專利名稱：用于藥物遞送的依托泊苷和多柔比星結(jié)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物遞送領(lǐng)域的改進(jìn)。更具體地說，本發(fā)明涉及具有與諸如鬼白毒素衍生物(例如，依托泊苷或依托泊苷衍生物，如依托泊苷4’-二甲基甘氨酸)或?qū)Χ嗳岜刃腔蚨嗳岜刃茄苌锏闹委焺┑目伤夤矁r鍵的多肽。這些多肽結(jié)合物可被用作運(yùn)輸治療劑穿過血腦屏障(BBB)或進(jìn)入到特定細(xì)胞類型(如卵巢、肝、肺或腎臟)中的載體。相對于未結(jié)合的治療劑，這些結(jié)合物可顯示出改善的理化(例如，溶解性提高)和藥物特性(例如， 增強(qiáng)靶向性從而可使用亞治療劑量或降低毒性從而可使用超治療劑量)。本發(fā)明還涉及包括本發(fā)明的化合物的藥物組合物和其在治療方法中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
許多用于這樣的疾病的治療劑具有不理想的副作用(例如，化療劑)，或由于體內(nèi)穩(wěn)定性、運(yùn)輸或其他藥代動力學(xué)特性的原因，這些治療劑在目標(biāo)組織中難以達(dá)到足夠高的濃度或持續(xù)足夠長的時間從而在目標(biāo)組織中實(shí)現(xiàn)最大治療效果。因此，需要提高目標(biāo)器官或組織(如腦、卵巢、肝或肺)中的治療劑或診斷試劑濃度的方法和組合物。

發(fā)明內(nèi)容
我們已經(jīng)發(fā)展了肽-治療劑結(jié)合物、和其藥學(xué)可接受的鹽，其中依托泊苷通過可水解戊二酸連接子(linker)在2〃羥基處共價連接于Angiopep-2多肽(SEQ ID NO 97) (例如方案1所示的化合物(1))。還利用依托泊苷4' -二甲基甘氨酸代替依托泊苷制備了相關(guān)的肽-治療劑結(jié)合物，并觀察到了性能的提高(例如，溶解性)。方案權(quán)利要求
1. 一種化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽，包括與選自由SEQ ID NO :1-105和SEQ ID NO: 107-116組成的組中的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列或其功能性衍生物，其中，所述氨基酸序列包括所述氨基酸序列的氨基酸與鬼白毒素衍生物的共價鍵，并且其中所述鬼臼毒素衍生物是具有式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)可接受的鹽，其中，R” &和R3各自獨(dú)立地選自H、可選取代的C1^6烷基、C(O)R8, P(O) (OR9) (OR10)、 S(O)2(OR9)，或包括與所述多肽的氨基酸鍵合的共價鍵的可水解連接子Y ； X是0或NR7 ；R4、R5和R7各自獨(dú)立地選自H、可選取代的Cp6烷基、C (0) &、或包括與多肽的氨基酸鍵合的共價鍵的可水解連接子Y ；R6是H、可選取代的Cp6烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基， R8選自可選取代的CV6烷基或可選取代的芳基；R9和Rltl各自獨(dú)立地選自H、可選取代的CV6烷基、或可選取代的芳基；以及其中禮、R2, R3> R4> R5和R7之一并且只有一個是Y。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，每一個式(I)的化合物獨(dú)立地選自其中每一個 R2 獨(dú)立地是 H、P (0) (OH) 2 或-C (0) R8 ； 每一個&獨(dú)立地是CH3或2-噻吩； 每一個&獨(dú)立地是可選取代的Cp6烷基； 每一個 Y 是-C (0) (CH2) nC (0)-；和每一個η獨(dú)立地是2、3或4 ；以及其中每一個Y共價結(jié)合于氨基酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，Y是-C(O) (CH2)nC(O)-并且η是2、3或4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，每一個&是-C(O)CH2N(CH3)2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，所述氨基酸序列通過所述氨基酸序列的第二個氨基酸共價結(jié)合于具有式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中，所述氨基酸序列通過所述氨基酸序列的第三個氨基酸共價結(jié)合于具有式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，共價結(jié)合于所述可水解連接子Y的每一個氨基酸是通過所述氨基酸的氨基、胍基、羥基、酚基或硫醇官能團(tuán)連接的。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中，共價結(jié)合于所述可水解連接子Y的每一個氨基酸是通過氨基官能團(tuán)連接的。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中，所述氨基酸是賴氨酸或蘇氨酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，所述氨基酸序列與選自由 Angiopep-2 (SEQ ID NO :97)、Angiopep-4b、Angiopep-5、Angiopep_6 禾口 Angiopep-7 (SEQ ID NO :109-112)組成的組中的氨基酸序列具有至少50%的同一性。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中，所述氨基酸序列與Angiop印-2(SEQ ID NO 97)的所述氨基酸序列具有至少70%的同一性。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中，所述氨基酸序列與Angiop印-2(SEQ ID NO 97)的所述氨基酸序列具有至少90%的同一性。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，所述氨基酸序列包括Angiop印-2(SEQID NO 97) >Angiopep-4b>Angiopep-5>Angiopep-6 Angiopep-7(SEQ ID NO :109-112)白勺M 基酸序列。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，所述氨基酸序列由Angiop印-2(SEQ ID NO 97) >Angiopep-4b>Angiopep-5>Angiopep-6 Angiopep-7 (SEQ ID NO :109-112)白勺序列組成。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中，所述氨基酸序列由Angiop印-2(SEQ ID NO 97)的氨基酸序列組成。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，在所述多肽的位置1處的蘇氨酸和位置10 和15處的賴氨酸均包括與具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物鍵合的共價鍵。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，R2各自獨(dú)立地是H或P(O)(OH)20
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，每一個式(I)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中，η是3。
21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，每--個R2是C-連接的α-氨基酸。
22.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，R8是包括氨基取代基的CV6烷基。
23. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，-C(O)R8是二甲基甘氨酸。
24. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，每一個式(I)的化合物獨(dú)立地選自
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的化合物，其中，R8a和R8b各自是可選取代的CV6烷基。
26.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，每一個式(I)的化合物是
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
28.一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受載體。
29.一種治療癌癥的方法，所述方法包括向患者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-27 中任一項所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，還包括給予第二治療劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述給藥與另外一種治療方案同時進(jìn)行。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中，所述治療方案是放射治療、化學(xué)治療、干細(xì)胞移植、骨髓移植、外科手術(shù)或高溫治療。
33.根據(jù)權(quán)利要求四-32中任一項所述的方法，其中，所述化合物或其藥學(xué)可接受的鹽具有以下結(jié)構(gòu)
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，&各自獨(dú)立地是H或P(0) (OH)20
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，每一個&是-C(O)Ii8并且&是包括可選取代的氨基的Cp6烷基。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中，每一個式(I)的化合物選自
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，η是3。
38.根據(jù)權(quán)利要求四-37中任一項所述的方法，其中，所述第二治療劑是包括 Angiop印-2 (SEQ ID NO 97)的序列的多肽，并且其中所述Angiop印-2結(jié)合于抗癌劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中，所述抗癌劑是紫杉醇。
40.根據(jù)權(quán)利要求38或39所述的方法，其中，所述第二治療劑是ANG1005，
41.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，其中，所述癌癥是腦癌。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述癌癥是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、聽神經(jīng)瘤、腺瘤、星形細(xì)胞瘤、脈絡(luò)叢乳頭狀瘤、CNS淋巴瘤、室管膜瘤、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤(mdl)、退行性(惡性)腦膜瘤、或神經(jīng)纖維瘤病。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中，所述癌癥是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。
44.一種制造根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項所述的化合物的方法，所述方法包括利用雙官能可水解連接基團(tuán)將鬼臼毒素衍生物共價結(jié)合于選自SEQ ID NO :1-105和SEQ ID NO 107-116的氨基酸序列或其功能性衍生物的步驟。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中，所述鬼白毒素衍生物選自
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中，R2各自獨(dú)立地是H、P(O)(OH) 2或-C (0)&，其中&是包括氨基取代基的Cp6烷基。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中，所述雙官能可水解連接基團(tuán)選自琥珀酸、戊二酸、戊二酸酐或丁酸組成的組。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中，所述氨基酸序列包括Angiop印-2(SEQ ID NO 97) >Angiopep-4b>Angiopep-5>Angiopep-6 Angiopep-7 (SEQ ID NO :109-112)白勺序列。
49.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中(a)所述式(I)的化合物首先與所述雙官能可水解連接基團(tuán)結(jié)合以形成共價加合物;和(b)然后(a)的加合物與所述的氨基酸序列結(jié)合；其中在用于(b)之前，(a)的加合物可以可選地被純化。
50.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中，相對于式(I)的化合物使用1.1-3. 0當(dāng)量的所述雙官能可水解連接基團(tuán)。
51.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中，(a)的雙官能可水解連接基團(tuán)是戊二酸酐。
52.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中，所述式(I)的化合物是依托泊苷、磷酸依托泊苷、依托泊苷-4’ - 二甲基甘氨酸、或替尼泊苷或它們的藥學(xué)可接受的鹽。
53.根據(jù)權(quán)利要求44或49所述的方法，還包括使用肽偶聯(lián)劑。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中，所述肽偶聯(lián)劑是N，N，N’，N’-四甲基-0-(苯并三氮唑-1-基)脲四氟硼酸酯(TBTU)。
55.一種化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，包括與選自由SEQ ID NO :1-105和SEQ ID NO: 107-116組成的組中的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列，或其功能性衍生物，其中，所述氨基酸序列包括所述氨基酸序列的氨基酸與多柔比星衍生物的共價鍵，并且其中所述多柔比星衍生物是具有式(II)的結(jié)構(gòu)化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)可接受的鹽
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中，式(II)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的化合物，其中，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
58.根據(jù)權(quán)利要求55-57中任一項所述的化合物，其中，Y是-C(O)(CH2)nC(O)-,并且η 是2、3或4。
59.根據(jù)權(quán)利要求55-57中任一項所述的化合物，其中，所述氨基酸序列通過所述氨基酸序列的第二個氨基酸共價結(jié)合于具有式(II)的結(jié)構(gòu)的化合物。
60.根據(jù)權(quán)利要求55-57中任一項所述的化合物，其中，所述氨基酸序列通過所述氨基酸序列的第三個氨基酸共價結(jié)合于具有式(II)的結(jié)構(gòu)的化合物。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的化合物，其中，共價結(jié)合于所述可水解連接子Y的每一個氨基酸是通過所述氨基酸的氨基、胍基、羥基、酚基或硫醇官能團(tuán)連接的。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物，其中，共價結(jié)合于所述可水解連接子Y的每一個氨基酸是通過氨基官能團(tuán)連接的。
63.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物，其中，所述氨基酸是賴氨酸或蘇氨酸。
64.根據(jù)權(quán)利要求55-57中任一項所述的化合物，其中，所述氨基酸序列與選自由 Angiopep-2 (SEQ ID NO :97)、Angiopep-4b、Angiopep-5、Angiopep_6 禾口 Angiopep-7 (SEQ ID NO :109-112)組成的組中的氨基酸序列具有至少50%的同一性。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的化合物，其中，所述氨基酸序列與Angiop印-2(SEQ ID NO 97)的所述氨基酸序列具有至少70%的同一性。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的化合物，其中，所述氨基酸序列與Angiop印-2(SEQ ID NO 97)的所述氨基酸序列具有至少90%的同一性。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的化合物，其中，所述氨基酸序列包含Angiop印-2(SEQ ID NO 97) >Angiopep-4b>Angiopep-5>Angiopep-6 Angiopep-7(SEQ ID NO :109-112)白勺M 基酸序列。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的化合物，其中，所述氨基酸序列由Angiop印-2(SEQ ID NO 97) >Angiopep-4b>Angiopep-5>Angiopep-6 Angiopep-7 (SEQ ID NO :109-112)白勺序列組成。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中，所述氨基酸序列由Angiop印-2(SEQ ID NO 97)的氨基酸序列構(gòu)成。
70.根據(jù)權(quán)利要求55-57中任一項所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的化合物，其中，所述多肽的位置1處的蘇氨酸和位置10和 15處的賴氨酸均包括與具有式(II)的結(jié)構(gòu)的化合物鍵合的共價鍵。
72.根據(jù)權(quán)利要求70所述的化合物，其中，Y是-C(O)(CH2)nC(O)-,并且η是2。
73.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的化合物，其中，所述化合物包含1、2或3個共價連接的多柔比星部分的鹽酸鹽。
75.根據(jù)權(quán)利要求73或74所述的化合物，其中，所述化合物是化合物( 的三鹽酸鹽。
76.—種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求55-75中任一項所述的化合物和藥學(xué)可接受載體。
77.一種治療癌癥的方法，所述方法包括向患者給予治療有效量的權(quán)利要求55-75中任一項所述的化合物。
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的方法，還包括給予第二治療劑。
79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中，所述給藥與另一種治療方案同時進(jìn)行。
80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中，所述治療方案是放射治療、化學(xué)治療、干細(xì)胞移植、骨髓移植、外科手術(shù)或高溫治療。
81.根據(jù)權(quán)利要求77-80中任一項所述的方法，其中，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的方法，其中，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
83.根據(jù)權(quán)利要求77-82中任一項所述的方法，其中，所述第二治療劑是包含 Angiop印-2 (SEQ ID NO 97)的所述序列的多肽，并且其中所述Angiop印-2結(jié)合于抗癌劑。
84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中，所述抗癌劑是紫杉醇。
85.根據(jù)權(quán)利要求83或84所述的方法，其中，所述第二治療劑是ANG1005，其具有以下結(jié)構(gòu) 、
86.根據(jù)權(quán)利要求77所述的方法，其中，所述癌癥是急性淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、靜脈內(nèi)和膀胱內(nèi)膀胱癌、骨肉瘤、乳腺癌、類癌綜合征(小腸)、子宮內(nèi)膜癌、尤因肉瘤、婦科肉瘤、頭頸癌(鱗狀細(xì)胞)、肝癌、、霍奇金病、胰島細(xì)胞癌、白血病、 肺癌、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、移行細(xì)胞性膀胱癌、軟組織肉瘤或維爾姆斯氏瘤。
87.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，其中，所述方法包括亞治療劑量的鬼白毒素衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，或根據(jù)權(quán)利要求77所述的方法，其中所述方法包括亞治療劑量的多柔比星衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽。
88.根據(jù)權(quán)利要求87所述的方法，其中，所述方法包括亞治療劑量的依托泊苷或依托泊苷4’ - 二甲基甘氨酸。
89.根據(jù)權(quán)利要求87所述的方法，其中，所述方法包括亞治療劑量的多柔比星。
90.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，其中，所述方法包括超治療劑量的鬼白毒素衍生物，
91.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中，所述方法包括超治療劑量的依托泊苷或依托泊苷4’ - 二甲基甘氨酸。
92.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中，所述方法包括超治療劑量的多柔比星。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物遞送領(lǐng)域中的改進(jìn)。更具體地，本發(fā)明涉及具有與諸如鬼臼毒素衍生物(例如，依托泊苷或依托泊苷衍生物，如依托泊苷4’-二甲基甘氨酸)或與多柔比星或多柔比星衍生物的治療劑具有可水解共價鍵的多肽。這些多肽結(jié)合物可被用作運(yùn)輸治療劑穿過血腦屏障(BBB)或進(jìn)入特定的細(xì)胞類型(如卵巢、肝、肺或腎臟細(xì)胞)的載體。本發(fā)明還涉及包括本發(fā)明的化合物的藥物組合物及其在治療方法中的應(yīng)用。
文檔編號C07K14/81GK102245636SQ200980150439
公開日2011年11月16日 申請日期2009年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月15日
發(fā)明者克里斯蒂安·切, 楊高強(qiáng), 米歇爾·德默勒, 賴因哈德·加巴特勒 申請人:安吉奧開米公司