專利名稱：合成氨基-甲基四氫化萘衍生物的方法
合成氨基-甲基四氫化萘衍生物的方法本發(fā)明涉及制備可用于增強患者的認知記憶和治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的被取代的茚滿和四氫化萘化合物的方法。作為腦中主要的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)的5-羥色胺(5-HT)的作用通過許多被稱為 5-!11\、5-!^2、5-!^3、5-!^4、5-!^5、5-!^6和5_HT7的受體家族來介導(dǎo)?；谀X中高水平的 5-HT6受體mRNA，已經(jīng)說明5-HT6受體可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的病理學(xué)和治療中發(fā)揮作用。 特別是已經(jīng)鑒定5-HT2-選擇性配體和5-HT6選擇性配體在治療某些CNS障礙如帕金森病、 亨廷頓舞蹈病、焦慮、抑郁、躁狂抑郁、精神病、癲癇、強迫癥、心境障礙、偏頭痛、阿爾茨海默病(增強認知記憶)、睡眠障礙、進食障礙如食欲缺乏、食欲過盛和肥胖、驚恐發(fā)作、靜坐不能、注意缺陷多動癥(ADHD)、注意力缺陷障礙(attention deficit disorder，ADD)、藥物
濫用如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮雜革類的戒斷、精神分裂癥以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭部損傷相關(guān)的障礙如腦積水中可能是有用的。還預(yù)期這類化合物可用于治療某些胃腸 (GI)障礙如功能性腸病。參見例如B. L. Roth等人，J. Pharmacol. Exp. Ther.，1994，268，第 1403-14120 頁、D. R. Sibley 等人，Mol. Pharmacol.，1993，43，320-327、A. J. Sleight 等人， Neurotransmission, 1995,11,1-5 禾口 A. J. Sleight 等人，Serotonin ID Research Alert, 1997,2(3)，115-8。雖然一些5-HTdn5-HT2A調(diào)節(jié)劑是已知的，但是一直持續(xù)需要可用于調(diào)節(jié)5_肌6受體、5-HT2A受體或這二者的化合物。本發(fā)明提供了制備式W或^的化合物的方法，
權(quán)利要求
1.制備式ki或M的化合物的方法，其中
2.權(quán)利要求1的方法，其中m是1。
3.權(quán)利要求1的方法，其中η是0。
4.權(quán)利要求1的方法，其中η是1。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述催化劑是且。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述催化劑是並。
7.權(quán)利要求1的方法，其中Ar是任選被以下基團取代的苯基鹵素；Cp6烷基；CV6烷氧基；氰基；羥基；CV6烷基磺酰基；或商代-CV6烷基。
8.權(quán)利要求1的方法，其中Ar是任選被以下基團取代的苯基氟；甲基；甲氧基；氰基； 羥基；甲磺酰基；或三氟甲基。
9.權(quán)利要求1的方法，其中Ar是任選被氟取代的苯基。
10.權(quán)利要求1的方法，其中Ar是選自以下的雜芳基吲哚基；吡咯基；吡唑基；咪唑基；和苯并咪唑基，它們各自任選被鹵素取代。
11.權(quán)利要求1的方法，其中Ar是選自以下的雜芳基噴哚-3-基；5-氟-吲哚-3-基； 吡咯-3-基；1-甲基-吡咯-3-基；卩比唑-4-基；1-甲基-咪唑-2-基；和5-氟-苯并咪唑-7-基。
12.權(quán)利要求1的方法，其中Y是S。
13.權(quán)利要求1的方法，其中Z是乙酸根。
14.權(quán)利要求1的方法，其中手性二膦L選自以下物質(zhì)的(R)或(S)-對映體 MeOBIPHEP ；BIPHEMP ； TMBTP ；2-萘基)-MeOBIPHEP ； (6-Me0-2-萘基)-MeOBIPHEP ； 2-(噻吩基)-MeOBIPHEP ； 3,5-tBu-MeOBIPHEP ； PHANEPH0S ； BICP ；TriMeOBIPHEP ； (R, R, S, S)-Mandyphos ； BnOBIPHEP ； 苯甲?；鵅IPHEP ； pTol-BIPHEMP ； 叔丁基 C00BIPHEP ； iPrOBIPHEP ； 對-苯基-MeOBIPHEP ； pAn-MeOBIPHEP ； pTol-MeOBIPHEP ； 3,5-XyI-MeOBIPHEP ； 3,5-Xyl-BIPHEMP ； BINAP ；2-呋喃基-MeOBIPHEP ；3,5-Xyl-4-Me0-Me0BIPHEP ；禾口BITIANP。
15.權(quán)利要求1的方法，其中手性二膦L選自以下物質(zhì)的(R)或(S)-對映體 3,5-Me,4-MeO-MeOBIPHEP ；·3,5-iPr,4-MeO-MeOBIPHEP ； 3,5-tBu,4-MeO-MeOBIPHEP ； 3,5-TMS-MeOBIPHEP ；iPr-MeOBIPHEP ； Cy-MeOBIPHEP ； (2-呋喃基)-BIPHEMP)； Et-Duphos ；禾口 PPF-P(tBu)2。
16.權(quán)利要求1的方法，其中L是(6，6’- 二甲氧基聯(lián)苯-2，2’ - 二基)雙(二苯基膦)。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所述催化劑 是[Ru(OAc) 2 ((6，6，- 二甲氧基聯(lián)苯-2， 2’ - 二基)雙(二苯基膦))。
18.權(quán)利要求1的方法，其進一步包括 還原式k1或k2的化合物，
19.權(quán)利要求18的方法，其進一步包括 使式m1或m2的化合物
20.權(quán)利要求19的方法，其中式η的化合物是脲。
21.權(quán)利要求19的方法，其中式η的化合物是乙酸酐,
22.權(quán)利要求19的方法，其進一步包括 水解二氫萘甲腈化合物h，
23.根據(jù)權(quán)利要求19至21中任意一項所述的方法，其進一步包括將式S的化合物
24.權(quán)利要求1的方法，用于制備式a的化合物
25.權(quán)利要求對的方法，其中R3是氟；甲基；甲氧基；氰基；羥基；甲磺?；换蛉谆鵦
26.權(quán)利要求25的方法，其中R3是氟。
27.權(quán)利要求24的方法，其中D是⑶-MeOBIPHEP。
28.權(quán)利要求24的方法，其中所述催化劑J2是[Ru(OAc)2 ((S) -MeOBIPHEP)]
29.權(quán)利要求M的方法，其進一步包括 還原式Z的化合物，
30.權(quán)利要求29的方法，其進一步包括 使式aa的化合物
31.權(quán)利要求30的方法，其中式迪的化合物是脲。
32.權(quán)利要求30的方法，其中式迪的化合物是乙酸酐。
33.權(quán)利要求30的方法，其進一步包括 氧化式￡￡的化合物，
34.權(quán)利要求33的方法，其進一步包括 水解二氫萘甲腈化合物1，
35.權(quán)利要求34的方法，其進一步包括 使式E的化合物
36.上文所述的發(fā)明。
全文摘要
制備式(k1)或(k2)的化合物的方法，其是通過將式(i)的二氫萘酰胺化合物在式(j1)或(j2)的釕催化劑存在下用氫氣還原來進行的。Ru(Z)2(L) (j1)，Ru(E)(E’)(L)(D)(j2)，其中m、n、Ar、Y、R1、E、E’、D、Z和L如本文所定義。
文檔編號C07C231/16GK102245562SQ200980150148
公開日2011年11月16日 申請日期2009年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月18日
發(fā)明者A·梅里, J·維塔勒, K·德金, L·E·菲舍, M·斯卡隆, X·史 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司