guò)去的20年中，已經(jīng)進(jìn)一步證實(shí)了癌癥和PII之間的關(guān)聯(lián)[Cully等人，Nat. Rev.，Cancer 6 184-192(2006) ；Wymann 等人，Curr. Opin. Cell Biol. 17 :141-149(2005) ；Vivanco 等人， Nat. Rev.，Cancer 2 :489-501 Q002)]。此后認(rèn)為PII調(diào)節(jié)廣范圍的細(xì)胞活動(dòng)，且是生長(zhǎng)和代謝控制的中心。靶向PUK途徑的遺傳修飾的小鼠，和人遺傳病(如考登綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張、X-連鎖的肌小管性肌病和Charcot-Marie-Tooth神經(jīng)病)的闡明，已經(jīng)提供了關(guān)于磷酸肌醇信號(hào)傳遞的細(xì)胞和全身作用的進(jìn)一步洞察。磷酸肌醇水平(尤其是I類(lèi)PII產(chǎn)物PtdIn (3，4，QP3)的失調(diào)，涉入癌癥、慢性炎癥、變態(tài)反應(yīng)、 代謝病、糖尿病和心血管問(wèn)題的發(fā)病機(jī)制。
PII是一個(gè)酶家族，它們磷酸化磷酸肌醇的肌醇環(huán)的3' -OH位置?；诮Y(jié)構(gòu)特征和體外脂質(zhì)底物特異性，已經(jīng)將它們分成3類(lèi)[(Marone等人，Biochimica et Biophysica Acta 1784 =159-185 (2008) ] I類(lèi)PII形成異源二聚體，其由4個(gè)密切相關(guān)的 IlOkDa催化亞基之一和有關(guān)調(diào)節(jié)亞基組成，所述亞基屬于2個(gè)不同家族。在體外，它們能將 PtdIn 轉(zhuǎn)化成 PtcHn-3-P，將 PtdIn-4-P 轉(zhuǎn)化成 PtcQn (3，4) P2，和將 PtcQn 0，5) P2 轉(zhuǎn)化成 PtdIn (3，4，QP3，但是在體內(nèi)，底物是 PtdIn (4，QP2 [Cantley 等人，Science 296 1655-1657 (2002) ]。I類(lèi)PII被多種細(xì)胞-表面受體活化，包括生長(zhǎng)因子受體以及G蛋白-偶聯(lián)的受體。
II類(lèi)PII能在體外磷酸化PtcHn和PtdIn-4-P，但是它們的相關(guān)體內(nèi)底物仍然有待研究。這類(lèi)大(170-200kDa)酶具有3個(gè)成員，都特征在于C-端C2同源性結(jié)構(gòu)域。 迄今為止，尚未鑒別出II類(lèi)PII的接頭分子。III類(lèi)PII僅能磷酸化Ptdln，因而僅產(chǎn)生PtdIn-3-P。該類(lèi)別的唯一成員是Vps34，其中，釀酒酵母Vps34p (液泡蛋白分選突變體34蛋白)是原型，且已經(jīng)被證實(shí)在將新合成的蛋白從高爾基體運(yùn)輸?shù)浇湍敢号葜衅鹬匾饔?，所述酵母液泡是相?dāng)于哺乳動(dòng)物的溶酶體的細(xì)胞器Bchu等人，Science 260 88-91(1993)]。
磷酸肌醇4-激酶(PI4K)磷酸化PtdIn的肌醇環(huán)的4 ‘ -OH位置，由此生成 PtdIn-4-P。該脂質(zhì)然后可以被PtdIn-4-P 5-激酶進(jìn)一步磷酸化，以生成PtdIn (4，5) P2，它是在質(zhì)膜處的磷脂酶C和PII信號(hào)傳遞的主要來(lái)源。已知4種PI4K同工型ΡΙ4ΚΙΙ α和 β，和ΡΙ4ΚΙΙΙα和β。ΡΙ4ΚΙΙΙ與PII最密切相關(guān)。
ΡΙ3Κ-有關(guān)的蛋白的類(lèi)別(稱(chēng)作IV類(lèi)ΡΙ3Κ)由具有與PII和ΡΙ4Κ類(lèi)似的催化核心的高分子量酶組成，且包括雷帕霉素靶物(mTOR，也稱(chēng)作FRAP)、DNA-依賴(lài)性的蛋白激酶(DNA-PKcs)、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張突變的基因產(chǎn)物(ATM)、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)的(ATR)、SMG-1和轉(zhuǎn)化/轉(zhuǎn)錄結(jié)構(gòu)域-有關(guān)的蛋白(TRRAP)。前5個(gè)成員是參與細(xì)胞生長(zhǎng)控制和基因組/轉(zhuǎn)錄組監(jiān)督的有活性的蛋白絲氨酸-蘇氨酸激酶[(Marone等人， Biochimica et Biophysica Acta 1784 159-185 (2008)] DNA-PKcs、ATM、ATR和 SMG-1 參與DNA-損傷響應(yīng)。不參與DNA-損傷的唯一活性激酶是mTOR，它由生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)素可用性調(diào)節(jié)，并協(xié)調(diào)蛋白合成、細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。雷帕霉素的靶物(mTOR)復(fù)合物1參與生長(zhǎng)因子信號(hào)傳遞(通過(guò)PII/PKB和Ras/MAPK級(jí)聯(lián))、能量狀態(tài)(LKB1和AMPK)和營(yíng)養(yǎng)素檢測(cè)。 TOR受到PKB/Akt的正調(diào)節(jié)，所述PKB/Akt磷酸化結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物(TSC)中的負(fù)調(diào)節(jié)物 TSC2，導(dǎo)致 GTP 酶 Rheb 和 mTOR 的活化[(Marone 等人，Biochimica et Biophysica Acta 1784 =159-185 (2008) ]0平行地，mTOR刺激核糖體蛋白的翻譯，因此核糖體生源說(shuō)是通過(guò) p70S6K的活化DVullschleger等人，Cell 124:471(2006)]。雷帕霉素和它的衍生物RADOOl 和CCI-779結(jié)合FKBP12，該復(fù)合物非常選擇性地阻斷mTOR復(fù)合物1 (mTORCl)活性。使用雷帕霉素和衍生物開(kāi)始了不同的臨床試驗(yàn)，大部分是在具有表現(xiàn)出升高的PI3K信號(hào)傳遞和活動(dòng)過(guò)度的mTOR的腫瘤的患者中。在套細(xì)胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌癥和腎細(xì)胞癌中得到了有前途的結(jié)果[Guertin等人，Cancer Cell 12 :9(2007)]o雷帕霉素和它的衍生物具有抗血管生成活性，因?yàn)樗鼈兊窒鸙EGF作用[GiAa等人，Nat. Med. 8 :128 (2002)]。這開(kāi)啟了與常規(guī)化療的組合治療的途徑[Beuvink等人，Cell 120 :747 (2005)]。
PUK途徑是一個(gè)關(guān)鍵的信號(hào)傳遞轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)，其控制細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、存活以及細(xì)胞遷移的調(diào)節(jié)。PII被廣泛種類(lèi)的不同刺激活化，該刺激包括生長(zhǎng)因子、炎性介質(zhì)、激素、神經(jīng)遞質(zhì)和免疫球蛋白和抗原[Wymann 等人，Trends Pharmacol. Sci. 24 :366-376 (2003) ] IA 類(lèi)PII同工型PII α、β和δ都結(jié)合到ρ85/ρ55/ρ50調(diào)節(jié)亞基之一上，它們都包含2個(gè)以高親和力結(jié)合磷酸化的Tyr-X-X-Met基序的SH2結(jié)構(gòu)域。這些基序存在于活化的生長(zhǎng)因子受體、它們的底物和許多接頭蛋白中。如上所述，ΡΙ3Κ/ΡΚΒ信號(hào)傳遞級(jí)聯(lián)的活化對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、存活和增殖具有積極作用。PII信號(hào)傳遞的組成型上調(diào)節(jié)可以對(duì)細(xì)胞具有有害作用， 導(dǎo)致增殖失控、遷移增強(qiáng)和不依賴(lài)于附著的生長(zhǎng)。這些事件不僅有利于惡性腫瘤的形成，而且有利于炎性疾病和自身免疫病的發(fā)展。
ΡΙ3激酶/Akt/PTEN途徑是癌癥藥物開(kāi)發(fā)的有吸引力的靶標(biāo)，因?yàn)轭A(yù)期這樣的藥劑會(huì)抑制增殖、逆轉(zhuǎn)細(xì)胞凋亡的抑制、和克服癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性劑的抗性。已經(jīng)報(bào)道了 PI3 激酶抑制劑[特別地參見(jiàn) Marone 等人，Biochimica et Biophysica Acta 1784 159-185(2008) ；Yaguchi 等人(2006) Jour. Of the Nat. Cancer Inst. 98(8) :545-556; US7173029 ；US7037915 ；US6608056 ；US6608053 ；US6838457 ；US6770641 ；US6653320 ； US6403588 ；US6703414 ；W09715658 ；W02006046031 ；W02006046035 ；W02006046040 ； W02007042806 ；W02007042810 ；W02004017950 ；US2004092561 ；W02004007491 ； W02004006916 ；W02003037886 ；US2003149074 ；W02003035618 ；W02003034997 ； W02007084786 ；W02007095588 ；W02008098058 ；US2003158212 ；EP1417976 ；US2004053946 ； JP2001247477 JP08175990 JP08176070] 關(guān)于抗腫瘤、抗炎、鎮(zhèn)痛和解痙活性，已經(jīng)制備了 1，3，5-三嗪和嘧啶衍生物作為藥物。具體地，六甲三聚氰胺或六甲蜜胺(HMM或N2，N2, N4, N4, N6, N6-六甲基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺)是眾所周知的，其已經(jīng)被開(kāi)發(fā)為抗腫瘤劑曲他胺(TEM)的類(lèi)似物；作為羥甲基五甲蜜胺(HMPMM:HMM的代謝活性類(lèi)型)的前藥的HMM[Johnson等人，Cancer,42 2157-2161 (1978)]。HMM已經(jīng)在歐洲銷(xiāo)售，指示用于治療卵巢癌和小細(xì)胞肺癌。
已知某些三嗪化合物具有PI3激酶抑制劑活性，并抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng) [W002088112(EP1389617) ,“HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND ANTITUMOR AGENT CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT”，Kawashima 等人，提交日2002 年 4 月 26 日； W005095389(EP1741714), ""HETEROCYCLIC COMPOUND AND ANTI-MALIGNANT-TUMOR AGENT CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT，，，Kawashima 等人，提交日2005 年 3 月 30 日；W006095906(EP1864665)，“MMUN0SUPPRESSIVE AGENT AND ANTI-TUMOR AGENT COMPRISING HETEROCYCLIC COMPOUND AS ACTIVE INGREDIENTS”，Haruta 等人，提交日 2005 年 3 月 11 日；W009905138(EP1020462), HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND ANTITUMOR AGENT CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT, Kawashima 等人，提交日1998 年 7 月M日；]。在仏耶吐！！ Kogyo的研究實(shí)驗(yàn)室中開(kāi)發(fā)的三嗪化合物MTK474，是對(duì)PII高活性的第一種口服三嗪化合物，其對(duì)小鼠中的人癌癥異種移植物表現(xiàn)出有效的抗腫瘤活性，
白勺_個(gè)生ilHig [Yaguchi ^A, Journal of the National Cancer Institute,98 545-556, (2006) ]。ZSTK474是I類(lèi)磷脂酰肌醇3-激酶同工型的ATP-競(jìng)爭(zhēng)抑制劑[Kong等人，Cancer Sci,98 1638-1642(2007)]。
已知某些嘧啶化合物具有pllO α結(jié)合、ΡΙ3激酶抑制劑活性，并抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[AstraZeneca 的專(zhuān)利W007066103、W007080382、W008023159、W008023180、W008032027、W008032033,ff008032036,ff00803204Uff008032072,ff008032077,ff008032086,ff008032089, W008032091 ；Genentech/Piramed/Roche 的專(zhuān)利US2007009880、W007127183、W008073785、 W007042810、W007122410、W007127175、W007129161、W008070740、W02006046031、 W02006046040, W02007042806, W02007122410 ；Novartis 的專(zhuān)利W007084786、 W008098058]。
為了擴(kuò)展對(duì)PII和/或mTOR有活性的這些化合物的抗腫瘤范圍，并增加它們的抗腫瘤活性，發(fā)明人對(duì)基于三嗪、嘧啶和吡啶的衍生物進(jìn)行了重點(diǎn)研究。他們因而制備出了由式(I)和式(Ia)至(Ii)表示的新的雜環(huán)化合物，所述雜環(huán)化合物表現(xiàn)出對(duì)脂質(zhì)激酶的強(qiáng)生物活性。
與Zenyaku Kogyo[W002088112(EP1389617)、W02005095389 (EP1741714)、 W02006095906 (EP1864665)、W009905138(EP1020462) ]、AstraZeneca(W007066103、 W007080382、W008023159、W008023180、W008032027、W008032033、W008032036、 W008032041、W008032072、W008032077、W008032086、W008032089、W008032091)、 Piramed/Genentech (US2007009880、W007127183、W008073785、W007042810、W007122410、 W007127175、W008070740、W02006046031、W02006046040、W02007122410)、Yamanouchi/ Piramed (WOO 1083456)和 Novartis (W007084786、W008098058)公開(kāi)的 PII 抑制劑相比，本發(fā)明的抑制劑差別在于，在基礎(chǔ)雜環(huán)中插入了 N原子(產(chǎn)生對(duì)靶酶的更好的生物活性)，和/ 或新的分子片段的插入(使整個(gè)分子對(duì)適當(dāng)酶的活性或選擇性更高)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一般地涉及新的基于三嗪、嘧啶和吡啶的衍生物和它們作為治療劑和診斷探針的應(yīng)用。
本發(fā)明也涉及激酶抑制劑和激酶診斷探針。
本發(fā)明也涉及具有抗癌活性的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)和雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶物(mTOR)抑制劑化合物、其藥物制劑，它們潛在地可用于治療由PII和mTOR激酶調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或障礙。所述化合物可以抑制哺乳動(dòng)物中的腫瘤生長(zhǎng)，且可以用于治療人癌癥患者。
本發(fā)明也涉及使用所述化合物進(jìn)行體外、原位和體內(nèi)診斷、或治療哺乳動(dòng)物細(xì)胞、 生物體或有關(guān)的病理學(xué)病癥的方法。
具體地，本發(fā)明的一個(gè)方面提供了式(I)的化合物。
更具體地，本發(fā)明的一個(gè)方面提供了式(Ia)至(Id)的三嗪化合物、式(If)至 (Ii)的嘧啶化合物和式(Ie)和(If)至(Ii)的吡啶化合物
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物，
和其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、代謝物、N-氧化物衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q=N, G =N, U =N(式(Ia)至(Id)的基于三嗪的化合物)；Q=C, G =C, U =N(式(Ie)的基于吡啶的化合物)；Q=C, U =C, G =N(式(Ie)的基于吡啶的化合物)；U=C, G =C，Q =N(式(Ie)的基于吡啶的化合物)；Q=CRz, G=N, U=N(式(If)至(Ii)的基于稠合的嘧啶的化合物)；或Q=CRz, G=C, U=N(式(If)至(Ii)的基于稠合的吡啶的化合物)；其中艮選自(1)氫，⑵氰基，⑶鹵素，⑷甲基，(5)三氟甲基，(6)磺酰胺基，(7)砜，⑶ 連接部分(疏水的連接物、親水的連接物(聚乙二醇化的連接物)、光-可切割的連接物、氧化還原反應(yīng)-可切割的連接物)，(9)含有共價(jià)鍵合的TAG-分子的連接部分， (IO)F, Cl、Br、I、-C(C1-C6-烷基)2NR10Rn, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C( = Y) R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15) nS (O)2NR10R11, -C( = Y)R10> -C( = Y) OR10, -C( = Y) NR10R11, -C( = Y) NR12OR10, _C( = 0) NR12S(O)2R10, -C( = 0) NR12 (CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C ( = Y) R11, -NR12C ( = Y) OR11,-NR12C ( = Y) NR10Rn、-NR12S (0) 2R10、-NR12S02NR10Rn、-S (O)2Rlt^-S(O)2M10R1P-SC ( = Y) R10>-SC ( = Y)0R1(1、C1-C12 烷基、C2-C8 烯基、C2-C8 炔基、C3-C12 碳環(huán)基、C2_C2(1 雜環(huán)基、C6_C2(1 芳基和C1-C2tl雜芳基；或C3-C12碳環(huán)基、C2-C2tl雜環(huán)基、C6-C2tl芳基或C1-C2tl雜芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、-CN、CF3> -NO2、氧代、-C( = Y)R10, _C( = Y) OR10 > -C( = Y) NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15) nC( = Y) NRltlR11、-(CR14R15) nC( = Y) OR10, (CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nR10^ "(CR14R15)nSO2R10, -NR10R11, -NR12C ( = Y) R10^-NR12C ( = Y) OR11^-NR12C ( = Y) NR10R1!, -NR12SO2R10 > = NR12, OR10, -OC ( = Y) R10 >-OC ( = Y) OR10 >-OC ( = Y) NR10R11,-OS (O)2 (OR10)、-0P( = Y) (OR10) (OR11)、-OP (OR10) (OR11)、SR10、_S(0)R 10、-S (O)2R1。、-S (O)2NR10R1P-S(O) (OR10)、-S (0) 2 (OR10)、-SC ( = Y) R1。、-SC ( = Y) OR1。、-SC (= Y) NRltlR11、任選地取代的C1-C12烷基、任選地取代的C2-C8烯基、任選地取代的C2-C8炔基、任選地取代的C3-C12碳環(huán)基、任選地取代的C2-C2tl雜環(huán)基、任選地取代的C6-C2tl芳基、和任選地取代的C1-C2tl雜芳基；X是CRx或0、S、NRy，其中Rx和Ry獨(dú)立地選自(1)氫，⑵氰基，⑶鹵素，⑷甲基，(5)三氟甲基，(6)磺酰胺基，(7)砜，⑶連接部分(疏水的、親水的、光-可切割的、氧化還原反應(yīng)-可切割的連接物)，(9)含有共價(jià)鍵合的TAG-分子的連接部分(TAG可以是熒光體、生物素、不同的聚合物珠子和不同的反應(yīng)基團(tuán))；所述連接部分選自任選地取代的C1-C2tl烷基、任選地取代的鹵素取代的C1-C2tl烷基、任選地取代的C1-C2tl 烷氧基、任選地取代的鹵素取代的C1-C2tl烷氧基、任選地取代的C1-C2tl聚乙二醇化的烷基； 所述標(biāo)簽分子選自染料分子、熒光團(tuán)染料(例如氟硼熒或羅丹明衍生物)、生物素、聚合物樹(shù)脂或反應(yīng)基團(tuán)(例如丙烯酰胺、碘乙酰胺、氟乙酰胺、氯乙酰胺、溴乙酰胺、光反應(yīng)性的化學(xué)基團(tuán)、環(huán)氧乙烷羧酰胺、氧化還原反應(yīng)反應(yīng)性的化學(xué)基團(tuán))；3z 和R3p獨(dú)立地選自氫、F、Cl、Br、I、-C(C1-C6 烷基)2NR10Rn, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C( = Y) R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15) nS (O)2NR10R11, -C( = Y)R10> -C( = Y) OR10, -C( = Y) NR10R11, -C( = Y) NR12OR10, _C( = 0) NR12S(O)2R10, -C( = 0) NR12 (CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C ( = Y) R11, -NR12C ( = Y) OR11,-NR12C ( = Y) NR10Rn、-NR12S (0) 2R10、-NR12S02NR10Rn、-S (O)2Rlt^-S(O)2M10R1P-SC ( = Y) R10> -SC ( = Y) OR10> C1-C12 燒基、C2-C8 烯基、C2-C8 塊基、C3-C12 碳環(huán)基、C2-C20 雜環(huán)基、C6-C20 芳基和C1-C2tl雜芳基；或其中所述C3-C12碳環(huán)基、C2-C2tl雜環(huán)基、C6-C2tl芳基或C1-C2tl雜芳基在嗎啉的鄰位碳原子處被取代，并形成稠合的雙環(huán)嗎啉基；其中所述烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、-CN、CF3> -NO2、氧代、-C( = Y)R10, _C( = Y) OR10 > -C( = Y) NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15) nC( = Y) NRltlR11、-(CR14R15) nC( = Y) OR10, (CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nR10^ "(CR14R15)nSO2R10, -NR10R11, -NR12C ( = Y) R10^-NR12C ( = Y) OR11^-NR12C ( = Y) NR10R1!, -NR12SO2R10 > = NR12, OR10, -OC ( = Y) R10 >-OC ( = Y) OR10 >-OC ( = Y) NR10R11,-OS (O)2 (OR10)、-0P( = Y) (OR10) (OR11)、-OP (OR10) (OR11)、SR10、_S(0)R 10、-S (O)2R1。、-S (O)2NR10R1P-S(O) (OR10)、-S (0) 2 (OR10)、-SC ( = Y) R1。、-SC ( = Y) OR1。、-SC (= Y) NRltlR11、任選地取代的C1-C12烷基、任選地取代的C2-C8烯基、任選地取代的C2-C8炔基、任選地取代的C3-C12碳環(huán)基、任選地取代的C2-C2tl雜環(huán)基、任選地取代的C6-C2tl芳基、和任選地取代的C1-C2tl雜芳基； R1選自(l)H、F、Cl、Br、I，(2)氰基，(3)硝基，(4)鹵素，⑶取代的和未取代的烷基， (6)取代的和未取代的烯基，(7)取代的和未取代的炔基，(8)取代的和未取代的芳基，(9)取代的和未取代的雜芳基，(10)取代的和未取代的雜環(huán)基，(11)取代的和未取代的環(huán)烷基，(U)-CO^-C6 烷基)2NR1(1Rn、-(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C( = Y) R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15) nS (O)2NR10R11, -C( = Y)R10> -C( = Y) OR10, -C( = Y) NR10R11, -C( = Y) NR12OR10, _C( = 0) NR12S(O)2R10, -C( = 0) NR12 (CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C ( = Y) R11, -NR12C ( = Y) OR11,-NR12C ( = Y) NR10Rn、-NR12S (0) 2R10、-NR12S02NR10Rn、-S (O)2Rlt^-S(O)2M10R1P-SC ( = Y) R10> -SC ( = Y) OR10> C1-C12 燒基、C2-C8 烯基、C2-C8 塊基、C3-C12 碳環(huán)基、C2-C20 雜環(huán)基、C6-C20芳基或C1-C2tl雜芳基； R2選自(1)氫，⑵氰基，⑶硝基，⑷鹵素，(5)取代的和未取代的烷基，(6)取代的和未取代的烯基，⑵取代的和未取代的炔基，⑶取代的和未取代的芳基，(9)取代的和未取代的雜芳基，(10)取代的和未取代的雜環(huán)基，(11)取代的和未取代的環(huán)烷基，(12)_C0R2a， (13)-CO2R2a, (14)-CONR2aR2b, (15)-NR2aR2b, (16)-NI^aCOIi2b, (17)-NR2aSO2R2b, (18)-OCOR2a, (19)-OR2a, (20)-SR2a, (21)-SOR2a, (22)-SO2R2a, ^P (23)-SO2NR2aR2b, (24)連接部分(疏水的連接物、親水的連接物、光-可切割的連接物、氧化還原反應(yīng)-可切割的連接物)“25)含有共價(jià)鍵合的TAG-分子的連接部分(TAG可以是熒光體、生物素、不同的聚合物珠子和不同的反應(yīng)基團(tuán))；其中Ik和R2b獨(dú)立地選自(a)氫，(b)取代的或未取代的烷基，(c)取代的或未取代的芳基，(d)取代的或未取代的雜芳基，(e)取代的或未取代的雜環(huán)基，和(f)取代的或未取代的環(huán)烷基，其中隊(duì)。、R11和R12獨(dú)立地是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳環(huán)基、C2-C20 雜環(huán)基、C6-C2tl芳基或C1-C2tl雜芳基，或R1(l、R11與它們連接的氮一起任選地形成C3-C2tl雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自N、0或S的額外環(huán)原子，其中所述雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的基團(tuán)取代氧代、CF3> F、Cl、Br、I、C1-C12 烷基、C2-C8 烯基、C2-C8 炔基、C3-C12 碳環(huán)基、C2-C20 雜環(huán)基、C6-20芳基和C1-20 雜芳基；其中R14和R15獨(dú)立地選自H、C1-C12烷基或-(CH2)n-芳基，或R14和R15與它們連接的原子一起形成飽和的或部分不飽和的C3-C12碳環(huán)其中Y 是 0、S 或 NR12 ； m 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ； η 是 1、2、3、4、5 或 6 ；且 t 是 2、3、4、5 或 6。
2.具有式(Ia)的如權(quán)利要求1所述的化合物
和其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、代謝物、N-氧化物衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，其中X、R3x> R3y> R3z、R3p> R1和R2如在權(quán)利要求1中所定義。
3.具有式(Ib)的如權(quán)利要求1所述的化合物
和其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、代謝物、N氧化物衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3x、R3y> R3z、R3p和&如在權(quán)利要求1中所定義， R4x> R4y> R4z和R4p彼此獨(dú)立，且選自F、Cl、Br、I、-C(C1-C6 烷基)2NR10Rn, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C( = Y) R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15) nS (O)2NR10R11, -C( = Y)R10> -C( = Y) OR10, -C( = Y) NR10R11, -C( = Y) NR12OR10, _C( = 0) NR12S(O)2R10, -C( = 0) NR12 (CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C ( = Y) R11, -NR12C ( = Y) OR11,-NR12C ( = Y) NR10Rn、-NR12S (0) 2R10、-NR12S02NR10Rn、-S (O)2Rlt^-S(O)2M10R1P-SC ( = Y) R10> -SC ( = Y) OR10> C1-C12 燒基、C2-C8 烯基、C2-C8 塊基、C3-C12 碳環(huán)基、C2-C20 雜環(huán)基、C6-C20 芳基和C1-C2tl雜芳基；或其中所述C3-C12碳環(huán)基、C2-C2tl雜環(huán)基、C6-C2tl芳基或C1-C2tl雜芳基在嗎啉的鄰位碳原子處被取代，并形成稠合的雙環(huán)嗎啉基；其中所述烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的基團(tuán)取代疋、(1、81~、1、-^0&、-而2、氧代、-((=Y) R10>-C ( = Y) OR10,-C (= Y) NR10R11, -CR14R15) nNR10Rn, - (CR14R15) nC( = Y) NR10R11, - (CR14R15) nC( = Y) OR10, (CR14R15) nNR12S02R10,-CR14R15)nOR10,-(CR14R15)nR1o>-(CR14R15)nS02R10>-NR10R11,-NR12C( = Y) R10^-R12C (= Y) OR11, -NR12C ( = Y) NR10R11, -NR12SO2R10, = NR12, OR10, -OC ( = Y) R10, _C( = Y) OR10, -OC (= Y) NR10R11、-OS (0) 2 (OR10)、-OP ( = Y) (OR10) (OR11)、-OP (OR10) (OR11)、SR10, -S (0) R10, -S (0) 2R10 、-S (O)2NR10R11、-S(O) (OR10)、-S (O)2 (OR10)、-SC ( = Y)R10>-C( = Y) OR10,-SC ( = Y) NR10R11, 任選地取代的C1-C12烷基、任選地取代的C2-C8烯基、任選地取代的C2-C8炔基、任選地取代的C3-C12碳環(huán)基、任選地取代的C2-C2tl雜環(huán)基、任選地取代的C6-C2tl芳基、和任選地取代的 C1-C20雜芳基；其中!^、!^、!^、!^、!^^、!!!、!^^{如在權(quán)利要求1中所定義。
4.具有式(Ic)的如權(quán)利要求1所述的化合物和其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、代謝物、N-氧化物衍生物及藥學(xué)
上可接受的鹽，其中R3x、R3y> R3z、R3p和&如在權(quán)利要求1中所定義， Ya是0、S、NH或直接鍵， R，i選自(l)H、F、Cl、Br、I，(2)氰基，(3)硝基，(4)鹵素，⑶取代的和未取代的烷基， (6)取代的和未取代的烯基，(7)取代的和未取代的炔基，(8)取代的和未取代的芳基，(9)取代的和未取代的雜芳基，(10)取代的和未取代的雜環(huán)基，(11)取代的和未取代的環(huán)烷基，(U)-CO^-C6 烷基)2NR1(1Rn、-(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C( = Y) R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15) nS (O)2NR10R11, -C( = Y)R10> -C( = Y) OR10, -C( = Y) NR10R11, -C( = Y) NR12OR10, _C( = 0) NR12S(O)2R10, -C( = 0) NR12 (CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C ( = Y) R11, -NR12C ( = Y) OR11,-NR12C ( = Y) NR10Rn、-NR12S (0) 2R10、-NR12S02NR10Rn、-S (O)2Rlt^-S(O)2M10R1P-SC ( = Y) R10> -SC ( = Y) OR10> C1-C12 燒基、C2-C8 烯基、C2-C8 塊基、C3-C12 碳環(huán)基、C2-C20 雜環(huán)基、C6-C20 芳基或C1-C2tl雜芳基，(13)連接部分(疏水的連接物、親水的連接物、光-可切割的連接物、 氧化還原反應(yīng)-可切割的連接物)，(14)含有共價(jià)鍵合的TAG-分子的連接部分(TAG可以是熒光體、生物素、不同的聚合物珠子和不同的反應(yīng)基團(tuán))，其中R1Q、Rn、R12> R14、R15、Y、m、η 和t如在權(quán)利要求1中所定義。
5.具有式(Id)的如權(quán)利要求1所述的化合物
和其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、代謝物、N-氧化物衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3x、R3y> R3z、R3p和R1如在權(quán)利要求1中所定義， W是CRw或N，其中Rw選自(1)氫、⑵氰基、⑶鹵素、⑷甲基、(5)三氟甲基、(6)磺酰胺基； &選自(1)氫和O)鹵素， &選自(1)氫，⑵氰基，⑶硝基，⑷鹵素，(5)取代的和未取代的烷基，(6)取代的和未取代的烯基，(7)取代的和未取代的炔基，(8)取代的和未取代的芳基，(9)取代的和未取代的雜芳基，(10)取代的和未取代的雜環(huán)基，(11)取代的和未取代的環(huán)烷基， (12)-COR3a, (13)-NR3aR3b, (14)-NR3aCOR3b, (15)-NR3aSO2R3b, (16)-OR3a, (17)-SR3a, (18)-SOR3a, (19)-SO2R3a，禾口 (20)-SO2NR3aR3b'其中R3a，和‘獨(dú)夂地選自氫，(b)取代的或未取代的烷基，(C)取代的和未取代的芳基，(d)取代的和未取代的雜芳基，(e)取代的和未取代的雜環(huán)基，和(f)取代的和未取代的環(huán)烷基，且 R7選自(1)氧，⑵取代的和未取代的烷基，和⑶取代的和未取代的環(huán)烷基，⑷甲基，(5)乙基，(6)三氟甲基，(7)磺酰胺，(8)醋酸酯，(9)連接部分(疏水的連接物、親水的連接物、 光-可切割的連接物、氧化還原反應(yīng)-可切割的連接物)，(10)含有共價(jià)鍵合的TAG-分子的連接部分。
6.具有式(Ie)的如權(quán)利要求1所述的化合物
和其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、代謝物、N-氧化物衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q = C，G = C，U = N; Q = C，U = C，G = N ；或 U = C，G = C，Q = N;X、R3x> R3y> R3z、R3p和&如在權(quán)利要求1中所定義， Ya是0、S、NH或直接鍵， R，i選自(l)H、F、Cl、Br、I，(2)氰基，(3)硝基，(4)鹵素，⑶取代的和未取代的烷基， (6)取代的和未取代的烯基，(7)取代的和未取代的炔基，(8)取代的和未取代的芳基，(9)取代的和未取代的雜芳基，(10)取代的和未取代的雜環(huán)基，(11)取代的和未取代的環(huán)烷基，(U)-CO^-C6 烷基)2NR1(1Rn、-(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C( = Y) R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15) nS (O)2NR10R11, -C( = Y)R10> -C( = Y) OR10, -C( = Y) NR10R11, -C( = Y) NR12OR10, _C( = 0) NR12S(O)2R10, -C( = 0) NR12 (CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C ( = Y) R11, -NR12C ( = Y) OR11,-NR12C ( = Y) NR10Rn、-NR12S (0) 2R10、-NR12S02NR10Rn、-S (O)2Rlt^-S(O)2M10R1P-SC ( = Y) R10> -SC ( = Y) OR10> C1-C12 燒基、C2-C8 烯基、C2-C8 塊基、C3-C12 碳環(huán)基、C2-C20 雜環(huán)基、C6-C20 芳基或C1-C2tl雜芳基，(13)連接部分(疏水的連接物、親水的連接物、光-可切割的連接物、 氧化還原反應(yīng)-可切割的連接物)，(14)含有共價(jià)鍵合的TAG-分子的連接部分(TAG可以是熒光體、生物素、不同的聚合物珠子和不同的反應(yīng)基團(tuán))，其中R1Q、Rn、R12> R14、R15、Y、m、η 和t如上面在權(quán)利要求1中所定義。
7.具有式(If)和(Ig)之一的如權(quán)利要求1所述的化合物
和其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、代謝物、N-氧化物衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，其中 G是N，或G是C，X、R3x> R3y> R3z、R3p和&如上面在權(quán)利要求1中所定義， Yb 是 0、S 或 SO2, Z是N或CRtl，其中Rtl選自(1)連接部分(疏水的連接物、親水的連接物、光-可切割的連接物、氧化還原反應(yīng)-可切割的連接物)，( 含有共價(jià)鍵合的TAG-分子的連接部分(TAG可以是熒光體、生物素、不同的聚合物珠子和不同的反應(yīng)基團(tuán))，(l)H、F、Cl、Br、I，(2)氰基，(3)硝基，(4)鹵素，⑶取代的和未取代的烷基， (6)取代的和未取代的烯基，(7)取代的和未取代的炔基，(8)取代的和未取代的芳基，(9)取代的和未取代的雜芳基，(10)取代的和未取代的雜環(huán)基，(11)取代的和未取代的環(huán)烷基，(U)-CO^-C6 烷基)2NR1(1Rn、-(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C( = Y) R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15) nS (O)2NR10R11, -C( = Y)R10> -C( = Y) OR10, -C( = Y) NR10R11, -C( = Y) NR12OR10, _C( = 0) NR12S(O)2R10, -C( = 0) NR12 (CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C ( = Y) R11, -NR12C ( = Y) OR11,-NR12C ( = Y) NR10Rn、-NR12S (0) 2R10、-NR12S02NR10Rn、-S (O)2Rlt^-S(O)2M10R1P-SC ( = Y) R10> -SC ( = Y) OR10> C1-C12 燒基、C2-C8 烯基、C2-C8 塊基、C3-C12 碳環(huán)基、C2-C20 雜環(huán)基、C6-C20 芳基或C1-C2tl雜芳基，(13)連接部分(疏水的連接物、親水的連接物、光-可切割的連接物、 氧化還原反應(yīng)-可切割的連接物)，(14)含有共價(jià)鍵合的TAG-分子的連接部分(TAG可以是熒光體、生物素、不同的聚合物珠子和不同的反應(yīng)基團(tuán))，R11和R12獨(dú)立地是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳環(huán)基、C2-C2tl雜環(huán)基、 C6-C20芳基或C1-C2tl雜芳基，(1)氫，⑵氰基，⑶硝基，⑷鹵素，(5)取代的和未取代的烷基，(6)取代的和未取代的烯基，(7)取代的和未取代的炔基，(8)取代的和未取代的芳基，(9)取代的和未取代的雜芳基，(10)取代的和未取代的雜環(huán)基，(11)取代的和未取代的環(huán)烷基，(12)-C0R2a， (13)-CO2R2a, (14)-CONR2aR2b, (15)-NR2aR2b, (16)-NI^aCOIi2b, (17)-NR2aSO2R2b, (18)-OCOR2a, (19)-OR2a, (20)-SR2a, (21)-SOR2a, (22)-SO2R2a, ^P (23)-SO2NR2aR2b, (24)連接部分(疏水的連接物、親水的連接物、光-可切割的連接物、氧化還原反應(yīng)-可切割的連接物)“25)含有共價(jià)鍵合的TAG-分子的連接部分(TAG可以是熒光體、生物素、不同的聚合物珠子和不同的反應(yīng)基團(tuán))；其中R2a和Ra獨(dú)立地選自(a)氫，(b)取代的或未取代的烷基，(c)取代的或未取代的芳基，(d)取代的或未取代的雜芳基，(e)取代的或未取代的雜環(huán)基，和(f)取代的或未取代的環(huán)烷基，或R1(l、R11與它們連接的氮一起任選地形成C3-C2tl雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自N、0或S的額外環(huán)原子，其中所述雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的基團(tuán)取代氧代、CF3> F、Cl、Br、I、C1-C12 烷基、C2-C8 烯基、C2-C8 炔基、C3-C12 碳環(huán)基、C2-C20 雜環(huán)基、C6 ^20芳基和C1 ^20 雜芳基；其中R14和R15獨(dú)立地選自^C1-C12烷基、或-(CH2)n-芳基，或R14和R15與它們連接的原子一起形成飽和的或部分不飽和的C3-C12碳環(huán)，其中Y 是 0、S 或 NR12 ； m 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ； η 是 1、2、3、4、5 或 6 ；且 t 是 2、3、4、5 或 6。
8.具有通式(Ih)和(Ii)之一的如權(quán)利要求1所述的化合物
和其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、代謝物、N-氧化物衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，其中 G是N，或G是C，X、R3x> R3y> R3z、R3p和&如上面在權(quán)利要求1中所定義， Yc是0、S、S02、NH或直接鍵， L是C、N或N-氧化物， &選自(l)H、F、Cl、Br、I，(2)氰基，(3)硝基，(4)鹵素，⑶取代的和未取代的烷基， (6)取代的和未取代的烯基，(7)取代的和未取代的炔基，(8)取代的和未取代的芳基，(9)取代的和未取代的雜芳基，(10)取代的和未取代的雜環(huán)基，(11)取代的和未取代的環(huán)烷基，(U)-CO^-C6 烷基)2NR1(1Rn、-(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C( = Y) R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15) nS (O)2NR10R11, -C( = Y)R10> -C( = Y) OR10, -C( = Y) NR10R11, -C( = Y) NR12OR10, _C( = 0) NR12S(O)2R10, -C( = 0) NR12 (CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C ( = Y) R11, -NR12C ( = Y) OR11,-NR12C ( = Y) NR10Rn、-NR12S (0) 2R10、-NR12S02NR10Rn、-S (O)2Rlt^-S(O)2M10R1P-SC ( = Y) R10> -SC ( = Y) OR10> C1-C12 燒基、C2-C8 烯基、C2-C8 塊基、C3-C12 碳環(huán)基、C2-C20 雜環(huán)基、C6-C20芳基或C1-C2tl雜芳基，(13)連接部分(疏水的連接物、親水的連接物、光-可切割的連接物、 氧化還原反應(yīng)-可切割的連接物)，(14)含有共價(jià)鍵合的TAG-分子的連接部分(TAG可以是熒光體、生物素、不同的聚合物珠子和不同的反應(yīng)基團(tuán))，其中I 1Q、Rn> R12> Rh> Ri5> Y、m、η 和t如上面在權(quán)利要求1中所定義。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3x、R3y、R3z、R%獨(dú)立地選自下述結(jié)構(gòu)
其中波浪線(xiàn)指示與核心環(huán)(三嗪或嘧啶或吡啶環(huán))的4-位的連接。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自 -4,4' _(6-(吡啶-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二嗎啉， -3- (4，6- 二嗎啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚，-5- (4，6- 二嗎啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-3-醇，-5- (4，6- 二嗎啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺，-5- (4，6- 二嗎啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺，-5- (4，6- 二嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶_2_胺，-5- (4，6- 二嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶_2_胺，-N-(5-(4，6-二嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)批啶_2_基)乙酰胺，-N-(5-(4，6-二嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)嘧啶_2_基)乙酰胺，-N-(5-(4，6-二嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶_2_基)乙酰胺，-N-(5-(4，6-二嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)批啶_2_基)乙酰胺，-5- (4，6- 二嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶_2_胺，-4,4' -(6-(1!1-吲唑-5-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二嗎啉，-4,4' _(6-(1!1-吲哚-5-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二嗎啉，-4,4' -(6-(1Η-苯并[d]咪唑-5-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二嗎啉，-4,4' -(6-(1Η-苯并[d]咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二嗎啉，-4,4' _(6-(1!1-吲哚-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二嗎啉，-4,4' -(6-(1!1-吲唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二嗎啉，-4,4' -(6-(1!1-吲唑-6-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二嗎啉，-5-(4-嗎啉代-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺，-5-(4-嗎啉代-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺，-4-(4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)嗎啉，-4-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)嗎啉，-4-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-4-基)-6-(卩比啶-2-基甲氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)嗎啉，-4-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(卩比啶-2-基甲氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)嗎啉，-4-(4-(1 H-吲唑-5-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)嗎啉， -4-(4-(1 H-吲哚-5-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)嗎啉， -3-(4-嗎啉代-6-(吡啶-2-基甲氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚， -4- (6-氨基吡啶-3-基)-6-嗎啉代-N-(吡啶-2-基甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺， -4- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-N-(吡啶-2-基甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺， -4-(IH-吲哚-5-基)-6-嗎啉代-N-(吡啶-2-基甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺， -4-( IH-吲唑-5-基)-6-嗎啉代-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3,5-三嗪-2-胺， -4-(1Η-苯并[d]咪唑-5-基)-6-嗎啉代-N-(吡啶-2-基甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺， -4-(1Η-苯并[d]咪唑-4-基)-6-嗎啉代-N-(吡啶-2-基甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺， -4-(IH-吲哚-4-基)-6-嗎啉代-N-(吡啶-2-基甲基)-1，3，5_三嗪-2-胺， -4-(IH-吲唑-4-基)-6-嗎啉代-N-(吡啶-2-基甲基)-1，3，5_三嗪-2-胺， -3-(7-嗎啉代噻唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚， -3-(7-嗎啉代P惡唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚，-3- (2- ((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-嗎啉代P惡唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚，-3- (2- ((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-嗎啉代噻唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚， -3-(2-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-嗎啉代噻唑并[4，5-d]嘧啶-5-基) 苯酚，-5-(7-嗎啉代噻唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)嘧啶-2-胺， -5-(7-嗎啉代噻唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-2-胺，-5- (2- ((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-嗎啉代噻唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)嘧啶-2-胺，-5- (2- ((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-嗎啉代喝唑并W，5-d]嘧啶-5-基)嘧啶-2-胺，-4-(5-(IH-吲唑-4-基)噻唑并[4，5-d]嘧啶_7_基)嗎啉， -4-(5-(1Η-吲唑-4-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻唑并[4，5_d]嘧啶_7_基) 嗎啉，-4-(5-(1H-吲唑-4-基)-2-((4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)甲基)噻唑并[4，5_d]嘧啶-7-基)嗎啉，-4-(5-(1Η-吲哚-4-基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)嗎啉， -4-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-4-基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)嗎啉， -4-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-5-基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)嗎啉， -4-(5-(1Η-吲哚-5-基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)嗎啉， -4-(5-(1Η-吲哚-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻唑并[4, 5-d]嘧啶_7_基) 嗎啉，-4-(5-(1Η-吲唑-5-基)噻唑并[4，5-d]嘧啶~7~基)嗎啉， -2-(1Η-苯并[d]咪唑-5-基)-4-嗎啉代苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶， -2-(1Η-吲哚-5-基)-4-嗎啉代苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶， -2-(1Η-吲唑-5-基)-4-嗎啉代苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶， -6-(IH-吲唑-5-基)-8-嗎啉-4-基-9-氧雜-1,5,7-三氮雜-芴， -6-(IH-苯并咪唑-5-基)-8-嗎啉-4-基-9-氧雜-1，5，7-三氮雜-芴， -6-(IH-吲哚-5-基)-8-嗎啉-4-基-9-氧雜-1,5,7-三氮雜-芴， -2-(1Η-吲哚-4-基)-4-嗎啉代苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶， -2-(1Η-吲唑-4-基)-4-嗎啉代苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶， -2-(1Η-苯并[d]咪唑-4-基)-4-嗎啉代苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶， -6-(IH-吲唑-4-基)-8-嗎啉-4-基-9-氧雜-1,5,7-三氮雜-芴， -6-(IH-吲唑-4-基)-2- (4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-8-嗎啉~4~基-9-氧雜-1,5, 7-三氮雜-芴，-6-(IH-苯并咪唑-4-基)-8-嗎啉-4-基-9-氧雜-1，5，7-三氮雜-芴， -6-(IH-吲哚-4-基)-8-嗎啉-4-基-9-氧雜-1,5,7-三氮雜-芴， -5- (8-嗎啉-4-基-9-氧雜-1,5,7-三氮雜-芴-6-基)-嘧啶-2-基胺， -3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-8-嗎啉-4-基-9-氧雜-1，5，7-三氮雜-芴-6-基]-苯酚，-5- (8-嗎啉-4-基-9-氧雜-1,5,7-三氮雜-芴-6-基)-吡啶-2-基胺，-5-(4-嗎啉代苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺，-5-(4-嗎啉代苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，且-3-(4-嗎啉代苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯酚。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自5- ，6-二嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺和5- (4，6- 二嗎啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。
12.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物，其用作治療劑。
13.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
14.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物，用于治療癌癥。
15.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物在藥物制備中的用途，所述藥物用于治療過(guò)度增殖障礙(例如，癌癥，包括黑素瘤和其它皮膚癌)、神經(jīng)變性、心臟肥大、疼痛、偏頭痛、神經(jīng)創(chuàng)傷病、中風(fēng)、糖尿病、肝腫大、心血管疾病、阿爾茨海默氏病、囊性纖維化病、自身免疫病、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、銀屑病、變應(yīng)性障礙、炎癥、神經(jīng)性障礙、激素相關(guān)的疾病、 與器官移植相關(guān)的病癥、免疫缺陷障礙、破壞性骨骼障礙、過(guò)度增殖障礙、傳染病、與細(xì)胞死亡相關(guān)的病癥、凝血酶誘發(fā)的血小板聚集、慢性髓性白血病(CML)、肝病、涉及T細(xì)胞活化的病理性免疫病癥和CNS障礙。
16.一種用于抑制人或動(dòng)物受試者的Akt的磷酸化的方法，所述方法包括，給人或動(dòng)物受試者施用有效量的如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物。
17.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和當(dāng)施用給人或動(dòng)物受試者時(shí)有效抑制人或動(dòng)物受試者的PI3K活性的量的如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物。
18.—種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和當(dāng)施用給人或動(dòng)物受試者時(shí)有效抑制人或動(dòng)物受試者的mTOR活性的量的如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物。
19.如權(quán)利要求18所述的組合物，其當(dāng)施用給人或動(dòng)物受試者時(shí)有效抑制人或動(dòng)物受試者的PII α活性。
20.如權(quán)利要求17所述的組合物，其當(dāng)施用給人或動(dòng)物受試者時(shí)有效抑制人或動(dòng)物受試者的TORCl和/或T0RC2活性。
21.如權(quán)利要求17所述的組合物，其另外包含至少一種額外試劑，所述試劑用于治療過(guò)度增殖障礙(例如，癌癥，包括黑素瘤和其它皮膚癌)、神經(jīng)變性、心臟肥大、疼痛、偏頭痛、神經(jīng)創(chuàng)傷病、中風(fēng)、糖尿病、肝腫大、心血管疾病、阿爾茨海默氏病、囊性纖維化病、自身免疫病、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、銀屑病、變應(yīng)性障礙、炎癥、神經(jīng)性障礙、激素相關(guān)的疾病、 與器官移植相關(guān)的病癥、免疫缺陷障礙、破壞性骨骼障礙、過(guò)度增殖障礙、傳染病、與細(xì)胞死亡相關(guān)的病癥、凝血酶誘發(fā)的血小板聚集、慢性髓性白血病(CML)、肝病、涉及T細(xì)胞活化的病理性免疫病癥和CNS障礙。
22.如權(quán)利要求21所述的組合物，其中用于治療癌癥的所述至少一種額外試劑是瓦他拉尼、伊馬替尼或吉非替尼。
23.一種通過(guò)ΡΙ3Κ活性的調(diào)節(jié)來(lái)治療病癥的方法，所述方法包括，給需要這種治療的人或動(dòng)物受試者施用有效量的如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物。
24.一種通過(guò)mTOR活性的調(diào)節(jié)來(lái)治療病癥的方法，所述方法包括，給需要這種治療的人或動(dòng)物受試者施用有效量的如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物。
25.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述化合物關(guān)于PUK的抑制具有小于約1μ M的IC50 值。
26.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述化合物關(guān)于mTOR的抑制具有小于約ΙμΜ的IC50 值。
27.如權(quán)利要求23或M所述的方法，其中所述病癥是癌癥。
28.—種抑制人或動(dòng)物受試者的ΡΙ3Κ活性的方法，所述方法包括，給所述人或動(dòng)物受試者施用組合物，所述組合物包含有效抑制所述人或動(dòng)物受試者的PUK活性的量的如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物。
29.—種抑制人或動(dòng)物受試者的mTOR活性的方法，所述方法包括，給所述人或動(dòng)物受試者施用組合物，所述組合物包含有效抑制所述人或動(dòng)物受試者的mTOR活性的量的如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物。
30.一種治療人或動(dòng)物受試者的癌癥障礙的方法，所述方法包括，給所述人或動(dòng)物受試者施用組合物，所述組合物包含有效抑制所述人或動(dòng)物受試者的PUK活性的量的如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物。
31.一種治療人或動(dòng)物受試者的過(guò)度增殖障礙(例如，癌癥，包括黑素瘤和其它皮膚癌)、神經(jīng)變性、心臟肥大、疼痛、偏頭痛、神經(jīng)創(chuàng)傷病、中風(fēng)、糖尿病、肝腫大、心血管疾病、 阿爾茨海默氏病、囊性纖維化病、自身免疫病、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、銀屑病、變應(yīng)性障礙、 炎癥、神經(jīng)性障礙、激素相關(guān)的疾病、與器官移植相關(guān)的病癥、免疫缺陷障礙、破壞性骨骼障礙、過(guò)度增殖障礙、傳染病、與細(xì)胞死亡相關(guān)的病癥、凝血酶誘發(fā)的血小板聚集、慢性髓性白血病(CML)、肝病、涉及T細(xì)胞活化的病理性免疫病癥和CNS障礙的方法，所述方法包括，給所述人或動(dòng)物受試者施用組合物，所述組合物包含有效抑制所述人或動(dòng)物受試者的mTOR 活性的量的如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物。
32.如權(quán)利要求30或31所述的方法，其另外包括，給所述人或動(dòng)物受試者施用至少一種用于治療癌癥的額外試劑。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述至少一種用于治療癌癥的額外試劑是瓦他拉尼、伊馬替尼或吉非替尼。
34.如權(quán)利要求31或32所述的方法，其中所述癌癥是乳癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、肺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、黑素瘤、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、宮頸癌、胰腺癌、 食管癌、前列腺癌、腦癌或卵巢癌。
35.一種調(diào)節(jié)PDK、PKB和含有效應(yīng)蛋白的其它PH-結(jié)構(gòu)域的活性的方法，所述方法包括，使如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物接觸細(xì)胞。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述化合物關(guān)于pAKT的抑制具有小于約1μ M的 EC50 值。
37.一種試劑盒，其包含如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物和包裝插頁(yè)或其它標(biāo)簽，所述包裝插頁(yè)或其它標(biāo)簽包括通過(guò)施用PII抑制量的化合物來(lái)治療細(xì)胞增殖病的指導(dǎo)。
38.一種抑制KSP驅(qū)動(dòng)蛋白的活性的方法，所述方法包括，使所述驅(qū)動(dòng)蛋白接觸有效抑制量的如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物。
39. 一種抑制細(xì)胞中的KSP驅(qū)動(dòng)蛋白的活性的方法，所述方法包括，使所述細(xì)胞接觸有效抑制量的如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的治療劑和診斷探針。本發(fā)明也涉及磷酸肌醇3-激酶(P13K)和雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶物(mTOR)抑制劑，即式(I)的基于式(I)的三嗪、嘧啶和吡啶的化合物、它們的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、代謝物、N-氧化物衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽和其前藥；新化合物的組合物，該組合物含有單獨(dú)的或與至少一種其它治療劑組合的所述化合物、以及藥學(xué)上可接受的載體；和單獨(dú)的或與至少一種其它治療劑組合的新化合物用于治療由脂質(zhì)激酶介導(dǎo)的障礙的應(yīng)用。公開(kāi)了使用式(I)化合物進(jìn)行體外、原位和體內(nèi)診斷、預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的這些障礙或有關(guān)的病理學(xué)病癥的方法。(式I)。
文檔編號(hào)C07D403/12GK102209714SQ200980144674
公開(kāi)日2011年10月5日 申請(qǐng)日期2009年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月10日
發(fā)明者V·茨米利亞諾維奇, N·茨米利亞諾維奇, B·吉斯, M·懷曼 申請(qǐng)人:巴塞爾大學(xué)