專利名稱：制備4-[4-甲基-5-(C<sub>1-10</sub> 烷基硫基/C<sub>5-10</sub>芳基-C<sub>1-6</sub> 烷基硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及大規(guī)模生產(chǎn)選自4- -甲基-5- ,烷基硫基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基]吡啶和4-[4-甲基-5-(C5_10芳基-C1^6烷基硫基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基]吡啶的化合物的新方法。本發(fā)明還涉及通過所述方法生產(chǎn)的新的化合物以及用這些化合物作為制備具有藥物活性的較大化合物的中間體。4-(5-{(IR)-I-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基} _4_ 甲基-4H-1，2，4_ 三唑-3-基)吡啶為mGluR5受體的拮抗劑。因此，該化合物被預期很適用于治療mGluR5-介導的障礙，例如急性和慢性神經(jīng)障礙和精神障礙、胃腸道障礙和慢性和急性疼痛障礙。在 W02007/040982A1中公開了該化合物和類似化合物。該專利申請還描述了一種方法，其中在四步方法中制備了 4- -甲基-5-(甲基磺?；?-4Η-1，2，4-三唑-3-基]吡啶，其為 4-(5-{(IR)-I-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}_4_甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基) 吡啶合成中的中間體化合物。W02007/040982A1的方法為適于實驗室規(guī)模的方法。因此，需要能以更大規(guī)模實施的改進方法，并且所述方法理想上為簡單的、成本有效(cost effective)的并且不對環(huán)境
產(chǎn)生有害影響。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一個方面提供制備式I化合物的方法
權(quán)利要求
1.制備式I化合物的方法，
2.權(quán)利要求1的方法，特征在于在步驟b)加入選自Na0H、K0H和胺堿例如三烷基胺的單獨堿，其中所述烷基可為Cp6烷基。
3.權(quán)利要求1-2中任一項的方法，特征在于過濾分離步驟c)獲得的產(chǎn)物。
4.制備式II化合物的方法，
5.權(quán)利要求4的方法，特征在于步驟ii)是在氧化劑的任選酸的水溶液中進行的，所述氧化劑選自過氧化氫、高錳酸鈉、高錳酸鉀、NaI04、KIO4、單過硫酸鉀、NaBO3和ΚΒ03。
6.權(quán)利要求4或權(quán)利要求5的方法，特征在于步驟ii)是在硫酸水溶液中進行的。
7.權(quán)利要求4、5或6中任一項的方法，特征在于步驟ii)是在催化量鎢酸鹽、 (NH4)6Mo7O24, CH3ReO3或RuCl3存在下進行的，特別是在催化量鎢酸鈉二水合物存在下進行
8.權(quán)利要求4、5、6和7中任一項的方法，特征在于當權(quán)利要求4步驟ii)的氧化反應已經(jīng)結(jié)束時，向反應混合物中加入還原劑例如亞硫酸氫鈉、SO2, Na2S2O3或Νει2&05。
9.權(quán)利要求8的方法，特征在于在加入所述還原劑后，通過加入堿性化合物例如NaOH 或KOH中和反應混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，其中R為C1-6烷基或C5-10芳基-C1-6烷基，所述方法包括以下步驟a)使異煙肼與異硫氰酸甲酯反應，由此得到2-(吡啶-4-甲?；?-N-甲基肼硫代甲酰胺；b)在堿性條件下，使所述2-(吡啶-4-甲酰基)-N-甲基肼硫代甲酰胺經(jīng)歷成環(huán)反應，由此得到4-甲基-5-(吡啶-4-基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；和c)在堿性條件下，使所述4-甲基-5-(吡啶-4-基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮與R-X反應，由此得到式I化合物，其中R具有與式I中相同的含義，并且X選自Cl、Br和I；其中步驟a)、b)和c)在含水環(huán)境中進行，而沒有分離中間體。
文檔編號C07D249/12GK102245592SQ200980149957
公開日2011年11月16日 申請日期2009年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月12日
發(fā)明者埃爾菲恩.瓊斯, 漢斯.阿斯特羅姆, 蒂姆.斯塔爾伯格 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司