專利名稱：四取代的噠嗪hedgehog途徑拮抗劑的制作方法
四取代的噠嗪HEDGEHOG途徑拮抗劑本發(fā)明涉及Hedgehog途徑拮抗劑，更具體而言，涉及新的四取代的噠嗪及其治療用途。Hedgehog(Hh)信號傳導(dǎo)途徑通過指導(dǎo)細(xì)胞分化和增殖在胚胎模式形成和成人組織維護(hù)方面起重要的作用。包括 SonicHedgehog(Shh)、Indian Hedgehog(Ihh)和 Desert Hedgehog(Dhh)在內(nèi)的Hedgehog(Hh)蛋白家族是經(jīng)歷翻譯后修飾的分泌性糖蛋白，所述修飾包括自身催化性切割和將膽固醇與氨基端肽偶聯(lián)以形成具有信號傳導(dǎo)活性的片段。Hh與 12次跨膜蛋白Ptch (Ptchl和PtcM)結(jié)合，因而減輕Ptch介導(dǎo)的對Smoothened (Smo)的抑制。Smo活化觸發(fā)一系列胞內(nèi)事件，最終使Gli轉(zhuǎn)錄因子(Glil、Gli2和Gli!3)穩(wěn)定并表達(dá)對細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活、血管發(fā)生和侵襲負(fù)責(zé)的Gli依賴性基因。最近，基于Shh信號傳導(dǎo)的異?；罨瘜?dǎo)致多種腫瘤、例如胰腺癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、基底細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌和前列腺癌的形成的發(fā)現(xiàn)，Hh信號傳導(dǎo)已引起人們相當(dāng)大的興趣。在本領(lǐng)域中已報道了某些Hh拮抗劑，例如留體生物堿化合物IP-609 ；氨基脯氨酸化合物CUR61414 ；和2，4_ 二取代的噻唑化合物JK18。W02005033288公開了某些被認(rèn)為是 hedgehog拮抗劑的1，4_ 二取代的酞嗪。類似地，W02008110611公開了某些與診斷和治療 hedgehog途徑相關(guān)病理學(xué)有關(guān)的1，4 二取代的酞嗪化合物。對有效的hedgehog途徑抑制劑、特別是那些具有所需藥效學(xué)、藥動學(xué)和毒物學(xué)特性的hedgehog途徑抑制劑仍存在需求。本發(fā)明提供了新的四取代的噠嗪，它們是這種途徑的有效拮抗劑。本發(fā)明提供了下式的化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2和R3中的一個是氫，另一個是甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R1是氫、R2是氫，且R3是甲基。
5.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物或其可藥用鹽，和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
6.治療哺乳動物中的腦癌、基底細(xì)胞瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、膽道癌、前列腺癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、B細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、肝癌、腎癌或黑素癌的方法，包括向需要這種治療的哺乳動物施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物或其可藥用鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物或其可藥用鹽，其用作藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物或其可藥用鹽，其用于治療癌癥。
全文摘要
本發(fā)明提供了可用于治療癌癥的新的四取代的噠嗪hedgehog途徑拮抗劑。
文檔編號C07D403/04GK102216292SQ200980145551
公開日2011年10月12日 申請日期2009年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月17日
發(fā)明者D·J·薩爾, J·A·巴斯蒂安, J·M·克雷, M·L·湯普森, P·A·希普斯金德, T·威爾森(尼高桑) 申請人:伊萊利利公司