專利名稱：新型三環(huán)衍生物或其藥物可接受的鹽、其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)異的聚(ADP-核糖)聚合酶抑制活性的新型三環(huán)衍生物或其藥物可接受的鹽、其制備方法和含有它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)是一種在細(xì)胞核中的酶，在大多數(shù)真核細(xì)胞中都有發(fā)現(xiàn)，它使用煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)作為底物催化ADP-核糖單元轉(zhuǎn)移到核受體蛋白，并誘導(dǎo)從線性結(jié)合的蛋白支化的同源-ADP-核糖聚合物的形成。PARP由7種同工酶組成，包括 PARP-I、PARP-2、PARP-3、PARP-4 (Vault-PARP)、端錨聚合酶如 PARP-5 (TANK-I、 TANK-2 和 TANK-3)、PARP-7 和 PARP-10[de la Lastra CA.等人，Curr Pharm Des. , 13(9), 933 962，2007]。其中，核心酶聚(ADP-核糖)聚合酶_1 (PARP-I)是主要的酶，占大腦中聚 (ADP-核糖)聚合酶的 97% [Strosznajder R. P.等人，Mol Neurobiol.，31，(1-3)，149 167，2005]。在PARP、尤其是PARP-I的眾多功能中，主要功能是促進(jìn)ADP-核糖基化引起的 DNA修復(fù)并調(diào)控DNA修復(fù)蛋白的數(shù)量。在DNA損傷規(guī)模龐大的細(xì)胞中的PARP活化導(dǎo)致NDA+ 濃度的顯著降低和相當(dāng)缺乏。PARP-I是116kDa的核蛋白，包括三個結(jié)構(gòu)域，其中包括含有兩個鋅指的N-端DNA結(jié)合域、自動修改結(jié)構(gòu)域和C-端催化結(jié)構(gòu)域。聚(ADP-核糖)聚合酶合成聚(ADP-核糖)，后者是具有分支結(jié)構(gòu)的聚合物，可以由200或更多個ADP-核糖單元組成。可以直接或間接地包含聚(ADP-核糖)蛋白受體，從而維持DNA的完整性。這些包括組蛋白、拓?fù)洚悩?gòu)酶、DNA和RNA聚合酶、DNA連接酶以及Ca2+和Mg2+依賴性核酸內(nèi)切酶。 PARP蛋白在許多組織中表達(dá)，在免疫系統(tǒng)、心臟、大腦和微生物細(xì)胞株中以特別高的濃度表達(dá)。盡管具有最低PARP活性的PARP蛋白在一般生物條件下的確存在，但是當(dāng)DNA損傷時， PARP活性提高達(dá)到500倍以上。在接觸化療、電離輻射、氧自由基或一氧化氮(NO)之后的DNA衰減造成聚 (ADP-核糖)反應(yīng)產(chǎn)物的PARP活化和形成。在放療或化療誘發(fā)的DNA損傷中，細(xì)胞的ADP-核糖的傳遞過程可能會對各種類型癌癥治療過程中出現(xiàn)的抵抗力起貢獻(xiàn)，因為這與受損DNA 的修復(fù)相關(guān)聯(lián)。因此，PARP抑制可以延緩細(xì)胞中DNA損傷的修復(fù)并可以增強癌癥治療的抗癌作用。此外，最近有報道稱，與端粒蛋白TRF-I結(jié)合的端錨聚合酶是端粒長度的負(fù)調(diào)控因子，具有與PARP顯著同源的催化結(jié)構(gòu)域，并具有體外PARP活性。此外，已經(jīng)有人指出，人細(xì)胞中的端粒功能可以由聚ADP核糖基化調(diào)整。PARP抑制劑適于用作功能研究的手段，從而在用端錨聚合酶調(diào)節(jié)端?；钚詴r調(diào)控端粒的長度[BA.等人，Int J Biochem Cell Biol.， 37，1043 1053,2005]。例如，PARP抑制劑通過縮短永生化癌細(xì)胞的生命周期可以用于癌癥治療，或者由于端粒長度和細(xì)胞衰老之間的關(guān)系而可以用作細(xì)胞生命周期調(diào)控劑或抗衰老藥。另據(jù)報道，PARP抑制可以增強腦損傷的抵抗力。缺血性腦損傷是由聚(ADP-核糖)聚合酶活性介導(dǎo)的NAD+枯竭產(chǎn)生的并造成能源缺乏[Endres M.等人，J. Cereb BloodFlow Metab.，17 (11)，1143 1151,1997]。關(guān)于腦缺血，根據(jù)DNA損傷的PARP活化對誘導(dǎo)癲癇、腦損傷和神經(jīng)退行性疾病的細(xì)胞凋亡起作用。細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是由于能源降低產(chǎn)生的，而能源降低相應(yīng)于因受酶催化的PARP反應(yīng)引起的NAD+消耗，并且DNA損傷是由于生成的過量一氧化氮引起的，因為一氧化氮合成酶被從去極化的神經(jīng)末梢釋放的谷氨酸開始的產(chǎn)物活化。神經(jīng)元中的缺氧引起中風(fēng)或缺血性腦損傷，然后神經(jīng)元釋放出大量的谷氨酸鹽。 過量的谷氨酸鹽導(dǎo)致N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α -氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)、kainate和代謝型谷氨酸受體(MGR)的過度刺激(興奮性毒性)，從而打開離子通道并允許未調(diào)控的離子流動(例如，允許Ca2+和Na+進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致K+從細(xì)胞釋放出來)，造成神經(jīng)元過度刺激。過度刺激的神經(jīng)元造成谷氨酸鹽的更多釋放，產(chǎn)生反饋回路或多米諾效應(yīng)，最終通過蛋白酶、脂肪酶和自由基的產(chǎn)生引起細(xì)胞損傷或死亡。谷氨酸受體的過度活化與多種神經(jīng)性疾病有關(guān)，包括癲癇、中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、亨廷頓氏癥、精神分裂癥、慢性疼痛、缺血癥、缺氧后神經(jīng)元損傷、外傷和神經(jīng)損傷。PARP抑制劑不僅可以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而且可以用于治療由于總坐骨神經(jīng)的慢性壓迫性損傷(CCI)所引起的周圍神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，如神經(jīng)性疼痛[Di Cesare Mannelli L.等人，Eur J Neurosci.，26 (4)，820 827，2007]。PARP 抑制劑用于治療神經(jīng)性疼痛的潛力的確切機制尚未完全解釋，但正在積極考慮。PARP抑制劑也對炎性癥狀如關(guān)節(jié)炎的治療起作用[SzabC.等人，Proc. Natl. Acid. Sci. USA 95 (7)，3867 3872，1998]。對于炎癥反應(yīng)至關(guān)重要的許多基因的誘發(fā)表達(dá)包括聚(ADP-核糖)的合成。PARP抑制劑抑制巨噬細(xì)胞、來自P-型選擇素的誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS)以及內(nèi)皮細(xì)胞上的細(xì)胞間粘附分子-I(ICAM-I)的形成。上述活性是PARP 抑制劑產(chǎn)生強抗炎作用的基礎(chǔ)。此外，PARP抑制可以通過防止中性粒細(xì)胞易位和浸潤到受損的組織而減少壞死。因此，PARP抑制劑適用于治療炎性癥狀。PARP 抑制適用于防止心肌缺血癥[SzabC.，Curr Vasc Pharmacol. ,3(3) ,301 303，2005]和再灌注損傷[Zingarelli B. ,Cardiovascular Research，36，205-215，1997]。 據(jù)認(rèn)為，組織損傷的主要原因是在再灌注過程中自由基的形成。在缺血癥和再灌注中，許多生物體中的一些典型ATP下降可能與源于聚(ADP-核糖)轉(zhuǎn)化的NAD+缺失有關(guān)。因此， PARP抑制被預(yù)期能夠保持細(xì)胞能量水平，并在后來提高損傷后缺血性組織的存活。因此， PARP抑制劑適用于治療心血管疾病。近年來，已經(jīng)提出PARP抑制劑用于治療糖尿病性神經(jīng)病變的潛力[Obrosova IG.，Diabetes,54(12),3435-3441，2005]。至今為止，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的發(fā)展已經(jīng)有如下報道 IN0-1001 (Inotek Pharmaceuticals制)正被研發(fā)用于心血管適應(yīng)癥和用于治療惡性黑色素瘤。AG014699 (Pfizer制)正被研發(fā)用于治療惡性黑色素瘤。BS-201和Bs_401 (Bipar Sciences制)正被研發(fā)用于治療癌癥和胰腺癌。此外，AstraZeneca正在研發(fā)AZD2281 用于治療乳腺癌，MGI Pharma已經(jīng)對放療和化療的增敏劑進(jìn)行了研究[News，Nature biotechnology,24(10)，1179 1180,2006]。然而，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)在神經(jīng)退行性疾病方面的發(fā)展至今為止尚未進(jìn)行研究，而考慮到改善老齡化人群和改善生命質(zhì)量，迫切需要這一方面的發(fā)展。
因此，迫切需要發(fā)展能夠最小化副作用的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑， 特別是在目前情況下對于上述疾病沒有明顯的治療。本發(fā)明人研究了可以用于治療源于聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)過度活化的各種疾病的從新型三環(huán)衍生物制備的低分子量PARP抑制劑，并證實這種組合物具有優(yōu)異的 PARP抑制活性，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題本發(fā)明的目的是提供具有優(yōu)異的聚(ADP-核糖)聚合酶抑制活性的新型三環(huán)衍生物或其藥物可接受的鹽、其制備方法和含有它們的藥物組合物。技術(shù)方案為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供新型三環(huán)衍生物或其藥物可接受的鹽。此外，本發(fā)明提供一種新型三環(huán)衍生物的制備方法。此外，本發(fā)明提供一種含有新型三環(huán)衍生物或其藥物可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物，用于預(yù)防或治療源于聚(ADP-核糖)聚合酶過度活化的疾病。有益效果根據(jù)本發(fā)明的三環(huán)衍生物可以抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活性，從而可用于預(yù)防或治療源于PARP過度活化的疾病，特別是神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、糖尿病性神經(jīng)病變、炎癥性疾病、骨質(zhì)疏松癥和癌癥。


圖1是NAD(P)H的量隨本發(fā)明一個實施方案的化合物的濃度變化的圖示。圖2是梗死體積隨本發(fā)明一個實施方案的化合物的劑量變化的圖示。
具體實施例方式下面，詳細(xì)說明本發(fā)明。本發(fā)明提供新型的化學(xué)式1代表的三環(huán)衍生物或其藥物可接受的鹽?；瘜W(xué)式權(quán)利要求
1. 一種化學(xué)式1代表的三環(huán)衍生物或其藥物可接受的鹽 [化學(xué)式1]
2.如權(quán)利要求1所述的三環(huán)衍生物或其藥物可接受的鹽，其中 Y1和Y2獨立地是H、C1 C5直鏈或支鏈烷基、羥基、C1 C5烷氧基、-C00R1、-NR2R3 或-A-B ；其中 A 是-0-、-CH2-、-CH(CH3) _、-CH = N-或-CONH-； B 是-(CH2) n「Z、- (CH2) n2_NR2R3 或-(CH2) H3-OR1 ； Z是選自以下結(jié)構(gòu)式的一種堿；
3.如權(quán)利要求1所述的三環(huán)衍生物或其藥物可接受的鹽，其中 Y1和Y2獨立地是H、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、-COOR1、-NR2R3或-A-B ； 其中 A 是-0-、-CH2-、-CH(CH3) _、-CH = N-或-CONH-； B 是-(CH2) nrZ, - (CH2) n2_NR2R3 或-(CH2) H3-OR1 ； Z是選自以下結(jié)構(gòu)式的一種堿；
4.如權(quán)利要求1所述的化學(xué)式1代表的三環(huán)衍生物或其藥物可接受的鹽，選自1)8-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_酮；2)10-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；3)9-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；4)9-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_ 酮;5)5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][l，6]萘啶_9_甲酸乙酯；6)9-甲氧基-1-丙基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；7)1-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_酮；8)9-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；9)1-乙基-9-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；10)1-甲基-9-羥基-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；11)9-(1-丙基哌啶-4-基氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[h][1，6]萘啶-5 (6H)-酮；12)9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[h][1，6]萘啶-5 (6H)-酮；13)1-甲基-9-(哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；14)1-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；15)5-氧代-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h] [1,6]萘啶-9-甲酰胺；16)9-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；17)9-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮；18)9-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；19)9-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮；20)9-乙氧基-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；21)9-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮;22)9-(2-氨基乙氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[h][1，6]萘啶-5 (6H)-酮；23)9-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；24)9-(2-羥基乙氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[h][1，6]萘啶-5 (6H)-酮；25)9-苯基乙氧基-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；26)9-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；27)9-(2-嗎啉基乙氧基)_1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮;28)1，1-二乙基-4-[2-(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][1,6]萘啶 _9_ 基氧基] 乙基)哌嗪-ι-鐺；29)9-W-(哌啶-1-基)丁氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_ 酮;30)1-甲基-9-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；31)9-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮；32)8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4，_四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；33)9-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；34)8-[2- ( 二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h] [1，6]萘啶-9-甲酰胺；35)8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮；36)8-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；37)8-(二甲基氨基)-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；38)8-[1-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；39)8-[1-(甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；40)8-乙基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_ 酮；41)8-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；42)8-[(二乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；43)8-[(乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮；44)8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；45)8-[(異丙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；46)8-[(丙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；47)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；48)8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；49)8-(嗎啉基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；50)9-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；51)8-{[芐基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；52)8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；53)8-{[(2_羥基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；54)8-{[( 二甲基氨基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；55)8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮；56)8-[(甲基(丙基)氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；57)3-{甲基[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基]氨基} 丙酸乙酯；58)3-{甲基[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基]氨基} 丙酸；59)8-{[異丙基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6H)_酮；60)8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；61)3-[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基氨基]丙酸乙62)8-[(2，2，2_三氟乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6H)_酮；63)2-[(5_氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基氨基]乙腈；64)8-[(IH-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶 _5(6Η)_ 酮；65)8-[(IH-吡咯-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶 _5(6Η)_ 酮；66)8-[ ( 二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；67)1-甲基-8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；68)8-[ (二乙基氨基)甲基]-1-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；69)1-甲基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；70)1-甲基-8-(嗎啉基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；71)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1_甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；72)8-[(二甲基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；73)10-甲氧基-8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；74)10-甲氧基-8-(嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；75)8-[(乙基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；76)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮；77)10-甲氧基_8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；78)10-甲氧基-8-[(4-氧代哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；79)8-{[4-(羥基亞氨基)哌啶-1-基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][1， 6]萘啶-5(6H)_ 酮；80)10-甲氧基_8-[(4-(甲氧基亞氨基)哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；81)10-甲氧基-8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；82)8-[ (2，5-二氫-IH-吡咯-1-基)甲基]-10-甲氧基 _1，2，3，4_ 四氫苯并[h] [1， 6]萘啶-5(6H)_ 酮；83)8-{[(2-異丙氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；84)10-甲氧基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；85)8- {[ (2-氯乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6] 萘啶-5(6H)_酮；86)8-[(二乙基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；87)8-[(叔丁基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；88)8-[(異丙基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；89)8-[(環(huán)戊基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；90)8-[(2，6_二甲基嗎啉基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；91)N-[(10-甲氧基-5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][1,6]萘啶_8_基)甲基]-N， N-二甲基環(huán)戊烷氯化銨；92)8-{[環(huán)戊基(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；93)8-{[異丙基(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；94)8- {[ (2-氟乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6] 萘啶-5(6H)_酮；95)8-[(IH-四唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶 _5(6Η)_ 酮；96)10-甲氧基-8-[(嗎啉基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；97)10-甲氧基_8-{[甲基(嗎啉基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘7啶-5(6H)_ 酮；98)(E)-IO-甲氧基-8-[(嗎啉基亞氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；99)8-[(二甲基氨基)甲基]-10_羥基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5-(6H)_ 酮；100)8-[(二甲基氨基)甲基]-10_乙氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；101)10-乙氧基-8-(嗎啉基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；102)10-乙氧基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；103)10-乙氧基_8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；104)10-乙氧基_8-[(乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；105)8-(羥基甲基)-10-甲氧基-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；106)10-甲氧基_8-(硫代嗎啉基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；107)10-甲氧基-8-[(2-嗎啉基乙基氨基)甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；108)10-甲氧基-8-[(4-嗎啉基哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；109)8-(氨基甲基)-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；110)8-[(二甲基氨基)甲基)]-10_丙氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；111)8-(嗎啉基甲基)-10_丙氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；112)8-(氨基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；113)8-(氨基甲基)-10-乙氧基-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；114)8-(氨基甲基)-10-丙氧基-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；115)10-甲氧基_8-{[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]甲基}_1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；116)8-[(二甲基氨基)甲基]-10-(2-甲氧基乙氧基)-l，2，3，4-四氫苯并[h][l，6] 萘啶-5(6H)_酮；117)10-(2-甲氧基乙氧基)-8-(嗎啉基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；118)1-[ (10-甲氧基-5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基氨基]-IH-吡咯-2，5-二酮；119)8-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮鹽酸鹽；120)10-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮鹽酸鹽；121)9-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮鹽酸鹽；122)9-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮鹽酸鹽；123)5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][l，6]萘啶_9_甲酸乙酯鹽酸鹽；124)9-甲氧基-1-丙基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮鹽酸鹽；125)1-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮鹽酸鹽；126)9-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮鹽酸鹽；127)1-乙基-9-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮鹽酸鹽；128)1-甲基-9-羥基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮鹽酸鹽；129)9- (1-丙基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；130)9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；131)1-甲基-9-(哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮二鹽酸鹽；132)1-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；133)5-氧代-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][1，6]萘啶-9-甲酰胺二鹽酸鹽；134)9-[2- ( 二甲基氨基)乙氧基1-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；135)9-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮二鹽酸鹽；136)9- (2-甲氧基乙氧基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮鹽酸鹽；137)9-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮三鹽酸鹽；138)9-乙氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮鹽酸鹽；139)9-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮二鹽酸鹽；140)9- (2-氨基乙氧基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；141)9-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；142)9- (2-羥基乙氧基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮鹽酸鹽；143)9-苯基乙氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮鹽酸鹽；144)9-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；145)9- (2-嗎啉基乙氧基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；146)1，1-二乙基-4-[2-(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][1,6]萘啶 _9_基氧基] 乙基)哌嗪-ι-鐺二鹽酸鹽；147)9-[4-(哌啶-1-基)丁氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶 _5(6Η)_ 酮二鹽酸鹽；148)1-甲基-9-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；149)9-[2-( 二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5 (6H)-酮二鹽酸^rt.；150)8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4，-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；151)9-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5 (6H)-酮二鹽酸152)8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h] [1,6]萘啶_9_甲酰胺二鹽酸鹽；153)8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮二鹽酸鹽；154)8-[3- ( 二甲基氨基)丙氧基1-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；155)8- ( 二甲基氨基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮鹽酸鹽；156)8-[1-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5 (6H)-酮二鹽酸^rt.；157)8-[1-(甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮二鹽酸^rt.；158)8-乙基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮鹽酸鹽；159)8-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5 (6H)-酮二鹽酸^rt.；160)8-[(二乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5 (6H)-酮二鹽酸161)8-[(乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮二鹽酸鹽；162)8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][1,6]萘啶_5 (6H)-酮二鹽酸鹽；163)8-[(異丙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮二鹽酸^rt.；164)8-[(丙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮二鹽酸鹽；165)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；166)8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；167)8-(嗎啉基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h] [1,6]萘啶_5(6Η)_酮二鹽酸鹽；168)9-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5 (6H)-酮二鹽酸^rt.；169)8-{[芐基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；170)8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；171)8-{[(2_羥基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；172)8-{[(2-(二甲基氨基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6] 萘啶-5 (6H)_酮三鹽酸鹽；173)8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶_5(6H)_酮三鹽酸鹽；174)8-[(甲基(丙基)氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；175)3-{甲基[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h] [1,6]萘啶_8_基)甲基]氨基}丙酸乙酯二鹽酸鹽；176)3-{甲基[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h] [1,6]萘啶_8_基)甲基]氨基}丙酸二鹽酸鹽；177)8-{[異丙基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；178)8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；179)3-[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基氨基]丙酸乙酯二鹽酸鹽；180)8-[ (2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；181)2-[(5_氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基氨基]乙腈二鹽酸鹽；182)8-[(1H-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮鹽酸183)8-[(IH-吡咯-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮鹽酸184)8-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；185)1-甲基_8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；186)8-[(二乙基氨基)甲基]-1-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；187)1-甲基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮二鹽酸鹽；188)1-甲基-8-(嗎啉基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸^rt.；189)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1_甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；190)8-[(二甲基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；191)10-甲氧基-8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；192)10-甲氧基-8-(嗎啉基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮二鹽酸鹽；193)8-[(乙基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；194)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；195)10-甲氧基_8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；196)10-甲氧基-8-[(4-氧代哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；197)8-{[4-(羥基亞氨基)哌啶-1-基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶_5 (6H)_酮三鹽酸鹽；198)10-甲氧基-8-[(4-(甲氧基亞氨基)哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶_5 (6H)_酮三鹽酸鹽；199)10-甲氧基-8- {[ (2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基} -1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶_5 (6H)_酮二鹽酸鹽；200)8-[ (2，5- 二氫-IH-吡咯-1-基)甲基]_10_ 甲氧基-1,2, 3,4-四氫苯并[h] [1， 6]萘啶_5 (6H)_酮二鹽酸鹽；201)8-{[(2_異丙氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并 [h][l，6]萘啶_5 (6H)_酮二鹽酸鹽；202)10-甲氧基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶_5(6Η)_酮二鹽酸鹽；203)8-{[(2_氯乙基)(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][1， 6]萘啶_5 (6H)_酮二鹽酸鹽；204)8-[(二乙基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；205)8-[(叔丁基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；206)8-[(異丙基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；207)8-[(環(huán)戊基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；208)8-[(2，6_二甲基嗎啉基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；209)N-[(10-甲氧基-5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基]-N，N- 二甲基環(huán)戊烷氯化銨鹽酸鹽；210)8-{[環(huán)戊基(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；211)8-{[異丙基(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；212)8-{[(2_氟乙基)(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][1， 6]萘啶_5 (6H)_酮二鹽酸鹽；213)8-[(IH-四唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮鹽酸^rt.；214)10-甲氧基_8-[(嗎啉基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮三鹽酸鹽；215)10-甲氧基_8-{[甲基(嗎啉基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮三鹽酸鹽；216)(E)-IO-甲氧基-8-[(嗎啉基亞氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮三鹽酸鹽；217)8-[(二甲基氨基)甲基]-10_羥基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5-(6H)-酮二鹽酸鹽；218)8-[(二甲基氨基)甲基]-10_乙氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；219)10-乙氧基_8-(嗎啉基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮二鹽酸鹽；220)10-乙氧基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶_5(6Η)_酮二鹽酸鹽；221)10-乙氧基-8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；222)10-乙氧基-8-[(乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；223)8-(羥基甲基)-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮鹽酸224)10-甲氧基-8-(硫代嗎啉基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；225)10-甲氧基-8-[(2-嗎啉基乙基氨基)甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮三鹽酸鹽；226)10-甲氧基-8-[(4-嗎啉基哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮三鹽酸鹽；227)8-(氨基甲基)-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶_5 (6H)-酮二鹽酸^rt.；228)8-[(二甲基氨基)甲基)]-10_丙氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；229)8-(嗎啉基甲基)-10-丙氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶_5(6Η)_酮二鹽酸鹽；230)8-(氨基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；231)8-(氨基甲基)-10-乙氧基-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；232)8-(氨基甲基)-10-丙氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；233)10-甲氧基_8-{[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5 (6H)_酮二鹽酸鹽；234)8-[(二甲基氨基)甲基]-10-(2-甲氧基乙氧基)-l，2，3，4-四氫苯并[h][l，6] 萘啶-5 (6H)_酮二鹽酸鹽；235)10-(2_甲氧基乙氧基)-8-(嗎啉基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；和236)1-[ (10-甲氧基-5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基氨基]-IH-吡咯-2，5- 二酮二鹽酸鹽。
5. 一種制備如權(quán)利要求1所述的化學(xué)式1代表的三環(huán)衍生物或其藥物可接受的鹽的方法，所述方法由以下反應(yīng)式1代表并包括以下步驟1)將化學(xué)式2代表的2-氯煙酸的羧酸轉(zhuǎn)化成化學(xué)式3代表的酰氯(步驟1)；2)通過使步驟1中制得的化學(xué)式3的酰氯與在間位和/或?qū)ξ蝗〈幕瘜W(xué)式4的苯胺發(fā)生酰胺化反應(yīng)，制備化學(xué)式5的化合物(步驟2)；3)在步驟2中制得的化學(xué)式5的化合物中引入保護(hù)基團(tuán)，得到化學(xué)式6的N-受保護(hù)的化合物(步驟3)；4)通過在金屬_催化劑下使步驟3中制得的化學(xué)式6的化合物發(fā)生環(huán)化，制備化學(xué)式 7的化合物(步驟4)；5)通過在氫氣和鈀(Pd)催化劑下使步驟4中制得的化學(xué)式7的化合物發(fā)生芳香環(huán)還原，或者通過在氫氣和鈀(Pd)催化劑下使步驟4中制得的化學(xué)式7的化合物發(fā)生芳香環(huán)還原，然后通過烷基鹵化物或芳基鹵化物和堿的反應(yīng)，制備化學(xué)式8的化合物(步驟5)；和6)使步驟5中制得的化學(xué)式8的化合物發(fā)生脫保護(hù)，得到化學(xué)式1的三環(huán)化合物(步驟6)，[反應(yīng)式1]
6. 一種制備如權(quán)利要求1所述的化學(xué)式1代表的三環(huán)衍生物或其藥物可接受的鹽的方法，所述方法由以下反應(yīng)式2代表并包括以下步驟1)用三溴化硼使化合物(7a)發(fā)生脫甲基，得到羥基化合物(7a_l)(步驟1)；2)在堿和催化量的碘化鈉的存在下使步驟1中制得的羥基化合物(7a-l)與烷基鹵化物反應(yīng)，得到烷氧基化合物(7a-2)(步驟2)；3)通過在氫氣和鈀(Pd)催化劑下使步驟2中制得的吡啶-內(nèi)酰胺化合物(7a-2)發(fā)生芳香環(huán)還原，制備哌啶_內(nèi)酰胺(8a)(步驟3)；和4)在酸性條件如鹽酸下使步驟3中制得的化合物(8a)發(fā)生脫保護(hù)，得到化學(xué)式(Ia) 的化合物(步驟4)，[反應(yīng)式2]
7. 一種制備如權(quán)利要求1所述的化學(xué)式1代表的三環(huán)衍生物或其藥物可接受的鹽的方法，所述方法由以下反應(yīng)式3代表并包括以下步驟1)通過將氫氧化鉀或氫氧化鈉水溶液緩慢滴加到化合物(7b)中，使化合物(7b)水解， 得到羧酸化合物(7b-l)(步驟1)；2)使用偶聯(lián)試劑，用胺使步驟1中制得的羧酸化合物(7b-l)發(fā)生酰胺化，得到化學(xué)式 (7b-2)的化合物(步驟2)；3)通過在氫氣和鈀(Pd)催化劑下使步驟2中制得的吡啶-內(nèi)酰胺(7b-2)發(fā)生芳香環(huán)還原，制備哌啶-內(nèi)酰胺(8b)(步驟3)；和4)在酸性條件如鹽酸下使步驟3中制得的化合物(8b)發(fā)生脫保護(hù)，得到化學(xué)式(Ib) 的化合物(步驟4)，
8. 一種制備如權(quán)利要求1所述的化學(xué)式1代表的三環(huán)衍生物或其藥物可接受的鹽的方法，所述方法由以下反應(yīng)式4代表并包括以下步驟1)通過使用還原劑將內(nèi)酰胺化合物(8c)還原成對應(yīng)的醇化合物(8c-l)(步驟1)；2)通過步驟1中制得的醇化合物(8c-l)的鹵化和胺化反應(yīng)，制備二氨基-內(nèi)酰胺化合物(8c-2)(步驟2)；和3)在酸性條件如鹽酸下使步驟2中制得的化合物(8c-2)發(fā)生脫保護(hù)反應(yīng)，得到化學(xué)式 (Ic)的三環(huán)化合物(步驟3)，[反應(yīng)式4]其中，‘Alk’代表C1-Cltl直鏈或支鏈烷基，‘pro’是甲氧基甲基(MOM)、芐基或?qū)籽趸S基(PMB)，R1 R3按化學(xué)式1中定義的，并且化學(xué)式Ic包含在權(quán)利要求1的化學(xué)式1 中。
9.一種含有如權(quán)利要求1 4中任一項所述的化學(xué)式1代表的三環(huán)衍生物或其藥物可接受的鹽作為有效成分的組合物，所述組合物用于防止或治療源于PARP過度表達(dá)的疾病， 所述疾病選自神經(jīng)性疼痛、癲癇、中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)、亨廷頓氏癥、精神分裂癥、慢性和急性疼痛、缺血癥、缺氧后神經(jīng)元損傷、外傷和神經(jīng)損傷。
10.一種含有如權(quán)利要求1 4中任一項所述的化學(xué)式1代表的三環(huán)衍生物或其藥物可接受的鹽作為有效成分的組合物，所述組合物用于防止或治療源于PARP過度表達(dá)的疾病，所述疾病選自動脈粥樣硬化、高血脂、心臟組織損傷、冠狀動脈疾病、心肌梗死、心絞痛和心源性休克。
11.一種含有如權(quán)利要求1 4中任一項所述的化學(xué)式1代表的三環(huán)衍生物或其藥物可接受的鹽作為有效成分的組合物，所述組合物用于防止或治療源于PARP過度表達(dá)的疾病，所述疾病選自糖尿病性神經(jīng)病變、骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥。
12.—種含有如權(quán)利要求1 4中任一項所述的化學(xué)式1代表的三環(huán)衍生物或其藥物可接受的鹽作為有效成分的組合物，所述組合物用于防止或治療源于PARP過度表達(dá)的糖尿病性神經(jīng)病變。
13.一種含有如權(quán)利要求1 4中任一項所述的化學(xué)式1代表的三環(huán)衍生物或其藥物可接受的鹽作為有效成分的組合物，所述組合物用于防止或治療源于PARP過度表達(dá)的癌癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)具有有效抑制活性的新型三環(huán)衍生物或其藥物可接受的鹽、其制備方法和含有它們的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的三環(huán)衍生物通過抑制聚(ADP-核糖)聚合酶的活性可用于預(yù)防或治療由過度PARP活性引起的疾病，特別是神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、糖尿病性神經(jīng)病變、炎癥性疾病、骨質(zhì)疏松癥和癌癥。
文檔編號C07D487/04GK102245612SQ200980150285
公開日2011年11月16日 申請日期2009年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月11日
發(fā)明者具世光, 千廣宇, 崔智洙, 崔鐘熙, 樸智善, 樸駿鎬, 李漢昌, 柳東圭, 芮仁海, 趙寶瑛, 金承賢, 金明華, 金榮喆 申請人:第一藥品株式會社