專利名稱：制備環(huán)丙烷衍生物的方法
制備環(huán)丙烷衍生物的方法本發(fā)明涉及一種使用銅金屬或銅氧化物作催化劑，通過卡賓和烯烴的加成來制備環(huán)丙烷衍生物的方法。環(huán)丙烷衍生物是藥學(xué)活性化合物制備中一種有用的中間體。它們通常通過卡賓片段與烯烴在過渡金屬絡(luò)合物催化劑(例如銠或鈀絡(luò)合物)存在下的加成反應(yīng)來制備。由于諸如銠和鈀的金屬價格較高，所以避免使用該金屬的替代性方法是令人期望的。此外，使用金屬絡(luò)合物催化劑進行的卡賓加成需要從產(chǎn)物中分離催化劑的步驟， 以便催化劑可以再利用。期望找到一種不需要分離步驟的催化劑，以便簡單并低成本地完成反應(yīng)。這將使得用于制備所期望的環(huán)丙烷衍生物的方法可能成為高效的連續(xù)法?，F(xiàn)有技術(shù)，例如Doyle在Chem. Rev. (1986) 86，919-39，詳細地記載了卡賓與烯烴的催化力口成。Diaz-Requejo 禾口 Perez 在 J. Organometallic Chemistry (2005) 690，5441—50 中討論了銅、銀和金絡(luò)合物催化劑。EP0774461A1中提到銠和銅催化劑在環(huán)丙烷化中的應(yīng)用。JACS(197 95 =10,3300-3310中描述了其他的銅絡(luò)合物催化劑?？ㄙe可以通過從重氮化合物中消去隊來生成。重氮化合物的合成法已經(jīng)很完善，例如可以用N-甲基-N-亞硝基對甲苯磺酰胺來制備重氮甲烷，并且可以通過甘氨酸酯的亞硝基化來制備重氮基乙酸酯。下列參考文獻中描述了重氮化合物的反應(yīng)=Brilckner, Reaktionsmechanismen,3 AufIage (2004), Spectrum Akad. Verlag. ISBN 3-8274-1579-9 ； Greiss, Annalen der Chemie, 1858，106，123 ；和Bollinger，Tuma，L. D. Synlett (1996) 407。 但是，重氮化合物是潛在的危險性化合物A2的消去引起快速反應(yīng)，這可能產(chǎn)生大量熱以及潛在的爆炸性，所以在其使用中必須非常小心。Wiles 和 Watts 在 Eur. J. Org. Chem. (2008) 10，1655-71 中描述了連續(xù)流反應(yīng)器的使用?！毙枰诠I(yè)規(guī)模上經(jīng)濟、實用的環(huán)丙烷衍生物合成法。還需要用通過不僅經(jīng)濟實用而且安全可靠的方法制成的易于得到的起始物料來合成環(huán)丙烷。此外，另一個目的是通過減少廢產(chǎn)物的產(chǎn)生或減少處理廢產(chǎn)物所用的能量而降低環(huán)丙烷衍生物的生產(chǎn)對環(huán)境的影響。本發(fā)明人已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)銅金屬和銅氧化物對某些卡賓與烯烴的加成有催化作用。已發(fā)現(xiàn)催化作用的程度能使該方法與使用已知銠金屬絡(luò)合物催化劑的方法相比經(jīng)濟上更有利。因此，本發(fā)明提供了一種通過如下來制備式(I)環(huán)丙烷衍生物的方法
權(quán)利要求
1. 一種通過如下來制備式(I)環(huán)丙烷衍生物的方法
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述反應(yīng)器內(nèi)表面的一部分是銅金屬。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述反應(yīng)器是微反應(yīng)器。
4.如權(quán)利要求1至3中任意一項所述的方法，其中存在溶劑并且所述溶劑被回收利用。
5.如權(quán)利要求1至3中任意一項所述的方法，其中不存在溶劑。
6.如權(quán)利要求1至5中任意一項所述的方法，其中未反應(yīng)的式(II)的烯烴被回收利用。
7.如權(quán)利要求1至6中任意一項所述的方法，該方法包括由式N2CR1R2的重氮化合物原位生成卡賓，其中R1和R2如權(quán)利要求1所定義。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其進一步包括如下步驟在連續(xù)法中制備式RCR1R2的重氮化合物的步驟，并接著連續(xù)制備式(I)環(huán)丙烷衍生物。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中在使用至少一個微反應(yīng)器的方法中制備所述式 N2CR1R2的重氮化合物。
10.如權(quán)利要求1至9中任意一項所述的方法，其中所述式(I)的環(huán)丙烷衍生物是式 (I’)的環(huán)丙烷衍生物，
11.如權(quán)利要求1至10中任意一項所述的方法，其中所述式(I)的環(huán)丙烷衍生物是式 (Ia)的環(huán)丙烷衍生物，
12.如權(quán)利要求1至11中任意一項所述的方法，其進一步包括從式(Ia)環(huán)丙烷衍生物中分離式(Ib)環(huán)丙烷衍生物的步驟
13. —種通過如下制備式(Ia)環(huán)丙烷衍生物的方法
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其進一步包括從式(Ia)環(huán)丙烷衍生物中分離式(Ib) 環(huán)丙烷衍生物的步驟
15.如權(quán)利要求12或14所述的方法，其進一步包括使式(Ib)環(huán)丙烷衍生物與氫氧化物供體反應(yīng)產(chǎn)生式(III)化合物
全文摘要
一種制備式(I)環(huán)丙烷衍生物的方法，通過式(II)的烯烴與式CR1R2的卡賓在反應(yīng)器中(可選在溶劑的存在下)、在銅金屬或銅氧化物的存在下反應(yīng)，其中R1和R2每一個都獨立地為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(O)R7或-NR82；R3、R4、R5和R6每一個都獨立地為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(O)R9、-NR102、-SR11、-S(O)R11或-SO2R11；或R3和R6如上面所定義，而R4和R5一起形成環(huán)，該環(huán)是碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳香族或雜芳香族的；R7是氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基或-NR102；R8是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；R9是氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基或雜芳基；R10是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基、雜環(huán)基或-C(O)R12；R11是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；R12是氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或芳氧基，其中該方法是連續(xù)法。
文檔編號C07B37/10GK102216243SQ200980145478
公開日2011年10月12日 申請日期2009年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月14日
發(fā)明者彼得·珀依克勞爾, 梅忽而·塔哈格, 薩斯徹·布郎恩 申請人:Dsm精細化學(xué)奧地利Nfg兩合公司