專利名稱：制備3-{4-甲基-5-[(1r)-1-(2-(3-甲基苯基-2h-四唑-5-基)-乙氧基]-4h-[1,2,4]三唑 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及大規(guī)模制備3- {4-甲基-5- [ (IR) -1- (2- (3-甲基苯基_2H_四唑-5-基)-乙氧基]-4H-[1，2,4]三唑-3-基}-吡啶的新方法，所述化合物為可藥理學(xué)有用的mGluR5拮抗劑。本發(fā)明還提供大規(guī)模制備3-(5-甲磺?；?4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-吡啶以及(IR)-I-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]乙醇的新方法，所述化合物在制備3- {4-甲基-5- [ (IR)-1-(2- (3-甲基苯基-2H-四唑-5-基)-乙氧基]-4H- [1， 2,4]三唑-3-基}-吡啶方法的中間體。
背景技術(shù)：
3-{4-甲基-5-[(IR)-1-(2-(3-甲基苯基-2H-四唑-5-基)-乙氧基]_4H_[1， 2,4]三唑-3-基}_吡啶為mGluR5受體拮抗劑。因此，該化合物被預(yù)期很適用于治療 mGluR5-介導(dǎo)的障礙，例如神經(jīng)障礙、精神障礙、胃腸道障礙和慢性和急性疼痛障礙。在 W02009/051556和W02005/080;356中公開了該化合物和類似化合物。此外，W02005/080356 描述了制備3- (5-甲磺酰基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-吡啶的三步方法。 W02009/051556披露了制備(lR)-l-[2_(3-甲基苯基)_2H_四唑-5-基]乙醇的六步方法以及最終產(chǎn)物3- {4-甲基-5- [ (IR)-1-(2- (3-甲基苯基-2H-四唑-5-基)-乙氧基]-4H- [1， 2,4]三唑-3-基}-吡啶的合成。W02009/051556和W02005/080356的方法被認(rèn)為是適于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的復(fù)雜多步
方法。因此，需要能以較大規(guī)模實(shí)施的改進(jìn)方法，并且所述方法理想上為簡單的、成本有效 (cost effective)的并且不對環(huán)境產(chǎn)生有害影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明第一個(gè)方面提供制備式14化合物3- {4-甲基-5- [ (IR) (2_ (3_甲基苯基-2H-四唑-5-基)-乙氧基]-4H-[1，2，4]三唑_3_基}-吡啶的方法，
權(quán)利要求
1.制備式14化合物3-{4-甲基-5-[(IR)-1-(2-(3-甲基苯基-2H-四唑-5-基)-乙氧基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶的方法，
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、DMS0、乙腈、 環(huán)丁砜或乙酸異丙酯。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述堿為醇鹽堿。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述醇鹽堿選自叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔戊醇鋰、 叔戊醇鈉或叔戊醇鉀中的任一種。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述堿為氫化物堿。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述氫化物堿為氫化鈉或氫化鉀。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中通過用乙酸異丙酯結(jié)晶來純化式14化合物 3-{4-甲基-5-[(IR)-1-(2-(3-甲基苯基-2H-四唑-5-基)-乙氧基]_4H_[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶。
8.制備式5化合物4-甲基-3-甲基硫基-5-(吡啶-3-基)-1，2，4_三唑的方法，
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述第一溶劑為正丁醇或水。
10.權(quán)利要求8的方法，其中所述異氰酸酯為異氰酸甲酯。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀和三丁胺。
12.權(quán)利要求8的方法，其中所述第一溶劑為正丁醇，所述異氰酸酯為異氰酸甲酯和所述堿為三丁胺。
13.權(quán)利要求8的方法，其中在步驟ν)后進(jìn)行以下步驟vi)將式5化合物4-甲基-3-甲基硫基-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-三唑溶于酸的水溶液中；vii)加入鎢酸鹽以與式5化合物4-甲基-3-甲基硫基-5-(吡啶-3-基)-1，2，4_三唑反應(yīng)；viii)增加反應(yīng)混合物的pH，生成式4化合物3-(5-甲磺?；?4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)_吡啶沉淀；之后回收該化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述鎢酸鹽為鎢酸鈉二水合物。
15.權(quán)利要求13或14的方法，其中所述酸的水溶液為稀硫酸溶液。
16.權(quán)利要求13-15中任一項(xiàng)的方法，特征在于步驟vii)是在過氧化氫存在下進(jìn)行的；其中當(dāng)反應(yīng)已經(jīng)達(dá)到結(jié)束時(shí)，加入亞硫酸鹽例如亞硫酸鈉，以淬滅過量過氧化物；其中通過加入強(qiáng)堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀增加步驟viii)的PH ；其中通過過濾回收式5化合物3- (5-甲磺?；?4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-吡啶。
17.提供式13化合物(IR)-I-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]乙醇的方法，
18.權(quán)利要求17的方法，其中步驟aa)中的硼烷或硼烷絡(luò)合物選自硼烷二甲硫醚絡(luò)合物、硼烷四氫呋喃絡(luò)合物、硼烷三甲胺絡(luò)合物和硼烷N，N- 二乙基苯胺絡(luò)合物，并且其中所述適當(dāng)溶劑為四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃。
19.權(quán)利要求18的方法，其中(IR)-1-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]乙醇形成結(jié)束后，通過加入醇淬滅過量硼烷。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述醇為甲醇。
21.權(quán)利要求17-20中任一項(xiàng)的方法，特征在于通過用含水溶液萃取反應(yīng)混合物來回收(IR)-1-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]乙醇。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述含水溶液為鹽酸。
23.權(quán)利要求17-22中任一項(xiàng)的方法，特征在于通過用溶劑或溶劑混合物結(jié)晶來進(jìn)一步純化(lR)-l_[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]乙醇，所述溶劑或溶劑混合物選自芳族烴例如甲苯和二甲苯；醚類例如2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙醚和叔丁基甲基醚；燒烴例如正庚烷和環(huán)己烷；極性非質(zhì)子溶劑例如二甲基亞砜和二甲基甲酰胺，其為單一結(jié)晶溶劑或其任意組合，存在或不存在水。
全文摘要
本發(fā)明提供制備式14化合物3-{4-甲基-5-[(1R)-1-(2-(3-甲基苯基-2H-四唑-5-基)-乙氧基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶的方法，其中a)將式6化合物3-(5-甲磺?；?4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-吡啶和式13化合物(1R)-1-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]乙醇溶于非質(zhì)子溶劑中，之后加入醇鹽堿，得到式14化合物。本發(fā)明還提供制備3-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-吡啶和(1R)-1-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]乙醇的方法。
文檔編號C07D257/02GK102256967SQ200980151360
公開日2011年11月23日 申請日期2009年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月18日
發(fā)明者E.瓊斯, U.G.拉森 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司