專(zhuān)利名稱(chēng)：4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-[2-(2_氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物，其具有作為血清素 (5-HT)和去甲腎上腺素(NE)再吸收抑制劑的活性。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的醫(yī)藥組合物、制備所述化合物的方法和中間物，以及使用所述化合物治療疼痛障礙(諸如神經(jīng)痛)和其它疾病的方法。
背景技術(shù)：
疼痛是一種與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)的令人不愉快的感覺(jué)和情緒經(jīng)歷，或者可依據(jù)所述損害加以描述(國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)(International Association for the Study of Pain，IASP)，疼痛術(shù)語(yǔ))。慢性疼痛的持續(xù)時(shí)間超過(guò)急性疼痛或超過(guò)所預(yù)期的損傷痊愈的時(shí)間(美國(guó)疼痛學(xué)會(huì)(American Pain Society). “基礎(chǔ)護(hù)理機(jī)構(gòu)中的疼痛控制 (Pain Control in the Primary Care Setting). ”2006 :15)。神經(jīng)痛是由神經(jīng)系統(tǒng)中的原發(fā)性病變或功能障礙所引發(fā)或引起的疼痛。當(dāng)病變或功能障礙影響到周邊神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)會(huì)出現(xiàn)周邊神經(jīng)痛，并且當(dāng)病變或功能障礙影響到中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)會(huì)出現(xiàn)中樞神經(jīng)痛(IASP)。目前使用數(shù)種類(lèi)型的治療劑來(lái)治療神經(jīng)痛，包括例如三環(huán)抗抑郁劑(TCA)、血清素和去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、鈣通道配體(例如加巴噴丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin))、局部用利多卡因(Iidocaine)，以及類(lèi)鴉片激動(dòng)劑(例如嗎啡 (morphine)、輕考酮(oxycodone)、美沙酮(methadone)、左啡諾(Ievorphanol)禾口曲馬多 (tramadol)).然而，神經(jīng)痛很難治療，且至多40%到60%的患者最好也只不過(guò)實(shí)現(xiàn)其疼痛的部分緩解(道津(Dworkin)等人(2007)疼痛雜志(Pain) 132 :237_251)。此外，目前用于治療神經(jīng)痛的所有治療劑都具有各種副作用(例如惡心、鎮(zhèn)靜、眩暈和嗜睡)，這將限制其對(duì)一些患者的有效性(同上文道津(Dworkin)等人)。SNRI，諸如度洛西汀(duloxetine)和維拉法辛(venlafaxine)，通常被用作治療神經(jīng)痛的第一線(xiàn)療法。這些藥劑通過(guò)結(jié)合血清素(5-羥色胺，5-HT)轉(zhuǎn)運(yùn)體和去甲腎上腺素(NE)轉(zhuǎn)運(yùn)體(分別為SERT和NET)來(lái)抑制血清素和去甲腎上腺素的再吸收。然而，度洛西汀和維拉法辛對(duì)于SERT的親和性高于其對(duì)NET的親和力(瓦仕納維(Vaishnavi)等人 (2004)生物精神病學(xué)(Biol. Psychiatry) 55 (3) :320_322)。臨床前研究表明，抑制SERT和NET可能是最大限度地有效治療神經(jīng)痛和其它慢性疼痛狀況所必需的(瓊斯(Jones)等人(2006)神經(jīng)藥理學(xué)(Neuropharmacology) 51 (7_8) 1172-1180 ；維克斯(Vickers)等人(2008)生物有機(jī)化學(xué)與醫(yī)藥化學(xué)通訊(Bioorg. Med. Chem. Lett.) 18 :3230-3235 ；費(fèi)希拜恩(Fishbain)等人(2000)疼痛醫(yī)學(xué) (Pain Med.) 1 (4) :310_316 ；及望月(Mochizucki) (2004)人類(lèi)精神藥理學(xué)(Human Psychopharmacology) 19 :S15-S19)。然而，在臨床研究中，曾報(bào)導(dǎo)過(guò)抑制SERT會(huì)涉及惡心和其它副作用(格雷斯特(Greist)等人(2004)臨床治療學(xué)(Clin. Ther.) 26 (9) 1446-1455)。因此，預(yù)期對(duì)于SERT和NET具有較為均衡的親和性或?qū)τ贜ET具有略高親和性的治療劑將特別適用于治療慢性疼痛，同時(shí)也產(chǎn)生較少副作用，諸如惡心。
因此，需要適用于治療慢性疼痛(諸如神經(jīng)痛)的新穎化合物。具體點(diǎn)說(shuō)，需要適用于治療慢性疼痛且具有較少副作用(諸如惡心)的新穎化合物。也需要以高親和性(例如PKi彡8. 0或Ki彡IOnM)和均衡抑制作用(例如結(jié)合SERT/NET的Ki比率為0. 1到100) 抑制SERT和NET的新穎雙效化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種新穎化合物，已發(fā)現(xiàn)其具有血清素再吸收抑制活性和去甲腎上腺素再吸收抑制活性。因此，預(yù)期本發(fā)明化合物可用作且適宜作為可通過(guò)抑制血清素和/或去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體治療的疾病和病癥(諸如神經(jīng)痛)的治療劑。本發(fā)明一方面涉及式I化合物
權(quán)利要求
1.一種式I化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為氫、氟、氯或甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4為氫、氟、氯或溴。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5為氫或氟。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6為氫、氟、氯或溴。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中a為O。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R3為氫、氟、氯或甲基；R4為氫、氟、氯或溴；R5為氫或氟；且R6為氫、氟、氯或溴。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中a為0，R3和R5都為氫，且R4和R6都為氟。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中a為1。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R1為3-氟、4-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R3為氫或氟；R4為氫或氟；R5為氫或氟；且R6 為氫、氟或氯。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中a為2。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R1為4，5-二氟、4，6-二氟或5，6-二氟。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R3為氫或氟；R4為氫或氟；R5為氫或氟；且R6 為氫、氟或氯。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其顯示SERTPKi彡7. 9及NET PKi彡8。
16.一種式II化合物，
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R3和R5都為氫，且(i)R4為氟，R6為氟，且a為0;(ii)R4為氟，R6為氟，a為1，且R1為4-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟；(iii)R4為氟，R6為氟，a為2，且R1為4，5_二氟、4，6_ 二氟或5，6_ 二氟；(iv)R4為氟，R6為氯，且a為0; (V)R4為氯，R6為氟，且a為0;或 (Vi)R4為溴，R6為氯，且a為0。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中R4為氟，R6為氟且a為0。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R3和R4都為氫，R5為氟，R6為氯，且(i)a為 0 ；(ii)a為1且R1為5-氟或6-氟；或(iii)a為 2 且 R1 為 4，6_ 二氟。
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R4和R5都為氫，R6為氟，且； (i)R3為氟，且a為0;(ii)R3為氟，a為1，且R1為3-氟、5-氟、5-三氟甲基或6_氟;(iii)R3為氟，a為2，且R1為4，6_二氟；或(iv)R3為氯或甲基，且a為O。
21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R3、R4和R5都為氫，且(i)R6為 H，且 a 為 O ；(ii)R6為H，a為1，且R1為5-氟或6-氟;(iii)R6為氟，且a為0;(iv)R6為氟，a為1，且R1為4-氟、5-氟或6-氟; (ν) R6為氟，a為2，且R1為4，5_ 二氟或4，6_ 二氟； (Vi)R6為氯，且a為0;(vii)R6為氯，a為1，且R1為4-氟、6-氟或5-三氟甲基；(viii)R6為氯，a為2，且R1為4，5_二氟；或(ix)R6為溴，且a為0。
22.—種式III化合物，其適用于合成根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一權(quán)利要求所述的化合物,FUR5NP(III)其中P表示氨基保護(hù)基；或其鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中a為0，R3和R5都為氫，且R4和R6都為氟。
24.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一權(quán)利要求所述的化合物的方法，所述方法包含使式III化合物 或其鹽脫除保護(hù)基，其中P表示氨基保護(hù)基；以提供式II或式I化合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中a為0，R3和R5都為氫，且R4和R6都為氟。
26.—種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一權(quán)利要求所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的醫(yī)藥組合物，其進(jìn)一步包含第二治療劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的組合物，其中所述第二治療劑選自抗阿茲海默氏病劑 (anti-Alzheimer' s agent)、抗驚厥劑、抗抑郁劑、抗帕金森氏病劑(anti-Parkinson' s agent)、血清素-去甲腎上腺素再吸收雙重抑制劑、非類(lèi)固醇消炎劑、去甲腎上腺素再吸收抑制劑、類(lèi)鴉片激動(dòng)劑、類(lèi)鴉片拮抗劑、選擇性血清素再吸收抑制劑、鈉通道阻斷劑、交感神經(jīng)抑制劑及其組合。
29.一種根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其用于制造藥物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的用途，其中所述藥物適用于治療疼痛障礙、抑郁癥、情感障礙、注意力不足過(guò)動(dòng)癥、認(rèn)知障礙、壓力性尿失禁、慢性疲勞綜合癥、肥胖癥和與絕經(jīng)相關(guān)的血管舒縮癥狀。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的用途，其中所述疼痛障礙為神經(jīng)痛或纖維肌痛。
32.根據(jù)權(quán)利要求29所述的用途，其中所述藥物適用于治療慢性下背痛或骨關(guān)節(jié)炎。
33.根據(jù)權(quán)利要求29所述的用途，其中所述藥物適用于抑制血清素再吸收。
34.根據(jù)權(quán)利要求29所述的用途，其中所述藥物適用于抑制去甲腎上腺素再吸收。
35.一種在生物分析法中評(píng)估測(cè)試化合物的方法，其包含(a)用測(cè)試化合物進(jìn)行生物分析法以提供第一分析值；(b)用根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一權(quán)利要求所述的化合物進(jìn)行所述生物分析法以提供第二分析值；其中步驟(a)是在步驟(b)之前、之后或與步驟(b)同時(shí)進(jìn)行；和(c)將來(lái)自步驟(a)的所述第一分析值與來(lái)自步驟(b)的所述第二分析值相比較。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述生物分析法為血清素或去甲腎上腺素再吸收分析法。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中a、R1和R3-6如本說(shuō)明書(shū)中所定義；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。式(I)化合物是血清素和去甲腎上腺素再吸收抑制劑。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的醫(yī)藥組合物；使用所述化合物的方法；以及制備所述化合物的方法和中間物。
文檔編號(hào)C07D211/22GK102216272SQ200980145228
公開(kāi)日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2009年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月14日
發(fā)明者丹尼爾·D·朗, 埃里克·L·施坦格蘭, 希拉·齊普費(fèi)爾, 洛里·瓊·帕特森 申請(qǐng)人:施萬(wàn)制藥