專(zhuān)利名稱(chēng)：新型cc-1065類(lèi)似物及其綴合物的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明本發(fā)明涉及DNA烷基化試劑CC-1065的新型類(lèi)似物及其綴合物。此外，本發(fā)明還涉及用于制備所述試劑和綴合物的中間體。所述綴合物被設(shè)計(jì)用于在一個(gè)或多個(gè)活化步驟之后和/或以一定的速度和在一定的時(shí)間范圍內(nèi)——由所述綴合物控制——釋放其(多重) 有效負(fù)載，以便選擇性地送遞和/或可控地釋放一種或多種所述DNA烷基化試劑。所述試劑、綴合物和中間體可用于治療以不希望的(細(xì)胞)增殖為特征的疾病。例如，本發(fā)明的試劑和綴合物可用于治療腫瘤。
背景技術(shù)：
首先從鏈霉菌(Sti^ptomyces)種的培養(yǎng)基中分離出來(lái)的度卡霉素 (duocarmycin)是抗腫瘤抗生素家族中的成員，該家族還包括CC-1065。這些極強(qiáng)效試劑據(jù)稱(chēng)能夠在小溝腺嘌呤的N3處序列選擇性地烷基化DNA以引發(fā)一連串的以凋亡細(xì)胞死亡機(jī)理終止的事件，從而產(chǎn)生生物活性\盡管CC-1065顯示出極強(qiáng)的細(xì)胞毒性，但是其具有嚴(yán)重的遲發(fā)型肝毒性，因而不能在臨床中使用。這一觀測(cè)結(jié)果引起了對(duì)CC-1065合成類(lèi)似物的開(kāi)發(fā)(關(guān)于CC-1065衍生物，參見(jiàn)例如 Aristoff 等，J. Org. Chem. 1992，57，6234 ；Boger 等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996，6，2207 ；Boger 等，Chem. Rev. 1997，97，787 ；Milbank 等，J.Med· Chem. 1999，42， 649 ；Atwell 等，J. Med. Chem. 1999，42，3400 ；Wang 等，J. Med. Chem. 2000，43，1541 ；Boger 等，Bioorg. Med. Chem. Lett 2001,11,2021 ；Parrish 等，Bioorg. Med. Chem. 2003,11,3815 ； Daniell 等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 75,177 ；Tichenor 等，J. Am. Chem. Soc. 2006, 128，15683 ；Purnell 等，Bioorg. Med. Chem. 2006，16,5677 ；Bando 和 Sugiyama, Ace. Chem. Res. 2006,39,935 ；Tichenor 等，Nat. Prod. R印· 2008，25，220 ；MacMiIlan 等，J. Am. Chem. Soc. 2009,131,1187 ；Tietze 等，Anti-Cancer Agents Med. Chem. 2009,9,304 ；Gauss 等， Tetrahedron 2009，65，6591 ;EP 0154445 ；WO 88/04659 ；WO 90/02746 ；WO 97/12862 ； WO 97/32850 ；WO 97/45411 ；WO 98/52925 ；WO 99/19298 ；WO 01/83482 ；WO 02/067937 ； WO 02/067930 ；WO 02/068412；WO 03/022806 ；WO 2004/101767 ；WO 2006/043839 ；和 WO 2007/051081)，這些類(lèi)似物通常表現(xiàn)出具有類(lèi)似的細(xì)胞毒性，但是肝毒性減小。然而，這些衍生物仍然缺乏對(duì)腫瘤細(xì)胞的足夠的選擇性，因?yàn)檫@些試劑——和一般的細(xì)胞毒性試劑——的選擇性在某種程度上是基于腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞增殖速率的差異，因此其也會(huì)影響具有較高增殖速率的健康細(xì)胞。這通常導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。由于副作用——例如胃腸道和骨髓毒性——對(duì)劑量的限制，無(wú)法達(dá)到完全根除腫瘤的藥物濃度。此外，長(zhǎng)期治療之后， 腫瘤可對(duì)抗癌試劑產(chǎn)生抗性。因此，在現(xiàn)代藥物開(kāi)發(fā)中，將細(xì)胞毒性藥物靶向于腫瘤部位可被認(rèn)為是主要目標(biāo)之一。一種可獲得對(duì)腫瘤細(xì)胞或腫瘤組織增加的選擇性的有前景的方法是利用存在的可充當(dāng)靶點(diǎn)的與腫瘤相關(guān)的抗原、受體和其它接受部分。這類(lèi)靶點(diǎn)可上調(diào)或以某種程度特異性地存在于腫瘤組織或相對(duì)于其它組織而言緊密相關(guān)的組織(例如新生血管組織)中，以實(shí)現(xiàn)有效的靶向作用。已識(shí)別并驗(yàn)證了許多靶點(diǎn)，并且已開(kāi)發(fā)出識(shí)別和驗(yàn)證靶點(diǎn)的一些方法3。通過(guò)將所述腫瘤相關(guān)抗原、受體或其他接受部分的配體(例如抗體或抗體片段)偶聯(lián)至治療試劑上，可使該試劑選擇性地靶向腫瘤組織。另一種可獲得對(duì)腫瘤細(xì)胞或腫瘤組織的選擇性的有前景的方法是利用存在的腫瘤相關(guān)酶。主要位于腫瘤部位的酶可將在藥理學(xué)上無(wú)活性的前藥(其由直接地或間接地連接至毒性藥物的酶底物組成)在腫瘤附近或腫瘤內(nèi)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)藥物。通過(guò)這一構(gòu)思，高濃度的毒性抗癌試劑可選擇性地在腫瘤部位產(chǎn)生。如果劑量足夠高，則可以殺死所有腫瘤細(xì)胞，這可減少抗藥性腫瘤細(xì)胞的形成。也可通過(guò)以下方法將酶運(yùn)輸至靶細(xì)胞或靶組織附近或其中，例如抗體導(dǎo)向酶前藥療法(ADEPT)4、聚合物導(dǎo)向酶前藥療法(PDEPT)或大分子導(dǎo)向酶前藥療法(MDEPT)5、病毒導(dǎo)向酶前藥療法(VDEPT)6或者基因?qū)蛎盖八幆煼?⑶EPT)7。例如，通過(guò)采用ADEPT，借助預(yù)先靶向這些細(xì)胞表面的抗體-酶綴合物，非毒性前藥可在靶細(xì)胞的表面選擇性地轉(zhuǎn)化成細(xì)胞毒性化合物。又一種可獲得對(duì)腫瘤細(xì)胞或腫瘤組織的選擇性的有前景的方法是利用增強(qiáng)的滲透和保留(EPR)作用。由于含有不連續(xù)內(nèi)皮的血管源性腫瘤脈管系統(tǒng)的紊亂病理學(xué)，通過(guò)該Era作用，大分子會(huì)被動(dòng)地累積在實(shí)體瘤中，從而導(dǎo)致大分子的滲透性過(guò)高，缺乏有效的腫瘤淋巴引流8。通過(guò)使治療試劑直接地或間接地與大分子偶聯(lián)，所述試劑可選擇性地靶向于腫瘤組織。除了有效的靶向作用，在腫瘤治療中成功施用細(xì)胞毒性試劑的靶向綴合物的其它重要標(biāo)準(zhǔn)是所述一種或者多種試劑在腫瘤部位上從綴合物中有效地釋放；并且所述綴合物是非細(xì)胞毒性的或僅有微弱的細(xì)胞毒性，而所述細(xì)胞毒性試劑本身顯示出極強(qiáng)的細(xì)胞毒性。理想地，這可使得僅在腫瘤部位形成細(xì)胞毒性分子，從而使未靶向細(xì)胞毒性試劑的治療指數(shù)極大增加。成功的靶向綴合物的另一個(gè)重要的標(biāo)準(zhǔn)是，綴合物必須具有合適的藥理學(xué)性質(zhì)，例如在循環(huán)中的足夠穩(wěn)定性、低的聚集傾向和良好的水溶性。藥物和/或連接體的合適的水溶性和親水性可有助于改進(jìn)藥理學(xué)性質(zhì)。已記載了 CC-1065的一些綴合物和衍生物(關(guān)于CC-1065衍生物的綴合物，見(jiàn)于， 例如 Suzawa 等，Bioorg. Med. Chem. 2000，8，2175 Jeffrey 等，J. Med. Chem. 2005，48，1344 ； Wang 等，Bioorg. Med. Chem. 2006，14，7854 ；Tietze 等，Chem. Eur. /· 2007，13,4396 ；Tietze 等，Chem. Eur. J. 2008，14,2811 ；Tietze 等，ChemMedChem 2008，3，1946 ；Li 等，Tetrahedron Lett. 2009, 56 , 2932 ；WO 91/16324 ；WO 94/04535 ；WO 95/31971 ；US 5, 475, 092 ；US 5，585，499 ；US 5，646，298 ；WO 97/07097 ；WO 97/44000 ；US 5，739，350 ；WO 98/11101 ；WO 98/25898 ；US 5，843，937 ；US 5，846，545 ；WO 02/059122 ；WO 02/30894 ；WO 03/086318 ；WO 2005/103040 ；WO 2005/112919 ；WO 2006/002895 ；WO 2006/110476 ；WO 2007/038658 ；WO 2007/059404 ；WO 2008/083312；WO 2008/103693 ；WO 2009/026274 ；和 WO 2009/064908)。 在這些綴合物中，上述一種或多種有利的性質(zhì)可能不是最理想的。因此，仍然明確地需要這樣一種具有CC-1065衍生物的綴合物，其具有高細(xì)胞毒性商數(shù)(即，IC5tl,綴合物/IC5tl,母體Jffl)，包含具有強(qiáng)效細(xì)胞毒性和有利的藥理學(xué)性質(zhì)的CC-1065 衍生物，并能有效地釋放CC-1065衍生物。
發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明使用式(I)或(II)的化合物
權(quán)利要求
1.式(I)或(II)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中DB為DBl。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中DB為
4.權(quán)利要求1的化合物，其中DB為DB2。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中DB為
6.權(quán)利要求1的化合物，其中DB為DB6。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中DB為
8.權(quán)利要求1的化合物，其中DB為DB7。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中DB為
10.前述權(quán)利要求之一的化合物，其為
11.前述權(quán)利要求之一的化合物，其中R5選自甲基、乙基、丙基、異丙基、硝基、CF3、F、 Cl、Br、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氨基(NH2)、甲氨基、甲?；⒘u甲基和二甲氨基。
12.前述權(quán)利要求之一的化合物，其中取代基Ι^ ' ' ’、! 14、! 14’、! 8、! 8’、 R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22 和 R23 中的至少一個(gè)包含X14(CH2CH2O)ffCH2CHXX14部分，其中ff選自1至1000，并且各個(gè)X14獨(dú)立地選自以下基團(tuán)
13.前述權(quán)利要求之一的化合物，其中所述取代基Ι^ ' ' ’、! 14、! 14’、! 8、 R8\R^R9\R10,R10\R1\R11\R15,R15\R15'\R15"\R16,R16\R20,R20\R2\R21\R22 和 R23 中的至少一個(gè)包含三唑部分。
14.式(I)或(II)的化合物
15.式(I)或(II)的化合物10
16.前述權(quán)利要求之一的化合物，所述化合物包含環(huán)丙基基團(tuán)，其可由式(I)或(II)化合物通過(guò)H-R1的重排并隨之消除而形成。
17.式(III)的化合物
18.權(quán)利要求17的化合物，其中V2存在并且被選為靶向部分，至少一個(gè)式(V)基團(tuán)包含V1’部分，并且任一包含含有X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14部分的V2’、L2’或L’部分，其中g(shù)g選自3至1000并且各個(gè)X14獨(dú)立地選自
19.權(quán)利要求17至18之一的化合物，其中X1為0，并且Y通過(guò)作為Y的一部分的ω-氨基氨羰基環(huán)化間隔基與X1相連。
20.權(quán)利要求17至19之一的化合物，其中V1包含可借助蛋白水解酶、纖溶酶、組織蛋白酶、組織蛋白酶B、β -葡糖醛酸糖苷酶、半乳糖苷酶、前列腺特異性抗原(PSA)，尿激酶型纖溶酶原激活物(u-PA)、基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員、或者借助直接的酶前藥療法——例如 ADEPT、VDEPT, MDEPT,⑶EPT或PDEPT——定位的酶而裂解的底物，或者其中V1包含可通過(guò)在缺氧條件下還原、通過(guò)被硝基還原酶還原、或通過(guò)氧化而裂解或轉(zhuǎn)化的部分。
21.權(quán)利要求17至20之一的化合物，其中L選自
22.權(quán)利要求17至21之一的化合物，其中L2為
23.權(quán)利要求17至22之一的化合物，其中所述部分V2為靶向部分，并且選自蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)片段、抗體或抗體片段、受體結(jié)合部分或肽載體部分、和聚合部分或樹(shù)枝狀部分，及其任何結(jié)合物或衍生物。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中V2部分為抗體或其抗體片段或衍生物。
25.權(quán)利要求17的化合物，其為
26.權(quán)利要求17的化合物，其為
27.權(quán)利要求17的化合物，其為
28.式(IV)的化合物或其藥用可接受的鹽、水合物或溶劑合物， 其中RM為反應(yīng)性部分，并且L、V\Y、Z、p和ζ如權(quán)利要求17中定義，只是L現(xiàn)連接RM與一
29.權(quán)利要求觀的化合物，其中RM為選自以下的反應(yīng)性部分氨基甲酰鹵、酰鹵、活化酯、酸酐、α-鹵代乙酰基、α-鹵代乙酰胺、順丁烯二酰亞胺、異氰酸酯、異硫氰酸酯、二硫化物、硫醇、胼、酰胼、磺酰氯、醛、甲基酮、乙烯砜、鹵代甲基和磺酸甲酯，并且其中作為Z的一部分的至少一個(gè)式(V)基團(tuán)包含V1’部分，并且任一包含含有X14 (CH2CH2O)ggCH2CH乂4部分的V2’、L2’或L’部分，其中g(shù)g選自3至1000，并且各個(gè)X14獨(dú)立地選自
30.權(quán)利要求28至四之一的化合物，其中反應(yīng)性部分RM為
31.一種綴合物，包含與引入部分綴合的權(quán)利要求1至16之一的化合物。
32.權(quán)利要求28至30之一的化合物用于制備權(quán)利要求17的化合物的用途。
33.權(quán)利要求1至31之一的化合物用于制造用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中的腫瘤的藥物組合物的用途。
34.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1至31之一的化合物和藥用可接受的載體。
35.一種用于制備藥物組合物的方法，包括將權(quán)利要求1至31之一的化合物與藥用可接受的載體混合的步驟。
36.一種治療需要治療的哺乳動(dòng)物的方法，其中所述方法包括將權(quán)利要求33至34的藥物組合物或者根據(jù)權(quán)利要求35的方法獲得的藥物組合物以有效治療劑量給予所述哺乳動(dòng)物。
37.一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腫瘤的方法，其中所述方法包括將權(quán)利要求33至 34的藥物組合物或者根據(jù)權(quán)利要求35的方法獲得的藥物組合物以有效治療劑量給予所述哺乳動(dòng)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及DNA烷基化試劑CC-1065的新型類(lèi)似物及其綴合物。此外，本發(fā)明還涉及用于制備所述試劑和綴合物的中間體。所述綴合物被設(shè)計(jì)用于在一個(gè)或多個(gè)活化步驟之后和/或由所述綴合物控制以一定的速率和時(shí)間間隔釋放其(多重)有效負(fù)載，以便選擇性地送遞和/或可控地釋放一種或多種所述DNA烷基化試劑。所述試劑、綴合物和中間體可用于治療以不希望的(細(xì)胞)增殖為特征的疾病。例如，本發(fā)明的試劑和綴合物可用于治療腫瘤。
文檔編號(hào)C07D403/06GK102317283SQ200980153733
公開(kāi)日2012年1月11日 申請(qǐng)日期2009年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月3日
發(fā)明者F·M·H·德格魯特, H·J·斯皮杰克, J·A·F·喬斯滕, P·H·比斯克, R·C·埃爾格斯馬, R·G·E·庫(kù)曼斯, W·M·P·B·門(mén)格 申請(qǐng)人:辛塔佳股份有限公司