專利名稱：抗體制劑的制作方法
抗體制劑本發(fā)明涉及新的藥物制劑，特別是其中的活性成分包含針對(duì)人白細(xì)胞介素 I β (IL-Ιβ)的人抗體的新藥物制劑，其中所述的人抗體特別是描述于WO 2002/016436的抗體?？贵w，與其他蛋白質(zhì)治療劑一樣都是復(fù)雜的分子，并且由于其在哺乳動(dòng)物特別是人類中的治療有效劑量，通常不得不在藥物制劑中使用大量的抗體。蛋白質(zhì)治療劑的液體制劑應(yīng)當(dāng)保留了蛋白質(zhì)治療劑的完整生物學(xué)活性并保護(hù)蛋白質(zhì)治療劑的官能團(tuán)在生產(chǎn)和貯存期限免于降解。蛋白質(zhì)的降解途徑可以涉及化學(xué)不穩(wěn)定性或物理不穩(wěn)定性。有關(guān)如何解決蛋白質(zhì)治療劑制劑的不穩(wěn)定性問題的早期建議包括，冷凍干燥藥物產(chǎn)品，然后在施用前即刻或施用前的短時(shí)間內(nèi)重構(gòu)。然而，為了獲得具有有效治療結(jié)果的安全制劑，需要可再現(xiàn)的、穩(wěn)定的且具有生理活性的重構(gòu)制劑(reconstituted formulation)。方便地，蛋白質(zhì)治療劑即抗體的液體藥物制劑應(yīng)當(dāng)是長期穩(wěn)定的、含有安全且有效量的藥物化合物。對(duì)于蛋白質(zhì)治療劑的液體制劑，長期意識(shí)到的問題是聚集，其中蛋白質(zhì)分子物理上粘連在一起，例如，導(dǎo)致不透明的不溶性物質(zhì)或沉淀的形成，其可能顯示出不期望的免疫反應(yīng)。此外，由聚集形成引起的主要問題是在施用期間制劑可能堵塞注射器或泵， 并使得其對(duì)患者是不安全的。因此，對(duì)于包含蛋白質(zhì)治療劑，特別是包含長期穩(wěn)定的、在高抗體濃度時(shí)無聚集的抗體的制劑存在需求。本發(fā)明通過提供包含抗體、無蛋白質(zhì)聚集物、穩(wěn)定且具有足夠的低黏度，并因此適用于給哺乳動(dòng)物特別是人類受試者施用的新制劑滿足了上述需求。人白細(xì)胞介素-I β或者白介素-I β在本文中具有相同的含義)是介導(dǎo)大范圍免疫和炎癥應(yīng)答的有效免疫調(diào)節(jié)物。IL-I β的不適當(dāng)或者過量產(chǎn)生與多種疾病和病癥，例如敗血病、敗血性休克或內(nèi)毒素性休克、過敏癥、哮喘、骨流失、局部缺血、中風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他炎性疾病的病理學(xué)有關(guān)。已經(jīng)建議將針對(duì)IL-I β的抗體用于治療IL-I介導(dǎo)的疾病和病癥；參見例如，WO 95/01997及在其介紹部分中的討論和WO 02/16436，所述文獻(xiàn)的內(nèi)容在此引用作為參考。用于本發(fā)明制劑的特別優(yōu)選的針對(duì)IL-I β的抗體是如在下文kq. Id. No. 1和 Seq. Id. No. 2中所述的ACZ885抗體，或者是其保留了對(duì)抗原的親和力的功能性片段，例如 F(ab)2、Fab、scFv、VH 結(jié)構(gòu)域、CDR。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供貯藏和遞送時(shí)穩(wěn)定的抗體制劑。根據(jù)本發(fā)明，穩(wěn)定的制劑是貯藏時(shí)，在其中的抗體基本上保留了其物理和化學(xué)穩(wěn)定性和完整性的制劑。例如，在液體制劑的情況下，冷凍干燥和貯藏或貯藏后產(chǎn)物相關(guān)物質(zhì)和雜質(zhì)的范圍是約2-5%，優(yōu)選地 2-3%。可以使用生物活性測定法測量抗體制劑的穩(wěn)定性，并且其中貯藏時(shí)的生物活性是初始活性的約80-125%。使用在下文實(shí)施例部分中所述的遺傳修飾細(xì)胞系，在報(bào)告基因測定法中測量貯藏時(shí)本發(fā)明制劑中抗體的生物活性。另外的目的是提供適用于皮下施用的穩(wěn)定的液體抗體制劑。優(yōu)選地，該液體制劑也適用于冷凍干燥和隨后的重構(gòu)。提供至少將在施用給哺乳動(dòng)物，特別是人類受試者的時(shí)間期間穩(wěn)定的制劑也是本發(fā)明的目的。
一般而言，優(yōu)選地是使用小體積的藥物制劑用于皮下注射(最大量通常為 1. OmL-1. 2mL)。在包含抗體的制劑，例如高劑量的抗體療法的情況下，皮下施用需要高濃度抗體制劑(例如，50mg/ml-150mg/ml或者更多)。由于需要高的抗體濃度，所以給包含抗體的制劑提出了與抗體的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、聚集物的形成相關(guān)的挑戰(zhàn)，以及在抗體制劑的生產(chǎn)、貯藏和遞送方面的困難。蛋白質(zhì)制劑增加的黏度具有來自加工的負(fù)面影響，例如液體通過藥物遞送例如以高黏度遞送給患者的可處理性，液體制劑不再能輕易地通過針管，這造成了患者的不適；注射持續(xù)時(shí)間；自動(dòng)注射器的可利用性。此外，作為易于生產(chǎn)、貯藏和施用的前提，希望得到具有適當(dāng)?shù)牡宛ざ鹊南鄬?duì)高濃度的抗體制劑。如本文中所用，術(shù)語“黏度”可以是“動(dòng)力黏度” 或者“絕對(duì)黏度”。通常，動(dòng)力黏度表示為厘斯(centistokesrM)。動(dòng)力黏度的SI單位是 mm 2/s，其是ldt。絕對(duì)黏度表示為單位厘泊(centipoise ;cP)。絕對(duì)黏度的SI單位是毫中白 _ 禾少(mPa_s)，胃中 IcP = ImPa-S0因此，本發(fā)明提供了包含IL-Ιβ抗體的并且穩(wěn)定的且在高抗體濃度無聚集的，而且具有足夠的低黏度的制劑。液體藥物抗體制劑應(yīng)當(dāng)顯示出多種預(yù)先定義的特征。由于在生產(chǎn)和貯藏期間，蛋白質(zhì)傾向于形成可溶性和不可溶性聚集物，因此液體藥物產(chǎn)品中最關(guān)心的問題之一是穩(wěn)定性。此外，在溶液中可以發(fā)生多種化學(xué)反應(yīng)(脫酰胺化基、氧化、剪切(clipping)、異構(gòu)化等)，導(dǎo)致降解產(chǎn)物水平和/或生物活性喪失的增加。優(yōu)選地，液體抗體制劑應(yīng)當(dāng)顯示出多于18個(gè)月的貯存期限。最優(yōu)選地，液體ACZ885制劑應(yīng)當(dāng)顯示出多于M個(gè)月的貯存期限。 IL-I β抗體的貯存期限和活性定義于實(shí)施例部分的生物活性測定法中，其中活性應(yīng)當(dāng)保留初始活性的80%至125%之間?？贵w制劑，特別是ACZ885抗體制劑在2_8°C應(yīng)當(dāng)顯示出約36至60個(gè)月的貯存期限。優(yōu)選地，ACZ885液體制劑在2-8°C應(yīng)當(dāng)顯示出約M至36個(gè)月的貯存期限。優(yōu)選地， ACZ885冷凍干燥制劑在2-8°C應(yīng)當(dāng)顯示出約優(yōu)選地多達(dá)60個(gè)月的貯存期限。決定貯存期限的主要因素通常是副產(chǎn)物和降解產(chǎn)物的形成以及生物活性的喪失。 本發(fā)明的制劑實(shí)現(xiàn)了這些需要的穩(wěn)定性水平。除足夠的物理和化學(xué)穩(wěn)定性之外，制劑還應(yīng)當(dāng)具有用于皮下應(yīng)用的可接受的pH 值和重量摩爾滲透壓濃度Q50至500m0sm/kg)。然而，文獻(xiàn)中報(bào)道，具有高重量摩爾滲透壓濃度(多達(dá)llOOmOsm/kg)的制備物可以皮下地施用，而且在注射后不會(huì)具有顯著增加的疼痛感或灼燒持續(xù)時(shí)間。也已知，高濃度的抗體會(huì)增加制劑的黏度以及聚集。根據(jù)本發(fā)明的合適的藥物制劑具有約小于16mPas，優(yōu)選地3-16mPas和優(yōu)選的3-lOmPas的黏度。根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)在已經(jīng)令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，特別穩(wěn)定的抗體制劑是可以獲得的，所述抗體制劑在保留長期貯藏期間的抗體活性，在高抗體濃度下避免聚集并具有合適的黏度方面具有有利特性。本發(fā)明在其最廣泛的方面提供了包含作為活性成分的抗體和緩沖系統(tǒng)、 穩(wěn)定劑以及表面活性劑的藥物制劑(本發(fā)明的制劑)。本發(fā)明的制劑是液體的，但是也適合于冷凍干燥并隨后重構(gòu)成具有低的、相同的或更高的抗體濃度的液體制劑。重構(gòu)制劑是制備自冷凍干燥物的制劑，以使制劑的抗體分散在重構(gòu)的制劑中。本發(fā)明涉及包含針對(duì)IL-I β的抗體作為活性成分和緩沖系統(tǒng)的新制劑，其中pH 值是5. 5至7. 5，優(yōu)選地5. 5至7，優(yōu)選的6. 2至6. 8。更具體地，本發(fā)明涉及包含ACZ885抗體作為活性成分和緩沖系統(tǒng)的新藥物制劑，其中PH值是5. 5至7. 5，優(yōu)選地5. 5至7，優(yōu)選的 6. 2 至 6. 8。我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以使用緩沖系統(tǒng)制備穩(wěn)定的制劑，使得制劑具有5. 5至 7. 5，優(yōu)選地5. 5至7，優(yōu)選的6. 2至6. 8的pH。在具體的方面，pH是在如上列舉的那些pH 值范圍內(nèi)的任一 PH 值；例如 6. 2,6. 3,6. 4,6. 5,6. 6,6. 7,6. 8。本發(fā)明的優(yōu)選的緩沖系統(tǒng)包括檸檬酸鹽、組氨酸、琥珀酸鈉和磷酸鈉和/磷酸鉀緩沖系統(tǒng)，以及其他有機(jī)酸或無機(jī)酸，更優(yōu)選地，組氨酸或檸檬酸，并且最好的結(jié)果是使用組氨酸獲得的。用于根據(jù)本發(fā)明的制劑的合適的緩沖系統(tǒng)的濃度是約IOmM至約50mM，或者約 IOmM至約40mM，取決于，例如緩沖液和制劑需要的穩(wěn)定性。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，緩沖系統(tǒng)是組氨酸；并且將組氨酸優(yōu)選地以10至50mM，優(yōu)選地15至40mM，優(yōu)選的20至30mM的濃度使用。本發(fā)明的制劑可以優(yōu)選地進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑。根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定劑包括蔗糖、海藻糖、甘露糖醇、山梨糖醇和鹽酸精氨酸。當(dāng)使用蔗糖和甘露糖醇時(shí)，獲得了最好的結(jié)果。用于根據(jù)本發(fā)明的制劑的合適穩(wěn)定劑的濃度是約50至300mM，優(yōu)選地180至300mM，最優(yōu)選的約270mM的蔗糖或甘露糖醇。在特定的方面，冷凍干燥和重構(gòu)的液體制劑包含作為穩(wěn)定劑的蔗糖和甘露糖醇。在另一特定的方面，液體制劑包含作為穩(wěn)定劑的甘露糖醇。本發(fā)明的制劑可以任選地進(jìn)一步包含一種或多種選自填充劑、鹽、表面活性劑和防腐劑的賦形劑。填充劑是增加質(zhì)量至藥物制劑并且有助于冷凍干燥形式的制劑的物理結(jié)構(gòu)的化合物。根據(jù)本發(fā)明的合適的填充劑包括甘露糖醇、甘氨酸、聚乙二醇和山梨糖醇。用于根據(jù)本發(fā)明的制劑的填充劑的濃度是20-90mM。使用表面活性劑可以降低重構(gòu)制劑中重構(gòu)蛋白質(zhì)的聚集和/或降低顆粒的形成。 添加的表面活性劑的量是使得其可以在重構(gòu)后降低重構(gòu)蛋白質(zhì)的聚集并最小化顆粒形成的量。根據(jù)本發(fā)明的合適的表面活性劑包括聚山梨醇酯(polysortates)(例如聚山梨醇酯20或80)；泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188) ；Triton ；十二烷硫酸鈉(SDS)；月桂硫酸鈉(sodium laurel sulfate)；辛基配糖物鈉鹽(sodium octyl glycoside)；月桂基磺基甜菜堿、肉豆蔻基磺基甜菜堿、亞油烯基磺基甜菜堿(linoleyl sulfobetaine)或硬脂基磺基甜菜堿；月桂基肌氨酸、肉豆蔻基肌氨酸、亞油烯基肌氨酸或硬脂基肌氨酸 (stearyl-sarcosine)；亞油烯基甜菜堿、肉豆蔻基甜菜堿或鯨蠟基甜菜堿；月桂酰胺基丙基(lauroamidopropyl)甜菜堿、椰油酰胺基丙基(cocamidopropyl)甜菜堿、亞油酰胺基丙基(linoleamidopropyl)甜菜堿、肉豆蔻酰胺基丙基甜菜堿、棕櫚酰胺基丙基甜菜堿或異硬脂酰胺基丙基甜菜堿(例如月桂酰胺基丙基)；肉豆蔻酰胺基丙基二甲胺、棕櫚酰胺基丙基二甲胺或者異硬脂酰胺基丙基二甲胺；甲基椰油?；；撬徕c或甲基油基?；撬岫c (disodium methyl oleyl-taurate)；以及MONAQUAT 系列(Mona hdustries 公司，PatersomNew Jersey)、聚乙二醇、聚丙二醇以及乙二醇和丙二醇的共聚物(例如普朗尼克(Plur0niCS)、PF68等)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，表面活性劑選自聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80。
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用于根據(jù)本發(fā)明的制劑的表面活性劑的濃度是約0.001-0.5%，或者約 0. 005-0. 10%，優(yōu)選地0. 01至0. 10%，最優(yōu)選地約0. 04至0. 06%重量比制劑的體積?？梢愿鶕?jù)需要將表面活性劑加入冷凍干燥前的制劑、已冷凍干燥的制劑和/或重構(gòu)的制劑中， 但優(yōu)選的是加入到冷凍干燥前的制劑中。任選地，可以在本發(fā)明的制劑中使用防腐劑。用于在本發(fā)明的制劑中使用的合適的防腐劑包括十八烷基二甲基芐基氯化銨、氯化己烷雙胺、苯扎氯銨(benzalkonium chloride)(芐基烷基二甲基氯化銨的混合物，其中烷基是長鏈化合物)和芐索氯銨 (benzethonium chloride)。其他類型的防腐劑包括芳香醇例如苯酚醇、丁醇和苯甲醇、對(duì)羥基苯甲酸烷基酯例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯、鄰苯二酚、間苯二酚、環(huán)己醇、3-戊醇和間甲酚。其他可藥用載體、賦形劑或穩(wěn)定劑例如那些在Remington' s Science and Practice of Pharmacy 第 21 版，(2005)或者 Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding，第3版Q008)中所述的載體、賦形劑或穩(wěn)定劑，只要它們不會(huì)負(fù)面影響制劑的所需特性，那么可以包含于本發(fā)明的制劑中?？山邮艿妮d體、賦形劑或者穩(wěn)定劑在使用的劑量和濃度下對(duì)接受者是無毒的，并且包括其他的緩沖劑；防腐劑；共溶劑；抗氧化劑包括抗壞血酸和甲硫氨酸；螯合劑例如EDTA ；金屬復(fù)合物(例如鋅-蛋白質(zhì)復(fù)合物)；可生物降解聚合物例如聚酯；和/或成鹽反荷離子(salt-forming counterion)例如鈉。本發(fā)明在一個(gè)方面提供了包含抗體，優(yōu)選地針對(duì)IL-I β的抗體，更優(yōu)選的ACZ885 和緩沖系統(tǒng)的穩(wěn)定的液體、冷凍干燥或重構(gòu)的制劑，其中液體或重構(gòu)制劑的PH是5. 5至 7. 5，優(yōu)選地5. 5至7，優(yōu)選的6. 2至6. 8，以達(dá)到足夠的穩(wěn)定性、最小的聚集和可接受的低黏度。根據(jù)本發(fā)明的制劑適用于冷凍干燥并在可接受的時(shí)間期間，一般少于10分鐘內(nèi)實(shí)現(xiàn)用水的重構(gòu)。本發(fā)明提供了包含針對(duì)IL-I β的抗體，最優(yōu)選的ACZ885抗體和緩沖系統(tǒng)的穩(wěn)定重構(gòu)制劑，該重構(gòu)制劑制備自抗體的冷凍干燥混合物和緩沖系統(tǒng)，其中重構(gòu)制劑的PH是 5. 5至7. 5，優(yōu)選地5. 5至7，優(yōu)選的6. 2至6. 8，并且重構(gòu)時(shí)間低于10分鐘。穩(wěn)定的重構(gòu)制劑是在重構(gòu)到使用期間(一般為幾個(gè)小時(shí)至多達(dá)幾天)貯藏時(shí)，在其中的抗體基本上保留了其物理和化學(xué)穩(wěn)定性和完整性的制劑。在一個(gè)另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備制劑的方法，包括步驟(a)冷凍干燥包含針對(duì)IL-I β的抗體，最優(yōu)選的ACZ885抗體，和緩沖系統(tǒng)的制劑；和(b)在重構(gòu)介質(zhì)中重構(gòu)步驟(a)的冷凍干燥混合物，以使該重構(gòu)制劑是穩(wěn)定的。步驟(a)的制劑可以進(jìn)一步包含如上文所述的穩(wěn)定劑和選自填充劑、鹽、表面活性劑和防腐劑的一種或多種賦形劑。作為重構(gòu)介質(zhì)，可以使用幾種稀釋的有機(jī)酸或水即無菌水、用于注射的抑菌水 (BWFI)。重構(gòu)介質(zhì)可以選自水即無菌水、用于注射的抑菌水(BWFI)或者選自約50至約 IOOmM的量的乙酸、丙酸、琥珀酸、氯化鈉、氯化鎂、氯化鈉的酸性溶液、氯化鎂的酸性溶液和精氨酸的酸性溶液。因此，本發(fā)明提供了藥物制劑，其包含a)以約10至150mg/ml的濃度使用的針對(duì)IL-I β的抗體，優(yōu)選地ACZ885抗體；和b)緩沖系統(tǒng)，優(yōu)選地檸檬酸鹽、組氨酸、琥珀酸鈉、或者磷酸鈉和/或磷酸鉀緩沖系統(tǒng)，最優(yōu)選的組氨酸緩沖系統(tǒng)，并且緩沖系統(tǒng)可以以約10至50mM的濃度使用；并且其中緩沖系統(tǒng)的pH是5. 5至7. 5，優(yōu)選地6. 2至6. 8內(nèi)的任一 pH值；和任選地c)穩(wěn)定劑，優(yōu)選地蔗糖、海藻糖、甘露糖醇、山梨糖醇和鹽酸精氨酸，最優(yōu)選的以約 50至300mM濃度的蔗糖或甘露糖醇；和任選地d)選自填充劑、鹽、表面活性劑和防腐劑的另外的賦形劑。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，將填充劑(例如甘露糖醇或甘氨酸)用于制備冷凍干燥前的制劑。填充劑可以允許產(chǎn)生均一的冷凍干燥餅(cake)且其中沒有過多的孔洞。本發(fā)明優(yōu)選的液體制劑提供了包含10-150mg/ml濃度的ACZ885、270mM甘露糖醇、 20mM組氨酸和0. 04%聚山梨醇酯80的制劑，其中制劑的pH是6. 5。本發(fā)明優(yōu)選的重構(gòu)制劑提供了冷凍干燥物，其在重構(gòu)形式中產(chǎn)生了包含 10-150mg/ml濃度的ACZ885、270mM蔗糖、30mM組氨酸和0. 06 %聚山梨醇酯80的重構(gòu)制劑， 其中制劑的PH是6. 5。本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療哺乳動(dòng)物，特別是人類受試者的方法，包括將本文中公開的重構(gòu)制劑的治療有效量施用給哺乳動(dòng)物，特別是人類受試者，其中哺乳動(dòng)物，特別是人類受試者具有需要用針對(duì)IL-I β的抗體，最優(yōu)選的ACZ885治療的病癥。例如，可以皮下地施用該制劑。本發(fā)明的制劑可以用于預(yù)防和治療IL-I介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)疾病，例如炎性疾病、 過敏癥和過敏疾病、超敏性反應(yīng)、自身免疫病、嚴(yán)重感染和器官或組織移植排斥。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供本發(fā)明制劑的用途，用于治療IL-I介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)疾病。例如，本發(fā)明的制劑可以用于治療心、肺、組合的心-肺、肝、腎、胰臟、皮膚或角膜移植的接受者，包括同種異體移植排斥或異種移植排斥，和用于預(yù)防移植物抗宿主病，例如骨髓移植后的移植物抗宿主病，以及與器官移植相關(guān)的動(dòng)脈硬化。本發(fā)明的制劑特別地用于治療、預(yù)防或者緩解自身免疫病和炎性疾病，特別是具有包括自身免疫組分的病原學(xué)的炎性疾病，例如關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性進(jìn)育型關(guān)節(jié)炎(arthritis chronica progrediente)和變形性關(guān)節(jié)炎)和風(fēng)濕病，包括涉及骨流失的炎性疾病和風(fēng)濕病，炎性痛、超敏性(包括呼吸道超敏性和皮膚超敏性)和過敏癥。 可以使用本發(fā)明的制劑的具體自身免疫疾病包括自身免疫血液疾病(包括例如，溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞性貧血和特發(fā)性血小板減少癥)、全身性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬皮病、韋格納氏肉芽腫(Wegener granulomatosis)、皮肌炎、慢性活動(dòng)型肝炎、重癥肌無力、銀屑病、史蒂芬強(qiáng)森綜合征(Steven-Johnson syndrome)、特發(fā)性口炎性腹瀉、自身免疫炎性腸病(包括例如，潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎和過敏性腸綜合征)、內(nèi)分泌眼病 (endocrine ophthalmopathy)、突眼性甲狀腺腫(Graves disease)、肉樣瘤病、多發(fā)性硬化、夏科氏肝硬變、青少年糖尿病(I型糖尿病)、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、干性角膜結(jié)膜炎和春季角膜結(jié)膜炎、肺間質(zhì)纖維化、牛皮癬關(guān)節(jié)炎和腎小球腎炎(具有和不具有腎病綜合征，例如包括特發(fā)性腎病綜合征或微小病變型腎病)。本發(fā)明的制劑也可以用于治療、預(yù)防或緩解哮喘、支氣管炎、肺塵埃沉著病、肺氣腫和呼吸道的其他梗阻性疾病或炎性疾病。本發(fā)明的制劑可以用于治療由IL-I特別是IL-I β，或者由IL-I促進(jìn)的TNF釋放介導(dǎo)的或者涉及IL-I特別是IL-I β產(chǎn)生，或者由IL-I促進(jìn)的TNF釋放產(chǎn)生的不希望有的急性炎性反應(yīng)和超急性炎性反應(yīng)，例如急性感染，例如敗血性休克(例如，內(nèi)毒素性休克和成人呼吸窘迫綜合征)、腦膜炎、肺炎和重度燒傷；以及用于治療與病態(tài)TNF釋放相關(guān)的惡病質(zhì)或者消耗綜合征，用于治療作為感染的結(jié)果發(fā)生的疾病、癌癥或者器官功能異常，特別是AIDS相關(guān)的惡病質(zhì)，例如與HIV感染相關(guān)的惡病質(zhì)或者HIV感染后的惡病質(zhì)。本發(fā)明的制劑可以特別地用于治療骨代謝疾病，包括骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和其他炎性關(guān)節(jié)炎性皮疹，和一般性骨流失，包括年齡相關(guān)的骨流失，和特別是牙周病。本發(fā)明的制劑可以用于預(yù)防和治療患者例如哺乳動(dòng)物，特別是人類的自身炎性綜合征(Auto-Inflammatory Syndrome)。根據(jù)本發(fā)明的自身炎性綜合征是例如，但不限于， 與自身免疫疾病相反的缺乏高滴度的自身抗體或抗原特異性T細(xì)胞的，以炎癥的復(fù)發(fā)為特征的一組遺傳性疾病。此外，根據(jù)本發(fā)明的自身炎性綜合征顯示出增加的IL-I β分泌 (喪失了熱蛋白的負(fù)調(diào)控作用，其在所述疾病中是突變的)、NFk B活化和受損的白細(xì)胞凋亡。根據(jù)本發(fā)明的自身炎性綜合征是穆克爾-韋爾斯綜合征(Muckle-Wells syndrome) (MWS)、LADA (成人遲發(fā)性自身免疫糖尿病)、家族性冷自發(fā)炎癥綜合癥(familial cold autoinflammmatory syndrome ；FCAS)、Cryopyrin 相關(guān)的周期性綜合征(CAPS)、新生兒多系統(tǒng)炎性病(neonatal-onset multisystem inflammatory syndrome ；N0MID)、慢性嬰兒神經(jīng)性皮膚關(guān)節(jié)(CINCA)綜合征、家族性地中海熱(FMF)和/或幼年型關(guān)節(jié)炎例如全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(SJIA)的某些形式、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎例如全身型幼年特發(fā)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的某些形式和/或成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的某些形式。優(yōu)選地，本發(fā)明制劑可以用于預(yù)防和治療幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和成人型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和/或穆克爾-韋爾斯綜合征。本發(fā)明的制劑也可以用于治療2型糖尿病，其中臨床和臨床前研究顯示出通過 IL-I阻斷而改善的胰島功能。本發(fā)明制劑也可以用于治療多種糖尿病相關(guān)的病理例如視網(wǎng)膜病、傷口愈合、血管疾病，(包括支架術(shù)和血管成形術(shù)后的動(dòng)脈再狹窄)、腎功能障礙、 慢性腎臟疾病和代謝綜合征以及肥胖。本發(fā)明的制劑也可以用于治療偏頭痛、關(guān)節(jié)膜炎、痛風(fēng)、假性痛風(fēng)/痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或者軟骨鈣質(zhì)沉著病、慢性阻塞性肺病(COPD)、換氣誘導(dǎo)的肺損傷(ventilation induced lung damage)、多種疼痛疾病，例如嗎啡抗性疼痛、神經(jīng)性疼痛、早產(chǎn)疼痛、椎間盤源性疼痛、炎性痛、頭痛或者偏頭痛。IL-I β參與疼痛感知和放大神經(jīng)原性信號(hào)。此外，本發(fā)明的制劑可以用于治療動(dòng)脈粥樣硬化、急性腎絞痛、膽石絞痛和與這些疾病相關(guān)的疼痛。本發(fā)明的制劑可以用于治療周期性發(fā)熱綜合征(Periodic Fever Syndrome)家族性地中海熱(FMF)、腫瘤壞死因子受體相關(guān)的周期性綜合征(TRAPS)、超免疫球蛋白D綜合征(HIDS)，也稱為甲羥戊酸激酶相關(guān)的周期熱綜合征(Mevalonate Kinase Associated Periodic Fever Syndrome)、家族性冷自發(fā)炎癥綜合癥和周期性發(fā)熱、阿弗他口炎、咽炎、 腺炎(PFAPA)綜合征，其中IL-I β是主要的細(xì)胞因子。IL-I β是主要的細(xì)胞因子且可以用根據(jù)本發(fā)明的本發(fā)明制劑治療的其他疾病包括抗合成酶綜合征、巨噬細(xì)胞激活綜合征MAS、 貝赫切特綜合征、Blau' s綜合征、PAPA綜合征、khnizler’ s綜合征、Sweet’ s綜合征。 IL-I β配體-受體阻斷和本發(fā)明的IL-I β化合物也可以用于治療血管炎巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎(GCA)、舍-亨二氏紫癜(Henoch-khoenlein purpura)、原發(fā)性系統(tǒng)性小血管炎、川崎氏病(皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征)、大動(dòng)脈炎、多發(fā)性結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎、原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎、顯微多血管炎(MPA)和變應(yīng)性肉芽腫性血管炎(Churg-Mrauss syndrome) (CSS)、 蕁麻疹性血管炎。此外，本發(fā)明的制劑可以用于治療自身免疫性疾病，如結(jié)節(jié)病、天皰瘡 (pemphygus)、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎柱炎、阿爾茨海默病、淀粉樣變性病、繼發(fā)性淀粉樣變性病和成年型斯蒂爾病(adult onset Still disease) (AOSD)。本發(fā)明的制劑可以用于治療HLA-B27相關(guān)的疾病例如但不限于銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎(spondylitis ankylosans) ,Morbus Reiter和腸病性關(guān)節(jié)炎。根據(jù)本發(fā)明的IL-Ιβ 化合物可以用于治療風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性多肌痛和巨細(xì)胞動(dòng)脈炎(giant cell artheriitis) 0 最后，本發(fā)明的制劑可以用于治療感染，特別是細(xì)菌感染和病毒感染，更具體的是與關(guān)節(jié)炎癥狀或檢查有關(guān)的細(xì)菌感染，例如但不限于血源性骨髓炎、感染性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核性關(guān)節(jié)炎 (tuberculotic arthritis)0對(duì)于上述適應(yīng)癥，合適的劑量將依照例如，使用的針對(duì)IL-I β的特定抗體、宿主、 施用的模式和所治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度變化。用于預(yù)防性用途的劑量的頻率通常是約1周1次至每3月1次，更通常的是約每2周1次至每10周1次，例如每4至8周1次。本發(fā)明的制劑合適地以一次或者在一系列的治療期間施用給患者，并且可以從診斷起在任何時(shí)間施用給患者；可以將其作為單一的治療或者與其他在治療本文前述的疾病中有用的藥物或治療結(jié)合施周。預(yù)防性治療一般包括每月1次至每2至3月一次，或者更低頻率地施用本發(fā)明的制劑。包含ACZ885的本發(fā)明的制劑優(yōu)選地通過靜脈內(nèi)途徑施用，但是也通過皮下或肌內(nèi)注射途徑施用。對(duì)于該目的，可以使用注射器注射制劑。例如，使用自動(dòng)注射器、預(yù)裝了的常規(guī)注射器，任選地在無菌包裝中，任選地具有安全設(shè)備的注射器，施用包含ACZ885的制劑。也可以考慮將顯微針和具有儲(chǔ)庫的包衣貼片(coated patches with reservoirs) 作為合適的施用設(shè)備。依照已知的方法，例如靜脈內(nèi)施用如大丸劑(bolus)或者通過一段時(shí)間的連續(xù)輸注，通過肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、腦脊髓膜內(nèi)(intraeerobrospinal)、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、鞘內(nèi)、 口服、局部的或吸入途徑，將本發(fā)明的制劑施用給哺乳動(dòng)物，優(yōu)選地需要用針對(duì)IL-I β的抗體，即ACZ885治療的人類。用于體內(nèi)施用的制劑必須是無菌的。這可以在冷凍干燥和重構(gòu)前或后，通過經(jīng)無菌的濾過膜過濾來容易地達(dá)到。備選地，全部混合物的無菌可以通過在例如，約120°C高壓滅菌除抗體外的成分約30分鐘實(shí)現(xiàn)。在治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(SJIA、pJIA)、慢性阻塞性肺病(COPD)、CAPS、穆克爾-韋爾斯綜合征(MWS)、骨關(guān)節(jié)炎(OA)和潛在的2型糖尿病 (potentially type 2diabete)以及痛風(fēng)中，優(yōu)選地通過皮下注射施用包含ACZ885的本發(fā)明制劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供了等滲的液體制劑，其通過用輸注液稀釋重構(gòu)制劑獲得。術(shù)語治療指治療性治療和預(yù)防性或者防治性措施二者。對(duì)治療目的而言，術(shù)語哺乳動(dòng)物指分類為哺乳動(dòng)物的任一動(dòng)物，包括人類、家畜和耕畜和動(dòng)物園動(dòng)物、競技動(dòng)物或?qū)櫸飫?dòng)物，例如狗、馬、貓、奶牛等。優(yōu)選地，哺乳動(dòng)物是人
病癥可以是從用針對(duì)IL-I β的抗體治療中受益的任一疾病。這包括慢性和急性疾病，包括那些會(huì)誘發(fā)哺乳動(dòng)物患所討論的病癥的病理疾病。本文中待治療的病癥的非限制性示例包括以上提及的疾病和病癥。治療有效量是實(shí)現(xiàn)可測量的改善或者預(yù)防特定的病癥所需要的至少最小濃度。


圖1顯示在400C貯藏4周后，通過RP-HPLC (上)和SEC (下)對(duì)ACZ885制劑獲得的結(jié)果的總結(jié)。圖2顯示在40°C貯藏4周后，對(duì)ACZ885制劑的相對(duì)效力獲得的結(jié)果的總結(jié)。 實(shí)施例制備液體制劑及其冷凍干燥物研發(fā)了 ACZ885制劑，其允許在重構(gòu)和隨后的稀釋后靜脈內(nèi)施用和在重構(gòu)后皮下
施用二者。選擇了 4種不同的緩沖系統(tǒng)(檸檬酸鹽、組氨酸、琥珀酸鈉和磷酸鈉/磷酸鉀緩沖系統(tǒng)，每一濃度為40mM)以測試它們對(duì)ACZ885制劑的合適性。將振蕩和凍融循環(huán)用作為應(yīng)力測試以就蛋白質(zhì)聚集而言對(duì)緩沖系統(tǒng)的適合性排序。在pH5. 0至7的范圍，使用組氨酸或檸檬酸鹽緩沖液可以最有效地避免蛋白質(zhì)聚集，如表1中所示。表1緩沖系統(tǒng)篩選的分析結(jié)果
權(quán)利要求
1.包含針對(duì)IL-Iβ的抗體的藥物制劑，所述藥物制劑包含根據(jù)序列IDNo. 1和2的序列，以及緩沖系統(tǒng)，所述制劑具有5. 5至7. 5的ρΗ。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述ρΗ是5.5至7。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述ρΗ是6.2至6. 8。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述緩沖系統(tǒng)選自檸檬酸鹽、組氨酸、琥珀酸鈉、 以及磷酸鈉和/或磷酸鉀緩沖系統(tǒng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑，其中所述緩沖系統(tǒng)是組氨酸緩沖系統(tǒng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制劑，其中所述組氨酸是15至50mM的量。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制劑，其中所述穩(wěn)定劑選自蔗糖、海藻糖、甘露糖醇、山梨糖醇和鹽酸精氨酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制劑，其中所述穩(wěn)定劑是50-300mM量的蔗糖或甘露糖醇。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的制劑，其進(jìn)一步包含選自填充劑、鹽、表面活性劑和防腐劑的一種或多種賦形劑。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的制劑，所述制劑重構(gòu)自冷凍干燥物。
12.制備自根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的制劑的冷凍干燥物。
13.用于制備制劑的方法，所述方法包括(i)冷凍干燥權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的制劑；( )用重構(gòu)介質(zhì)重構(gòu)所述冷凍干燥物。
14.制劑，其包含10至150mg/mlACZ885、270mM蔗糖、30mM組氨酸和0. 06%聚山梨醇酯80，其中所述制劑的ρΗ是6. 5。
15.制劑，其包含10至150mg/mlACZ885、270mM甘露糖醇、20mM組氨酸和0. 04%聚山梨醇酯80，其中所述制劑的ρΗ是6. 5。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的制劑的用途，用于治療IL-I介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的藥物制劑，特別是其中活性成分包含針對(duì)人白細(xì)胞介素Iβ(IL-1β)的人類抗體，特別是ACZ885抗體的新藥物制劑，藥物制劑在貯藏和遞送時(shí)是穩(wěn)定且無聚集的。
文檔編號(hào)C07K16/24GK102245639SQ200980149644
公開日2011年11月16日 申請日期2009年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月10日
發(fā)明者H-J·沃爾尼, J·莫姆 申請人:諾瓦提斯公司