專利名稱：含有喹諾酮化合物的藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種神經(jīng)變性疾病、由神經(jīng)功能障礙引起的疾病或由線粒體功能降低引起的疾病的治療及/或預(yù)防劑，所述治療及/或預(yù)防劑含有喹諾酮化合物或其鹽作為有效成分。
背景技術(shù)：
帕金森病是通常在中年以后發(fā)病的慢性進行性神經(jīng)變性疾病。始發(fā)癥狀可見單側(cè)性靜止震顫，還包括運動不能、僵化。所述震顫、運動不能、及僵化被稱為帕金森病的三大征兆，其原因均為從中腦黑質(zhì)投射到紋狀體的含多巴胺的神經(jīng)細胞的選擇性脫落。依然不清楚上述疾病的病因，但越來越多的證據(jù)表明中腦黑質(zhì)紋狀體多巴胺功能性神經(jīng)細胞的線粒體功能異常引起的能量產(chǎn)生系統(tǒng)的損傷為上述疾病中的神經(jīng)變性疾病的誘發(fā)原因。認為上述線粒體功能異常因接下來引起氧化應(yīng)激、鈣穩(wěn)態(tài)失衡而使神經(jīng)細胞變性(非專利文獻 1)。帕金森病的治療大致分為內(nèi)科治療(藥物療法)與外科治療(定位腦手術(shù))。其中，藥物療法為已經(jīng)確立的治療法，是治療的基礎(chǔ)。此處的藥物療法是指出于補償因帕金森病導(dǎo)致變性脫落的中腦黑質(zhì)紋狀體多巴胺功能性神經(jīng)功能的目的而使用對癥療法的治療藥。顯示出最卓越的治療效果的治療藥為左旋多巴，據(jù)說還沒有效果超過左旋多巴的藥物。 另外，目前使用左旋多巴時，聯(lián)用抑制其在末梢處代謝的多巴脫羧酶抑制劑，可以得到期待的臨床效果。然而，左旋多巴療法在其開始使用數(shù)年后，具有下述缺點復(fù)發(fā)運動障礙等運動功能障礙，同時效果的持續(xù)性和穩(wěn)定性受到破壞，出現(xiàn)日內(nèi)波動。另外，由多余的多巴胺引起的惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀、起立性低血壓、心動過速、心率不齊等循環(huán)系統(tǒng)癥狀及幻覺、 妄想、注意力分散等精神癥狀的副作用已成為問題。因此，為了減少左旋多巴制劑的給與量、減弱副作用，進行了組合使用多巴胺受體激動劑、多巴胺代謝酶抑制劑、多巴胺釋放促進劑或中樞抗膽堿能藥物等的多劑聯(lián)用療法。 由于上述治療的進行，顯著改善了預(yù)后，但目前仍未確立對于以帕金森病為代表的其他神經(jīng)變性疾病的根本性的治療法。藥物療法必須終生進行，認識到在左旋多巴單一療法中存在不能抑制由上述長期給藥引起的藥效減退、副作用、疾病的進行等問題。另外，即使進行多劑聯(lián)用療法，也很難期待戲劇性的治療效果。另外，阿爾茨海默氏病是進行性影響以記憶障礙為主的各種認知功能的神經(jīng)變性疾病。病理學(xué)的特征在于，海馬及大腦皮質(zhì)的神經(jīng)細胞或突觸的變性 脫落、及老年斑和神經(jīng)原纖維變化2種異常纖維的累積。上述疾病的病因沒有被完全闡明，但通過各種機制從淀粉樣前體蛋白(APP)得到的淀粉樣蛋白(Αβ)發(fā)揮重要的作用。目前，在阿爾茨海默氏病的治療中，由于腦內(nèi)乙酰膽堿功能性神經(jīng)系統(tǒng)與認知功能密切相關(guān)，該疾病中，在神經(jīng)系統(tǒng)中觀察到明顯的障礙，所以以減輕癥狀為目的，使用膽堿酯酶抑制劑(他克林、安理申、利凡斯的明、加蘭他敏)。另外，谷氨酸神經(jīng)傳遞機制的過度興奮與神經(jīng)細胞的變性或障礙相關(guān)，因此，也實際應(yīng)用谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑(美金剛)。但是，在使用上述治療藥的藥物治療中，即使在單一療法或組合使用的聯(lián)合療法中也得不到充分的治療效果，另外，不能阻止上述疾病的發(fā)展。進而，確認了膽堿酯酶抑制劑具有作為副作用的惡心和腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀。另外，對于由動脈粥樣硬化血栓性腦梗塞、腔隙性腦梗塞或心源性腦栓塞等腦梗塞引起的缺血性神經(jīng)變性障礙，使用組織型纖維蛋白溶酶原激活劑(tPA)的超急性期血栓溶解療法迅速普及，但存在以下很多問題，包括發(fā)病后3小時以內(nèi)給與的很窄的時間窗和出血性并發(fā)癥等。另一方面，在日本作為腦保護療法，使用自由基清除劑·依達拉奉，雖然可以與 tPA并用，但沒有得到充分的臨床效果。如上所述，可知強烈地要求具有新作用機制的藥劑、或防止以神經(jīng)細胞的變性或損傷作為其病因之一的線粒體功能異常等的神經(jīng)保護劑。專利文獻1公開了在該文獻中公開的喹諾酮化合物或其鹽作為抗癌劑有效，但完全沒有公開作為神經(jīng)變性疾病、由神經(jīng)功能障礙引起的疾病、或由線粒體功能降低引起的疾病的治療及/或預(yù)防劑有用。進而，專利文獻2公開了在該文獻中公開的喹諾酮化合物對血管內(nèi)膜的增殖有效，但完全沒有公開作為神經(jīng)變性疾病、由神經(jīng)功能障礙引起的疾病、或由線粒體功能降低引起的疾病的治療及/或預(yù)防劑有用。專利文獻1 國際公開第2001/012607號說明書專利文獻2 國際公開第2002/022074號說明書非專利文獻1 :Ann. N. Y. Acad. Sci. 991 :111-119(2003)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題在于提供一種疾病的治療及/或預(yù)防劑，所述疾病的治療及/或預(yù)防劑通過阻止帕金森病的慢性進行性或從其病因保護多巴胺神經(jīng)細胞來抑制神經(jīng)功能障礙的發(fā)展，從而延長時間至左旋多巴服用時期，同時具有功能改善效果。另外，本發(fā)明的課題在于提供一種對引起細胞死亡的疾病的治療有用的藥劑，更詳細而言，本發(fā)明提供一種對阿爾茨海默氏病治療或改善由大腦卒中引起的功能障礙或神經(jīng)缺損癥狀有效的藥劑。本發(fā)明人等為了解決上述課題進行了深入研究，結(jié)果成功地合成了具有線粒體功能保護改善作用及/或神經(jīng)細胞保護 功能修復(fù)作用的下述通式(1)表示的化合物。本發(fā)明是基于上述發(fā)現(xiàn)而完成的。本發(fā)明提供一種下述項1 6所示的含有喹諾酮化合物的疾病的治療及/或預(yù)防劑、以及疾病的治療及/或預(yù)防方法。項1. 一種神經(jīng)變性疾病、由神經(jīng)功能障礙引起的疾病或由線粒體功能降低引起的疾病的治療及/或預(yù)防劑，含有通式(1)表示的喹諾酮化合物或其鹽作為有效成分，
權(quán)利要求
1. 一種神經(jīng)變性疾病、由神經(jīng)功能障礙引起的疾病或由線粒體功能降低引起的疾病的治療及/或預(yù)防劑，含有通式(1)表示的喹諾酮化合物或其鹽作為有效成分，
2.如權(quán)利要求1所述的治療及/或預(yù)防劑，其中，所述神經(jīng)變性疾病選自下述疾病帕金森病、帕金森氏綜合征、青少年型帕金森病、紋狀體黑質(zhì)變性、進行性核上性麻痹、純粹運動不能癥、阿爾茨海默氏病、皮克病、朊病毒病、皮質(zhì)基底節(jié)變性、彌漫性Lewy體疾病、亨廷頓舞蹈病、舞蹈樣運動棘紅細胞癥、良性遺傳性舞蹈病、發(fā)作性舞蹈手足徐動癥、特發(fā)性震顫、原發(fā)性肌陣攣、吉勒德拉圖雷綜合征、雷特綜合征、變形性顫搐、變形性肌張力障礙、手足徐動癥、痙攣性斜頸、梅熱綜合征、大腦性麻痹、威爾遜病、瀨川氏病、哈-斯二氏綜合征、 神經(jīng)軸索營養(yǎng)不良、蒼白球萎縮、脊髓小腦變性、大腦皮層萎縮、Holmes型小腦萎縮、橄欖體腦橋小腦萎縮、遺傳性橄欖體腦橋小腦萎縮、約瑟夫病、齒狀核紅核蒼白球丘腦下核萎縮、 格-施-沙病、弗里德賴希共濟失調(diào)、魯-萊綜合征、家族性肌陣攣-小腦性共濟失調(diào)-耳聾綜合征、先天性小腦性共濟失調(diào)、遺傳性周期性小腦共濟失調(diào)、運動失調(diào)性毛細血管擴張癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、進行性延髓性麻痹、脊髓性進行性肌萎縮、脊延髓肌萎縮癥、 韋-霍二氏病、庫-韋二氏病、遺傳性痙攣性截癱、脊髓空洞癥、延髓空洞癥、阿-希二氏畸形、僵人綜合征、克-費二氏綜合征、法齊奧-隆德綜合征、低位脊髓病、丹-沃二氏綜合征、 脊柱裂、斯-拉二氏綜合征、放射性脊髓病、老年性黃斑變性、及選自腦梗塞及腦出血的大腦卒中及/或由其引起的功能障礙或神經(jīng)缺損癥狀。
3.如權(quán)利要求1所述的治療及/或預(yù)防劑，其中，所述由神經(jīng)功能障礙引起的疾病為脊髓損傷、由化學(xué)療法誘發(fā)的神經(jīng)障礙、糖尿病性神經(jīng)障礙、放射性損傷及脫髓鞘病，所述脫髓鞘病選自多發(fā)性硬化癥、急性播散性腦脊髓炎、橫貫性脊髓炎、進行性多灶性白質(zhì)腦病、 亞急性硬化性全腦炎、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根炎及吉-巴二氏綜合征。
4.如權(quán)利要求1所述的治療及/或預(yù)防劑，其中，所述由線粒體功能降低引起的疾病為骨髓-胰腺綜合征、糖尿病、耳聾、惡性偏頭痛、Leber氏病、MELAS, MERRF, MERRF/MELAS 重疊綜合征、NARP、單純性肌病、心肌線粒體病、肌病、癡呆、胃腸道運動失調(diào)、獲得性鐵粒幼細胞性貧血、氨基糖苷類誘發(fā)性耳聾、細胞色素b基因變異引起的復(fù)合體III缺陷、多發(fā)性對稱性脂肪瘤病、運動失調(diào)、肌陣攣、視網(wǎng)膜病、MNGIE、ANT1異常癥、眨眼異常癥、POLG異常癥、反復(fù)性肌紅蛋白尿、SAND0、ARC0、復(fù)合體I缺陷癥、復(fù)合體II缺陷癥、視神經(jīng)萎縮、嬰兒型復(fù)合體IV缺陷重癥、線粒體DNA缺陷綜合征、利氏腦脊髓病、慢性進行性眼外肌麻痹綜合征(CPEO)、卡-塞二氏綜合征、腦病、乳酸血癥、肌紅蛋白尿、藥物誘發(fā)性線粒體病、精神分裂癥、重度抑郁障礙、雙相I型障礙、雙相II型障礙、混合發(fā)作、情緒惡劣性障礙、非典型抑郁癥、季節(jié)性情感障礙、產(chǎn)后抑郁癥、輕度抑郁癥、復(fù)發(fā)性短時抑郁障礙、難治性抑郁癥、慢性抑郁癥、雙重抑郁癥及急性腎功能衰竭。
5.一種治療及/或預(yù)防劑，含有權(quán)利要求1所述的通式(1)表示的喹諾酮化合物或其鹽作為有效成分，用于治療及/或預(yù)防下述疾病缺血性心臟病及/或由其引起的功能障礙、心力衰竭、心肌病、主動脈壁夾層形成、免疫缺陷、自身免疫性疾病、胰腺功能不全、糖尿病、動脈粥樣硬化栓塞性腎病、多囊腎、髓質(zhì)囊性病、腎皮質(zhì)壞死、惡性腎硬化、腎衰竭、肝性腦病、肝衰竭、慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、支氣管擴張、矽肺病、黑肺、特發(fā)性肺纖維化、 斯-約二氏綜合征、中毒性表皮壞死溶解、肌肉萎縮癥、氣性壞疽及股骨髁壞死。
6. 一種治療及/或預(yù)防神經(jīng)變性疾病、由神經(jīng)功能障礙引起的疾病或由線粒體功能下降引起的疾病的方法，包括對人或動物給與權(quán)利要求1所述的通式(1)表示的喹諾酮化合物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明的課題在于提供一種藥劑，所述藥劑通過阻止帕金森病的慢性進行性或從其病因保護多巴胺神經(jīng)細胞來抑制神經(jīng)功能障礙的發(fā)展，從而延長時間至左旋多巴服用時期，同時具有功能改善效果。本發(fā)明提供了一種含有通式(1)表示的喹諾酮化合物或其鹽的藥劑。[式中，R1表示氫等；R2表示氫等；R3表示可以具有取代基的苯基等；R4表示氫等；R5表示氫等；R6表示氫等；R7表示羥基等]。
文檔編號C07D405/04GK102238951SQ20098014860
公開日2011年11月9日 申請日期2009年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月5日
發(fā)明者中井正三, 大坪健兒, 松崎敬之, 森厚詞, 越智祐司 申請人:大塚制藥株式會社