專利名稱：用于抗糖尿病藥的新型環(huán)苯并咪唑衍生物的制作方法
用于抗糖尿病藥的新型環(huán)苯并咪唑衍生物
背景技術(shù)：
糖尿病以禁食狀態(tài)下或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)期間給予葡萄糖后血漿葡萄糖水平升高為特征(高血糖癥)。在1型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)中，患者產(chǎn)生很少的胰島素或不產(chǎn)生胰島素，胰島素為調(diào)節(jié)葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)中，胰島素仍然通過胰中的胰島細(xì)胞來產(chǎn)生?；加?型糖尿病的患者對胰島素在刺激主要胰島素敏感組織，包括肌肉、肝臟和脂肪組織中的葡萄糖和脂類代謝方面的作用具有抵抗。這些患者通常具有正常的胰島素水平，并可能具有高胰島素血癥(升高的血漿胰島素水平)，因?yàn)樗鼈兺ㄟ^分泌增加數(shù)量的胰島素補(bǔ)償胰島素效力的下降(Polonsky， Int. J. Obes. Relat. Me tab. Disord. 24 Suppl ^:S29-31, 2000)。胰島素抵抗主要不是由胰島素受體數(shù)量減少引起，而是由還未被完全理解的后胰島素受體結(jié)合缺陷引起。這種對胰島素應(yīng)答性的缺乏導(dǎo)致胰島素調(diào)節(jié)的肌肉中葡萄糖攝取、氧化和貯存的激活不足， 和胰島素調(diào)節(jié)的脂肪組織中脂解以及肝臟中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的抑制不充分。最終，患者由于不能適當(dāng)補(bǔ)償胰島素抵抗而變成糖尿病。在人類中，胰島內(nèi)的β細(xì)胞最初通過增加胰島素輸出來補(bǔ)償胰島素抵抗。由于β細(xì)胞量增加不足(或?qū)嶋H下降)引起的2型糖尿病的發(fā)作明顯是歸因于與非糖尿病胰島素抵抗個(gè)體相比β細(xì)胞凋亡增加(Butler et al., Diabetes 5^:102-110, 2003)。持久性或不受控制的高血糖癥與增加的和過早的發(fā)病和死亡率有關(guān)。常見的異常葡萄糖穩(wěn)態(tài)與肥胖、高血壓、脂類、脂蛋白和載脂蛋白代謝變化以及其他代謝和血液動力學(xué)疾病直接和間接相關(guān)?；加?型糖尿病的患者具有顯著增加的大血管和微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，這些并發(fā)癥包括動脈粥樣硬化、冠心病、中風(fēng)、周圍性血管疾病、高血壓、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。因此，葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂類代謝、肥胖和高血壓的有效治療控制在糖尿病的臨床管理和治療中異常重要。具有胰島素抵抗的患者經(jīng)常表現(xiàn)出共同被稱為X綜合征或代謝綜合征的若干癥狀。具有代謝綜合征的患者具有增加的發(fā)展成動脈粥樣硬化和冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。有幾種針對2型糖尿病的可用治療，其每一種都具有自身的限制和潛在風(fēng)險(xiǎn)。體育運(yùn)動和減少卡路里的飲食攝取經(jīng)常大大改善糖尿病狀態(tài)，為通常建議的2型糖尿病和與胰島素抵抗有關(guān)的糖尿病前狀態(tài)的一線治療。這種治療的依從性通常非常差，因?yàn)榉浅２蝗菀赘牡木米罘绞胶瓦^量的食物消耗，尤其是包含大量脂肪和碳水化合物的食物。糖尿病的藥理學(xué)治療主要集中在三個(gè)病理生理學(xué)領(lǐng)域(1)肝葡萄糖產(chǎn)生(雙胍類，如苯乙雙胍和二甲雙胍)，(2)胰島素抵抗(PPAR 激動劑，如羅格列酮、曲格列酮、恩格列酮(engliazone)、balaglitazone, MCC-555、萘格列酮、T-131、LY-300512、LY-818和匹格列酮)，(3)胰島素分泌(磺酰脲類，如甲苯磺丁脲、格列甲嗪和格列美脲)，(4)腸降血糖素激素模擬劑(GLP-1衍生物和類似物，如艾塞那肽和 liraglitide)，和(5)腸降血糖素激素降解抑制劑(DPP-4抑制劑，如西他列汀)。許多現(xiàn)有的糖尿病治療具有有害的副作用。苯乙雙胍和二甲雙胍可引起乳酸性酸中毒、惡心/嘔吐和腹瀉。二甲雙胍具有比苯乙雙胍低的副作用風(fēng)險(xiǎn)，并被廣泛作為處方藥用于2型糖尿病治療。目前市場上出售的PPAR Y激動劑在降低血漿葡萄糖和血紅蛋白 AlC方面適度有效，并且不大大改善脂類代謝或脂類分布?；酋ｋ孱惡拖嚓P(guān)的胰島素促分泌素會引起胰島素分泌，即使葡萄糖水平是低的，這導(dǎo)致低血糖癥，其在嚴(yán)重情況下可以是致命的。因此必須小心控制胰島素促分泌素的給藥。需要通過新的作用機(jī)理工作并表現(xiàn)出較少副作用的糖尿病治療。AMP激活的蛋白激酶(AMPK)已被確定為有助于響應(yīng)環(huán)境和營養(yǎng)應(yīng)激而保持能量平衡的碳水化合物和脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)劑。有證據(jù)表明，AMPK的激活通過減少葡萄糖生成和從頭脂肪合成(脂肪酸和膽固醇合成)和通過增加脂肪酸氧化和骨骼肌葡萄糖攝取對脂類和葡萄糖代謝產(chǎn)生大量有益效果。AMPK磷酸化引起的ACC抑制導(dǎo)致脂肪酸合成的減少和脂肪酸氧化的增力卩，而AMPK磷酸化引起的HMG-CoA還原酶的抑制導(dǎo)致膽固醇合成的減少 (Carling, D. et. al. , FEBS Letters 223:217 (1987))。在肝臟中，AMH(激活導(dǎo)致脂肪酸和膽固醇合成減少，抑制肝葡萄糖產(chǎn)生和增加脂肪酸氧化。已表明，AMP激活的蛋白激酶通過甘油-3-磷酸酯?；D(zhuǎn)移酶調(diào)節(jié)肝臟和肌肉中三酰甘油合成和脂肪酸氧化(Muoio, D. M. et. al. ,. Biochem. J. 338:783 (1999))。 AMPK的另一種底物(substrace)即肝細(xì)胞核因子_4 α已表明在1型壯年期發(fā)作糖尿病中涉及(Leclerc, I. et. al.，Diabetes 50:1515 QOOl))。被認(rèn)為通過 AMPK 激活調(diào)節(jié)的另外過程包括骨骼肌中葡萄糖運(yùn)輸?shù)拇碳ぷ饔煤透闻K中脂肪酸和葡萄糖代謝中關(guān)鍵基因的調(diào)節(jié)作用((Hardie, D. G. and Hawley, S. A.，Bioessays 23: 1112 (2001), Kemp, B. Ε. et. al. , Biochem. Soc. Transactions 31:162 (2003), Musi, N. and Goodyear, L. J. . Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:119 (2002) ； Lochhead, P. A. et. al. , Diabetes 49:896 (2000) ； and Zhou, G. et. al., J. of Clin. Invest. 108: 1167 (2001)) 體內(nèi)研究已證實(shí)了在肥胖和2型糖尿病的嚙齒動物模型中急速和長期給予AICAR (一種AMH(激活劑)的以下有益效果1)耐胰島素的糖尿病(ob/ob)小鼠中葡萄糖穩(wěn)態(tài)的改善；2)ob/ob和db/db小鼠中血液葡萄糖濃度的下降和給藥8周后35%的血液葡萄糖下降；和3)表現(xiàn)出胰島素抵抗綜合征特征的大鼠中代謝紊亂減少和血壓下降(Bergeron，R. et. al. , Diabetes 50:1076 (2001) ； Song, S. Μ. et. al. , Diabetologia 45:56 (2002)； Halseth, Α. Ε. et. al. , Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798 (2002) ； and Buhl, E. S. et. al. , Diabetes 51: 2199 (2002))。在肥胖 Zucker(fa/fa)大鼠中 7 周給藥AICAR的進(jìn)一步研究導(dǎo)致血漿甘油三酯和游離脂肪酸的減少；HDL膽固醇的增加；和通過口服葡萄糖耐量試驗(yàn)評估的葡萄糖代謝的正常化(Minokoshi，Y. et. al. , Nature 415: 339 (2002))。在轉(zhuǎn)基因小鼠骨骼肌中的顯性失活A(yù)MH(的表達(dá)已證實(shí)了 AICAR對葡萄糖運(yùn)輸刺激的作用依賴于 AMPK 激活(Mu, J. et. al. , Molecular Cell 7: 1085 (2001) )0最近的數(shù)據(jù)還表明，AMH(激活牽涉在抗糖尿病藥二甲雙胍的葡萄糖和脂類下降效應(yīng)中。還表明，糖尿病藥二甲雙胍能在高濃度下在體內(nèi)激活A(yù)MPK (Zhou，G. et. al. , J. of Clin. Invest. 108: 1167 (2001) ； Musi, N. et. al. Diabetes 51: 2074 (2002)基于這些研究，期望肝臟中AMPK的體內(nèi)激活能導(dǎo)致肝葡萄糖輸出的減少、總體葡萄糖穩(wěn)態(tài)的改善、脂肪酸和膽固醇合成的減少和脂肪酸氧化的增加。期望骨骼肌中AMPK的刺激造成葡萄糖攝取和脂肪酸氧化的減少，并改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)和改善胰島素作用。最終，得到的能量消耗的增加應(yīng)導(dǎo)致體重的下降。血壓的降低也被報(bào)道是AMPK激活的后果。增加的脂肪酸合成是許多腫瘤細(xì)胞的特征，因此通過AMH(激活減少脂肪酸的合成還可用于癌癥治療。AMI3K的激活還可用于治療腦中的缺血現(xiàn)象(Blazquez，C. et. al., J. Neurochem. 73: 1674 (1999))；防止活性氧種類的破壞(Zhou, Μ. et. al.，Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 279: E622 QOOO))；和改善局部循環(huán)系統(tǒng)(Chen, Ζ.-P.， et. al. AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase. FEBS Letters 443: 285 (1999))。激活A(yù)MPK的化合物被期望通過改善葡萄糖和脂類代謝以及減輕體重來用于治療 2型糖尿病、肥胖癥、高血壓、血脂異常、癌癥和代謝綜合癥，以及心血管疾病如心肌梗塞和中風(fēng)。需要具有適合用作人用藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)的有效的AMPK激活劑。苯并咪唑化合物被公開在WO 93/07124、WO 95/29897, WO 98/39342、WO 98/39343、WO 00/14095、WO 00/03997, WO 01/53272、WO 01/53291、WO 02/092575、WO 02/40019、 WO 03/018061、 WO 05/002520、 WO 05/018672、 WO 06/094209、 US 6,312,662、 US 6，489，476、US 2005/0148643、DE 3 316 095、JP 6 298 731、EP 0 126 030、EP 0 128 862,EP 0 129 506 和 EP 0 120 403 中。AMPK 激活劑公開在 WO 08/006432,WO 05/051298, WO 05/020892,US 2007/015665,US 2007/032529,US 2006/287356 和 US 2005/038068 中。發(fā)明概述
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的新型苯并咪唑衍生物
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中 X不存在或選自(1) -CH2-,(2)-CH2-CH2-,(3)-CH2-CH2-CH2-,(4)-CHF-,和(5)-CF2-,其中每個(gè)CH2和CHF未被取代或被選自Rb的1或2個(gè)取代基取代； Z選自(1)- (CH2)mP(O) (OH)2,(2)- (CH2)mP(O)H(OH),(3)- (CH2)mP(O) ((V6 烷基)2，(4)- (CH2)mP(O) (OCh 烷基)2，(5)- (CH2)mP(O) (OH) ((^6 烷基)，(6)- (CH2)mP(O) (OH) (OCp6 烷基)，(7)- (CH2)mP (0) ((V6 烷基)(OCV6 烷基)，(8)- (CH2)mP(O) (OH) (0- (CH2)ch4-芳基)，(9)- (CH2)mP(O) (NRgC(Rh)2CO2H)2,(10)- (CH2)mP (0) (NRgC(Rh),CO2C1^6 烷基)2，(11)- (CH2)mP (0) (OH) (NRgC(Rh)2CO2H)2,(12)- (CH2)mP (0) (OH) (NRgC (Rh) ,CO2C1^ 烷基)，(13)- (CH2)mP (0) (NRgC (Rh) ,CO2C1^6 烷基)(O-Ri)，(14)- (CH2)mP(O) (0C (Rh)2OC (O)Ch 烷基)2，(15)- (CH2)mP (0) (OH) (0C (Rh) 20C (0) C1^6 烷基)，(16)- (CH2)mP (0) (OH) (-0- (CH2) ^4-S (0) C1^6 烷基)，(17)- (CH2)mP(O) (-O-(CH2) H-S (O)CH 烷基)2，(18)- (CH2)mP (0) (OH) (-0- (CH2) ^4-SC (0) C1^6 烷基)，(19)- (CH2)mP(O) (-O-(CH2) h-SC (O)CH 烷基)2，(20)- (CH2)mP(O) (-O-(CH2)1^4-O),禾口(21)
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中R1獨(dú)立地選自(1)芳基，(2)聯(lián)苯基，(3)雜芳基，(4)-C2炔基-芳基，和(5)- C2炔基-雜芳基，其中每個(gè)苯基、芳基和雜芳基未被取代或被獨(dú)立地選自Ra的1、2或3個(gè)取代基取代；和R2選自氧、鹵素和-CF3，條件是如果R2為氧，則R3和R4中的至少一個(gè)不為氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地選自(1)鹵素，(2)-(CH2)mOH,(3)--C1-6焼基，(4)-CF3,(5)-00^烷基， (B)-SC1^6 烷基，(7)- C(O)N((V6 烷基)2，(8)-C(0)NH-C3_7 環(huán)烷基，(9)-C2_6環(huán)雜烷基，(10)-芳基，和(11)-雜芳基，其中每個(gè)烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基和雜芳基未被取代或被選自以下的1、2或3個(gè)取代基取代氧代，-(CH2)0^3OH, -CN, -NH2, -NH (Cp6 烷基)，_N ((^6 烷基)2，-(^6 烷基， -OCV6 烷基，鹵素，-CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H 和-COfH 烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中X不存在或選自(1)-s-，和(2)-O-。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中X為-S-。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中Y選自(1)-CH2-,和(2)-CH2-CH2-,其中每個(gè)-CH2-未被取代或被選自Rb的1或2個(gè)取代基取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中Y為-CH2_。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中Z選自(1)- (CH2)mP(O) (OH)2,(2)- (CH2)mP(O) (0C(Rh)2OC(O)Ch 烷基)2，(3)- (CH2)mP(O) (OH) (0- (CH2)ch4-芳基)，(4)- (CH2)mP (0) (OH) (-0- (CH2) ^4-SC (0) C1^6 烷基)，(5)- (CH2)mP(O) (-O-(CH2) H-SC (O)CH 烷基)2，和
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中Z為-P(O)(0H)2。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中R3、R4和R5為氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中 每個(gè)R1獨(dú)立地選自(1)芳基，(2)聯(lián)苯基，(3)雜芳基，和(4)-C2炔基-芳基，其中每個(gè)苯基、芳基和雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自Ra的1、2或3個(gè)取代基取代； R2為鹵素； R3、R4和R5為氫； X 為-S-；Y為-CH2-,其中CH2未被取代或被選自Rb的1或2個(gè)取代基取代； Z 為-P(O) (OH)2 ； 每個(gè)Ra獨(dú)立地選自(1)鹵素，(2)--C1-6焼基，(3)-芳基，和(4)-雜芳基，其中每個(gè)烷基、芳基和雜芳基未被取代或被選自以下的1、2或3個(gè)取代基取代氧代， -(CH2)0^3OH, -CN, -NH2, -NH ((V6 烷基)，-N ((^6 烷基)2，烷基，-OCV6 烷基，鹵素， -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H 和-CO2CV6 烷基；禾口每個(gè)Rb為氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中每個(gè)R1獨(dú)立地選自(1)苯基，(2)聯(lián)苯基，(3)吲哚，和(4)-C2炔基-苯基，其中每個(gè)苯基和吲哚未被取代或被獨(dú)立選自Ra的1、2或3個(gè)取代基取代；R2 為 Cl ；R3、R4和R5為氫；Y 為-CH2-； Z 為-P(O) (OH)2 ；和每個(gè)Ra獨(dú)立地選自(1)鹵素，(2)--C1-6焼基，(3)苯基，和(4)吡啶。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，選自
15.組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受載體。
16.組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和選自辛伐他汀、依澤替米貝、 taranabant和西他列汀的化合物以及藥學(xué)可接受載體。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療需要治療的哺乳動物中響應(yīng)AMP激活蛋白激酶激活的病癥、癥狀或疾病的藥物中的應(yīng)用。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述病癥、癥狀或疾病選自2型糖尿病，高血糖癥， 代謝綜合癥，肥胖，高膽固醇血癥和高血壓。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述病癥、癥狀或疾病為2型糖尿病。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述病癥、癥狀或疾病為肥胖。
21.一種治療需要治療的患者中響應(yīng)AMP激活蛋白激酶激活的病癥、癥狀或疾病的方法，包括給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述病癥、癥狀或疾病選自2型糖尿病，高血糖癥， 代謝綜合癥，肥胖，高膽固醇血癥，高血壓和癌癥。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式(I)的新型化合物為AMP蛋白激酶的激活劑，并用于治療、預(yù)防和抑制由AMPK激活蛋白激酶介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明的化合物用于治療2型糖尿病、高血糖癥、代謝綜合癥、肥胖、高膽固醇血癥和高血壓。
文檔編號C07D243/08GK102271509SQ200980153360
公開日2011年12月7日 申請日期2009年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月31日
發(fā)明者K. 凱希安 D., M. 鐘 D., 沃卡 D., A. 羅姆羅 F., M. 馬卡拉 G., 盧 H., 姜 H., 塞巴特 I., 蘭 P., 黨 Q., S. 吉布森 T., 鮑劍明 申請人:癥變治療公司, 默沙東公司