專利名稱：莫納可林j衍生物的生物合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于獲得的莫納可林J衍生物的方法，所述莫納可林J衍生物是一種他汀類藥物，其是具有降低血膽固醇特性的化合物。
背景技術(shù)：
他汀類藥物形成一個(gè)降低膽固醇試劑的組，所述試劑通過抑制3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A(HMG-CoA)還原酶來發(fā)揮作用，所述還原酶催化細(xì)胞膽固醇生物合成的限制性步驟。這些化合物用來減少與低密度脂蛋白(LDL)相關(guān)的高膽固醇水平，減少心肌梗死和冠狀動(dòng)脈的死亡的風(fēng)險(xiǎn)。天然的他汀類藥物(莫納可林J、洛伐他汀、美伐他汀和普伐他汀)和半合成的他汀類藥物(辛伐他汀)具有一個(gè)共同的聚酮化合物結(jié)構(gòu)，具有一個(gè)六氫萘核心，其在CS(Ri) 和C6(R2)位置上連接有不同的側(cè)鏈，和一個(gè)內(nèi)酯環(huán)，其取決于條件，呈現(xiàn)以內(nèi)酯的形式的環(huán)化，或者打開成為相應(yīng)的羥基酸(式A和表1)。
權(quán)利要求
1.一種獲得式(I)的莫納可林J衍生物的方法
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述產(chǎn)生莫納可林J的微生物是一種能夠產(chǎn)生和累積等于或者大于50mg/L濃度的莫納可林J的微生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述產(chǎn)生莫納可林J的微生物是一種屬于選自曲霉屬、紅曲霉屬、青霉屬和新薩托菌屬的微生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述產(chǎn)生莫納可林J的微生物是ΛStramenia0
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述產(chǎn)生莫納可林J的微生物是Afe0l^rtor7a stramenia CECT 20472的菌株或者所述保持以等于或者大于50mg/L的濃度產(chǎn)生和累積莫納可林J的能力的微生物的突變體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述?；噭┦鞘?II)的化合物R2COOH(II)其中R2具有預(yù)先關(guān)于式(I)指明的含義；或者一種它的衍生物選自所述式(II)的羧酸的鹵化物、酯、酰胺、酸酐或者鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的所述方法，其中所述?；瘎┻x自丙酸鈉、2，2-二甲基丙酸鈉、 2，2- 二甲基丁酸鈉和2 -甲基丁酸鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式⑴的莫納可林J衍生物是式⑴的化合物，其中R1選自丙?；?，2- 二甲基丙酰基、2-甲基丁?；?洛伐他汀)和2，2- 二甲基丁?；?辛伐他汀)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括分離和非必需的純化獲得的式(I)的莫納可林J衍生物。
10.一種新薩托菌屬的微生物，所述微生物具有以等于或者大于50 mg/L濃度產(chǎn)生和累積莫納可林J的能力。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微生物，其特征在于它是一種Afe0lSartor7astramenia袂類的微生物，保藏在西班牙典型培養(yǎng)物保藏中心(CECT)，具有登錄號(hào)為CECT 20472，所述微生物具有以等于或者大于50mg/L濃度產(chǎn)生和累積莫納可林J的能力，或者一個(gè)所述微生物的突變體，其保持了以等于或者大于50mg/L濃度產(chǎn)生和累積莫納可林J的能力。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的微生物的一個(gè)生物學(xué)上的純培養(yǎng)物。
13.根據(jù)權(quán)利要求10或11中任一項(xiàng)所述的微生物來制備根據(jù)權(quán)利要求1的莫納可林 J或者式(I)的莫納可林J衍生物的用途。
14.一種用于鑒定產(chǎn)生莫納可林J的微生物的方法，所述方法包括a)在提供所述菌株和白色念球菌的生長的條件下在接種白色念球菌的培養(yǎng)物的平皿上培養(yǎng)一種微生物的培養(yǎng)物；b)分析所述微生物相關(guān)的抗真菌活性的存在性；c)如果所述微生物不顯示抗真菌活性或者顯示低的抗真菌活性，從所述的微生物的培養(yǎng)物中采樣，并且分析它來檢測和/或定量所述樣品中的莫納可林J ；并且d)如果所述分析顯示存在莫納可林J，則鑒定所述微生物為一種產(chǎn)生莫納可林J的微生物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中與所述微生物相關(guān)的殺菌活性的存在性通過白色念球菌生長抑制環(huán)的形成來進(jìn)行分析。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的方法，其進(jìn)一步包含使用陽性對照用于抗真菌活性。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其包含選取顯示出白色念球菌生長抑制環(huán)的尺寸小于所述對照所產(chǎn)生的尺寸的微生物。
18.根據(jù)權(quán)利要求14-17中任一項(xiàng)所述的方法，其中所鑒定的產(chǎn)生莫納可林J的微生物是一種能夠以等于或者大于50 mg/L濃度產(chǎn)生和累積莫納可林J的微生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于獲得莫納可林J衍生物(I)的方法，其中R1是COR2，其中R2選自C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C2-C15鏈烯基、C2-C15炔基、芳基和雜環(huán)；其包括通過發(fā)酵從產(chǎn)生莫納可林J的微生物制備莫納可林J；和通過將合適酰化劑添加到發(fā)酵培養(yǎng)基中?；A(yù)先獲得的莫納可林J的C8位置存在的羥基來獲得所需的莫納可林J衍生物(I)。(I)
文檔編號(hào)C07D309/30GK102245178SQ200980150434
公開日2011年11月16日 申請日期2009年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月15日
發(fā)明者何塞路易斯·阿德里奧范德維爾, 哈維爾·貝拉斯科阿爾瓦拉多, 索尼亞·坎波伊加西亞, 阿爾韋托·扎夫拉戈麥斯 申請人:神經(jīng)元生物制藥股份公司