專利名稱：锝-和錸-雙(雜芳基)絡(luò)合物及其使用方法
锝_和錸-雙(雜芳基)絡(luò)合物及其使用方法相關(guān)申請(qǐng)交叉引用本申請(qǐng)要求2008年12月5日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/120，226號(hào)、2009年 1月8日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)第12/350，894號(hào)和2009年5月21日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/180，341號(hào)的優(yōu)先權(quán)，所有這些申請(qǐng)為任何和所有目的在此通過引用整體并入。背景由于其成分放射性核素的物理性質(zhì)，放射性藥物可用作診斷劑或治療劑。因此，它們的效用不是基于其本身的任何藥理作用。大多數(shù)這類臨床藥物是包含發(fā)射Y射線的核素的診斷劑，由于其配位的配體的物理、代謝或生化性質(zhì)，在靜脈注射后定位于特定器官。 所得的影像可以反映器官的結(jié)構(gòu)或功能。這些影像是借助檢測(cè)放射性分子發(fā)射的電離輻射的分布的Y照相機(jī)獲得的。在放射成像中，放射性標(biāo)記是發(fā)射Y射線的放射性核素，并且放射性示蹤劑可用Y放射檢測(cè)照相機(jī)定位(這種方法通常稱為Y閃爍照相術(shù))。成像部位是可檢測(cè)的， 因?yàn)榉派湫允聚檮┍贿x擇為定位于病理部位(稱為陽(yáng)性造影(positive contrast)，或者可選地，放射性示蹤劑特別被選擇為不定位于這樣的病理部位(稱為陰性造影(negative contrast)0目前在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中實(shí)施的許多方法涉及放射性藥物，所述放射性藥物提供在主要器官和腫瘤內(nèi)血流(灌流)的診斷影像。這些放射性藥物在所關(guān)注器官內(nèi)的區(qū)域性攝取與流量成比例；高流量區(qū)域?qū)@示出最高的放射性藥物濃度，而流量小或無流量的區(qū)域則具有相對(duì)低的濃度。顯示這些區(qū)域差異的診斷影像用于鑒定灌流差的區(qū)域，但不提供明顯低的灌流區(qū)域內(nèi)組織狀態(tài)的生化或代謝信息。眾所周知，腫瘤可以表達(dá)與其惡性表型相關(guān)的獨(dú)特蛋白，或者可以過表達(dá)數(shù)量多于正常細(xì)胞的正常組成型蛋白。特殊蛋白在腫瘤細(xì)胞表面上的表達(dá)提供了通過探測(cè)腫瘤的表型特征和生化組成和活性來診斷和鑒定疾病的可能性。選擇性結(jié)合特定腫瘤細(xì)胞表面蛋白的放射性分子允許使用非侵襲性的成像技術(shù)，例如分子成像或核醫(yī)學(xué)，用于檢測(cè)腫瘤相關(guān)蛋白的存在和數(shù)量，從而提供有關(guān)疾病診斷和程度、預(yù)后和治療管理選項(xiàng)的重要信息。此外，因?yàn)榭梢灾苽洳粌H能夠顯影疾病而且能夠?qū)⒅委熜苑派湫院怂剡f送至患病組織的放射性藥物，可以實(shí)現(xiàn)治療、特別是癌癥治療。肽受體和其他配體受體在腫瘤上的表達(dá)使它們成為用于非侵襲性成像以及靶向放射療法的有吸引力的靶標(biāo)。已知許多放射性核素可用于放射成像，包括Ga-67、Tc_99m、In-Ill、1-123和 1-131。也許最普遍用于醫(yī)學(xué)成像的放射性同位素是Tc-99m。其140keV的γ-光子適合用于普遍使用的、照相機(jī)。它具有短的(6小時(shí))半衰期，這在考慮患者放射劑量時(shí)是希望的。Tc-99m容易通過商業(yè)化生產(chǎn)的99Mo/Tc-99m發(fā)生器系統(tǒng)以相對(duì)低的成本獲得。由于它們的配位化學(xué)相似性和它們優(yōu)良的物理衰變特征分別能夠?qū)崿F(xiàn)成像和治療，醫(yī)學(xué)上有用的放射性核素锝_99m(99mTc)和錸-186/188 (1867l88Re)的組合對(duì)于開發(fā)分子成像和分子放射治療是有吸引力的。99mTc和-188Re的配位化學(xué)就M(CO)3L3中心而言驚人地相似，其中99mTc和-188Re的配位絡(luò)合物是同結(jié)構(gòu)的。即使在1000倍過量競(jìng)爭(zhēng)螯合劑和配體存在下，得到的絡(luò)合物在極端PH條件下顯示強(qiáng)大的穩(wěn)定性，并持續(xù)延長(zhǎng)的時(shí)段。概述總體上，提供了具有雜環(huán)基團(tuán)(例如吡啶基和咪唑基)的配體，和所述配體與锝 (Tc)和錸(Re)的絡(luò)合物。雜環(huán)配體是親水的，允許與更親油的類似物相比增強(qiáng)的腎臟排泄。還提供了所述配體及其金屬絡(luò)合物在用于許多臨床診斷應(yīng)用的放射成像中以及用于治療性應(yīng)用的放射性藥物中的用途。所述配體還可用于將諸如Tc和Re的金屬連接至諸如肽的生物分子和小分子拮抗劑而用于成像和治療性應(yīng)用，所述生物分子包括促生長(zhǎng)素抑制素，所述小分子拮抗劑包括PSMA、CA-IX或Seprase。還描述了用于制備所述配體、锝和錸絡(luò)合物、以及標(biāo)記的生物分子的方法。另外，提供了使用所述絡(luò)合物對(duì)哺乳動(dòng)物區(qū)域成像的方法。


圖1是SSRT2受體介導(dǎo)的111In-DOTA-依度曲肽(上)與99mTc-DpK-依度曲肽(中) 和99mTc-COOH-咪唑(化合物2)-依度曲肽(下)在AR42J小鼠腫瘤模型中的組織生物分布圖。圖2是化合物22的99mTc絡(luò)合物在HeLa異種移植中的組織生物分布圖，表示為％ ID/g士(SEM)。圖3是化合物48的99mTc絡(luò)合物在正常小鼠中的組織生物分布圖，表示為％ ID/ g士 (SEM)。圖4是關(guān)于化合物80和48A與s印rase+/-細(xì)胞飽和結(jié)合的飽和結(jié)合實(shí)驗(yàn)圖。圖5是化合物80的化合物在FaDu異種移植小鼠中的組織分布圖(％ ID/g)。圖6、7和8分別是化合物80的化合物在FaDu、H22 (+)和H17 (-)異種移植小鼠中的組織分布圖，表示為(％ ID/g)。圖9是化合物16A的99mTc絡(luò)合物在HeLa異種移植小鼠中的組織分布圖(％ ID/ g) °圖10是化合物26的化合物的99mTc絡(luò)合物在HeLa異種移植小鼠中的組織分布圖 (% ID/g)。圖11是各種化合物的絡(luò)合物在HeLa異種移植小鼠中的組織分布圖(％ ID/g)。
圖12是化合物36的化合物的99mTc絡(luò)合物在LNCaP異種移植小鼠中的組織分布圖(％ ID/g)。圖13是各種化合物的絡(luò)合物在LNCaP異種移植小鼠中的組織分布圖(％ ID/g)。
具體實(shí)施例方式一方面，提供了作為三齒單氨基酸螯合劑(SAAC)配體的化合物。根據(jù)一些實(shí)施方案，此類配體可用于正電子發(fā)射斷層攝影(PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影(SPECT)。所述化合物提供具有改善的動(dòng)力學(xué)特征和降低的親油性的成像，這允許金屬中性的快速有力螯合。例如，在一些實(shí)施方案中，金屬中心是M(CO)3基團(tuán)。在其他實(shí)施方案中，螯合在溫和條件下發(fā)生，例如，在室溫、中性PH和/或基于水的溶劑中。一般而言，SAAC化合物含有作為螯合基團(tuán)的官能化的極性雜環(huán)，以減少螯合劑在偶聯(lián)至小分子或并入肽(包括SSTR2肽)時(shí)的總體親油性。此類化合物定位至腫瘤異種移植物，并且明顯增強(qiáng)腎清除并減少肝膽攝取。SAAC化合物證明用放射性金屬的簡(jiǎn)易標(biāo)記，并且表現(xiàn)出強(qiáng)大的絡(luò)合物穩(wěn)定性。因?yàn)镾AAC化合物是氨基酸類似物，它們可以被直接并入肽序列。另一方面，提供了此類SAAC配體衍生和改變與它們連接的99mTc放射性標(biāo)記化合物的藥代動(dòng)力學(xué)特征。此類衍生的化合物可以形成99mTc-標(biāo)記的放射性藥物的基礎(chǔ)。在一個(gè)實(shí)施方案中，賴氨酸在ε胺用兩組不同的具有一個(gè)或多個(gè)環(huán)基團(tuán)的供電子原子官能修飾，以產(chǎn)生由于連接至所述環(huán)原子的氧和氮而具有減少的親油性的三齒螯合劑。例如，在一些實(shí)施方案中，所述還原子是咪唑基和/或吡啶基衍生物。此類衍生的化合物可以表現(xiàn)出增強(qiáng)的腎清除和快速的背景清除。定義為了方便，本文和所附權(quán)利要求書中使用的某些術(shù)語(yǔ)集中在這里。如本文使用的，“約”會(huì)被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解，并且在一定程度上根據(jù)其使用的上下文而變化。如果該術(shù)語(yǔ)的使用對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言不清楚，考慮其使用的上下文，“約”將表示特定界限的最多加或減10%。本文示例描述的實(shí)施方案可以適合在本文未明確公開的任何一個(gè)元素或多個(gè)元素、一個(gè)限制或多個(gè)限制不存在下實(shí)施。因此，例如，術(shù)語(yǔ)“包含”、“包括”、“含有”等應(yīng)該被擴(kuò)展性地且無限制地解讀。此外，本文使用的術(shù)語(yǔ)和表達(dá)作為描述術(shù)語(yǔ)而非限制術(shù)語(yǔ)而使用，并且此類術(shù)語(yǔ)和表達(dá)的使用不是要排除所示和描述的特征或其部分的任何等同物，而
是要理解，在要求保護(hù)的技術(shù)范圍內(nèi)的各種修改是可能的。此外，短語(yǔ)“基本由......組
成”將被理解為包括明確提到的那些元素以及那些不實(shí)質(zhì)影響要求保護(hù)的技術(shù)的基本和新特征的其他元素。術(shù)語(yǔ)“由......組成”排除未指明的任何元素。術(shù)語(yǔ)“一個(gè)”和“一種”和“所述”和類似指稱對(duì)象在描述元素的上下文中(特別是在下述權(quán)利要求上下文中)的使用將被解釋為涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非本文另外指明或上下文明顯矛盾。本文使用的術(shù)語(yǔ)“親油基”和“親油部分”指對(duì)非極性或非水性環(huán)境比對(duì)極性或水性環(huán)境具有更大親和性的基團(tuán)、部分或取代基。例如，韋氏在線詞典定義“親油的”為“對(duì)脂質(zhì)(作為脂肪)具有親和性”。示例性親油部分包括脂肪族烴基(例如烷基)、芳族烴基和長(zhǎng)鏈?；?；它們都隨著組成碳數(shù)目的增加而具有增加的親油性。一般而言，親油部分添加至特定化合物將增加化合物在標(biāo)準(zhǔn)辛醇/水分配系數(shù)測(cè)定方案中對(duì)辛醇的親和性，所述方案可用于測(cè)量化合物的相對(duì)疏水性(親油性)和親水性。術(shù)語(yǔ)“路易斯堿”和“路易斯堿性的”指能夠在某些反應(yīng)條件下供給一對(duì)電子的化學(xué)部分。根據(jù)路易斯堿和金屬離子的性質(zhì)，路易斯堿在某些絡(luò)合物中的特征可能是供給單個(gè)電子，但對(duì)于大多數(shù)目的而言，路易斯堿被最佳理解為雙電子供體。路易斯堿性部分的實(shí)例包括不帶電的化合物(例如醇、硫醇和胺)和帶電部分(例如醇鹽、硫醇鹽、負(fù)碳離子和許多其他有機(jī)陰離子)。在某些實(shí)例中，路易斯堿可以由單原子組成，例如氧化物(O2-)。在某些不常見的情況下，路易斯堿或配體可以帶正電。路易斯堿在與金屬離子配位時(shí)經(jīng)常被稱為配體。術(shù)語(yǔ)“配體”指以一定方式與另一物類相互作用的物類。在一個(gè)實(shí)例中，配體可以是能夠與路易斯酸形成配位鍵的路易斯堿。在其他實(shí)例中，配體是與金屬離子形成配位鍵的物類，通常是有機(jī)物類。配體與金屬離子配位時(shí)可以具有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種結(jié)合模式，包括例如末端(即，結(jié)合至單個(gè)金屬離子)和橋接(即，路易斯堿的一個(gè)原子結(jié)合至不止一個(gè)金屬離子)。術(shù)語(yǔ)“螯合劑”指具有兩個(gè)或多個(gè)可用于供給至金屬離子的非共用電子對(duì)的分子， 通常是有機(jī)分子，并且通常是路易斯堿。金屬離子通常通過兩個(gè)或多個(gè)電子對(duì)配位至螯合劑。術(shù)語(yǔ)“雙齒螯合劑”、“三齒螯合劑”和“四齒螯合劑”指分別具有兩個(gè)、三個(gè)和四個(gè)電子對(duì)的螯合劑，所述電子對(duì)容易用于同時(shí)供給至由螯合劑配位的金屬離子。通常，螯合劑的電子對(duì)與單個(gè)金屬離子形成配位鍵；然而，在某些實(shí)例中，螯合劑可以與不止一個(gè)金屬離子形成配位鍵，多種結(jié)合模式是可能的。術(shù)語(yǔ)“配位”指其中一個(gè)多電子對(duì)供體配位結(jié)合(“配位”)至一個(gè)金屬離子的相
互作用。術(shù)語(yǔ)“絡(luò)合物”指通過一個(gè)或多個(gè)能夠獨(dú)立存在的多電子和少電子分子或原子與一個(gè)或多個(gè)也能獨(dú)立存在的少電子分子或原子連接形成的化合物。本文使用的短語(yǔ)“治療有效量”表示在動(dòng)物的至少一個(gè)細(xì)胞亞群中以適用于任何內(nèi)科治療的合理益處/風(fēng)險(xiǎn)比有效產(chǎn)生某種希望的治療效應(yīng)的化合物、材料或包含化合物的組合物的量。本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療(treating) ”或“治療(treatment) ”預(yù)期也涵蓋診斷、預(yù)防、治療和治愈。接受這種治療的患者是有需要的任何動(dòng)物，包括靈長(zhǎng)類動(dòng)物，特別是人，和其他哺乳動(dòng)物，例如馬、牛、豬和綿羊；和家禽和一般寵物。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的”在本文用于指在合理的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)適合用于與人類和動(dòng)物組織接觸、沒有過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥、符合合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。本文使用的短語(yǔ)“藥學(xué)可接受的載體”表示參與將本發(fā)明化合物從一個(gè)器官或身體部分?jǐn)y帶或運(yùn)送至另一器官或身體部分的藥學(xué)可接受的材料、組合物或媒介物，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑或包封材料的溶劑。每種載體必須是在與制劑中其他成分相容和對(duì)患者無害的意義上“可接受的”。可用作藥學(xué)可接受載體的材料的一些實(shí)例包括 (1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)黃蓍膠粉末；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；(10) 二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇； (20)pH緩沖溶液；(21)聚酯，例如聚碳酸酯和/或聚酐；和(22)藥物制劑中使用的其他無毒相容物質(zhì)。 本文使用的短語(yǔ)“胃腸外施用，，和“胃腸外地施用，，表示不同于腸內(nèi)和局部施用的施用方式，通常通過注射，并且包括但不限于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眼眶內(nèi)、 心內(nèi)、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)突點(diǎn)內(nèi)、囊下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)和胸骨內(nèi)注射和輸注。
本文使用的短語(yǔ)“全身施用”、“全身地施用”、“外周施用”和“外周地施用”表示化合物、藥物或其他材料不同于直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的施用，使得它進(jìn)入患者全身，并因此經(jīng)受代謝作用和其他類似過程，例如皮下施用。術(shù)語(yǔ)“氨基酸”指同時(shí)包括氨基官能和酸官能的天然或合成的所有化合物，包括氨基酸類似物和衍生物。術(shù)語(yǔ)“雜原子”指不同于碳或氫的任何元素的原子。示例性雜原子包括硼、氮、氧、 磷、硫和硒。一般而言，“取代的”指如下定義的烷基或烯基(例如，烷基)，其中一個(gè)或多個(gè)至其中包含的氫原子的鍵被至非氫或非碳原子的鍵替代。取代的基團(tuán)還包括其中一個(gè)或多個(gè)至碳或氫原子的鍵被一個(gè)或多個(gè)至雜原子的鍵(包括雙鍵或三鍵)替代。因此，除非另外規(guī)定，取代的基團(tuán)將被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在一些實(shí)施方案中，取代的基團(tuán)被1、2、3、 4、5或6個(gè)取代基取代。取代基的實(shí)例包括鹵素(即，F(xiàn)、Cl、Br和I)；羥基；烷氧基、烯氧基、烯氧基(alkynoxy)、芳氧基、芳烷基氧基、雜環(huán)基氧基和雜環(huán)基烷氧基；羰基(氧代)； 羧基；酯；尿烷；肟；羥胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；硫醇；硫化物；硫氧化物；砜；磺?；?；磺酰胺；胺；N-氧化物；胼；酰胼；腙；疊氮化物；酰胺；脲；脈；胍；烯胺；酰亞胺；異氰酸酯； 異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；亞胺；硝基；腈(即CN)；等。烷基包括具有1至12個(gè)碳原子和通常1至10個(gè)碳原子或在一些實(shí)施方案中1至 8、1至6或1至4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基。直鏈烷基的實(shí)例包括如下基團(tuán)甲基、乙基、 正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支鏈烷基的實(shí)例包括但不限于異丙基、 異丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、異戊基和2，2_ 二甲基丙基。烷基可以是取代的或未取代的。除非另外規(guī)定碳數(shù)目，“低級(jí)烷基”指如上定義的但在其主鏈結(jié)構(gòu)中具有1至約10個(gè)、 可選1至約6個(gè)碳原子的烷基。同樣，“低級(jí)烯基”和“低級(jí)炔基”具有相似的鏈長(zhǎng)。術(shù)語(yǔ)“環(huán)狀烷基”或“環(huán)烷基”指3至14個(gè)碳原子的飽和或部分飽和的非芳族環(huán)狀烷基，無環(huán)雜原子并且具有單環(huán)或多環(huán)，包括稠合和橋接的環(huán)系統(tǒng)。環(huán)烷基可以是取代的或未取代。環(huán)烷基或環(huán)狀烷基包括單_、雙-或三環(huán)烷基，環(huán)中具有3至14個(gè)碳原子或在一些實(shí)施方案中3至12、3至10、3至8或3至4、5、6或7個(gè)碳原子。示例性單環(huán)環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。雙-和三環(huán)環(huán)系統(tǒng)包括橋接環(huán)烷基和稠合環(huán)，例如但不限于雙環(huán)[2. 1. 1]庚烷、金剛烷基、萘烷基等。烯基包括上文定義的直鏈和支鏈和環(huán)烷基，除了兩個(gè)碳原子之間存在至少一個(gè)雙鍵。因此，烯基在一些實(shí)施方案中具有2至約12個(gè)碳原子、在其他實(shí)施方案中2至10個(gè)碳原子、在其他實(shí)施方案中2至8個(gè)碳原子。實(shí)例包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH = CH(CH3)、-CH = C (CH3) 2、-C(CH3) = CH2、-C(CH3) = CH(CH3)、-C (CH2CH3) = CH2、環(huán)己烯基、 環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基、及其他。烯基可以是取代的或未取代的。代表性的取代烯基可以是單取代的或不止一次取代的，例如但不限于用諸如上述那些取代基單-、雙-或三取代的。芳基是不含雜原子的環(huán)狀芳族烴。芳基包括單環(huán)、雙環(huán)和多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。因此，芳基包括但不限于苯基、奧基、庚搭烯基、亞聯(lián)苯基、引達(dá)省基(indacenyl)、芴基、菲基、苯并菲基、芘基、四并苯基、麓基(chrysenyl)、聯(lián)苯、蒽基、茚基、茚滿基、戊搭烯基和萘基。在一些實(shí)施方案中，芳基在基團(tuán)的環(huán)部分中含有6-14個(gè)碳，在其他實(shí)施方案中含有6至12或甚至6-10個(gè)碳原子。芳基包括取代和未取代的芳基。取代的芳基可以是單取代或不止一次取代。例如，單取代的芳基包括但不限于2-、3-、4-、5_或6-取代的苯基或萘基，其可以用例如上述那些取代基取代。芳烷基是如上定義的氨基，其中烷基的氫或碳鍵被如上定義的芳基鍵替代。在一些實(shí)施方案中，芳烷基含有7至20個(gè)碳原子、7至14個(gè)碳原子或7至10個(gè)碳原子。雜環(huán)基包括含有3或多個(gè)環(huán)成員的非芳族環(huán)化合物，所述環(huán)成員中的一個(gè)或多個(gè)是雜原子，例如但不限于N、0和S。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基包括3至20個(gè)環(huán)成員，而其他此類基團(tuán)具有3至6、3至10、3至12、或3至15個(gè)還原子。雜環(huán)基包括不飽和的、部分飽和的和飽和的環(huán)系統(tǒng)，例如咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基。雜環(huán)基可以是取代的或未取代的。雜環(huán)基包括但不限于氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、 四氫苯硫基、四氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、 咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、氧硫雜環(huán)己烷、二噁烷基(dioxyl)、二噻烷基、批喃基、批啶基、嘧啶基、噠嗪基、批嗪基、三嗪基、二氫吡啶基、二氫二噻基、二氫二硫酮基、高哌嗪基、奎寧基、吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚基、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻基、苯并噁噻基 (benzoxathiinyl)、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮雜苯并咪唑基)、三唑并吡啶基、異噁唑吡啶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、二硫雜萘基、二氫苯并噻嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并二噁烯基、四氫吲哚基、四氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并三唑基、 四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、四氫三唑并吡啶基和四氫喹啉基。雜環(huán)基可以是取代的或未取代的。代表性的取代的雜環(huán)基可以是單取代的或不止一次取代的，例如但不限于吡啶基或嗎啉基，其用諸如上述那些各種取代基2-、3-、4-、5_或 6-取代或二取代。雜芳基是含有5個(gè)或更多個(gè)環(huán)成員的芳族環(huán)化合物，所述環(huán)成員的一個(gè)或多個(gè)是雜原子，例如但不限于N、0和S。雜芳基可以是取代的或未取代的。雜芳基包括但不限于諸如以下的基團(tuán)吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯硫基、苯并苯硫基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮雜苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、異噁唑吡啶基、二硫雜萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。烷氧基是其中氫原子鍵被如上定義的取代或未取代烷基的碳原子鍵替代的羥基 (-0H)。線性烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支鏈烷氧基的實(shí)例包括但不限于異丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基、異己氧基等。環(huán)烷氧基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的。代表性的取代的烷氧基可以用諸如上述那些取代基取代一次或多次。術(shù)語(yǔ)“多環(huán)基”或“多環(huán)基團(tuán)”指兩個(gè)或多個(gè)環(huán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基)，其中兩個(gè)或多個(gè)碳是兩個(gè)相鄰環(huán)共用的，例如環(huán)是“稠合環(huán)”。通過非相鄰原子連接的環(huán)被稱為“橋接”環(huán)。多環(huán)的每個(gè)環(huán)可以用上述那類取代基所取代，例如鹵素、烷
基、芳烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、巰基、亞胺基、 酰氨基、膦酸酯、亞膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺?；⑼?、醛、酯、雜環(huán)基、芳族或雜芳族部分、-CF3、-CN等。術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”指其中環(huán)的每個(gè)原子是碳的芳族或非芳族環(huán)。術(shù)語(yǔ)“硝基”指-NO2 ；術(shù)語(yǔ)“鹵素”指-F、-Cl、-Br或-I ；術(shù)語(yǔ)“巰基”指-SH ；術(shù)語(yǔ) “羥基”表示-OH ；并且術(shù)語(yǔ)“磺酰基”指_S02_。“鹵化物”指鹵素的相應(yīng)陰離子，并且“擬鹵化物”具有 Cotton 和 Wilkinson 的 “Advanced InorganicChemistry的 560 上提出的定義。術(shù)語(yǔ)“胺”和“氨基”是未取代和取代的胺，例如，可由通式-NRaR0和_[NRaReRY] + 表示的部分，其中Ra、R0 各自獨(dú)立代表氫、烷基、烯基、-(CH2)m-Rs,或者Ra和R0與它們連接的N原子一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)中具有4至8個(gè)原子的雜環(huán)；Rs代表芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)；并且m是零或1至8的整數(shù)。在其他實(shí)施方案中，Ra和R0 (和任選地Ry) 各自獨(dú)立代表氫、烷基、烯基或-(CH2)m-Rs。因此，術(shù)語(yǔ)“烷基胺”包括具有與之連接的取代或未取代的烷基的如上定義的胺基，即，Ra和R0的至少一個(gè)是烷基。術(shù)語(yǔ)“酰胺基”指可以由通式-N(Ra)C(O)R0表示的部分，其中Ra和R0如上定義。術(shù)語(yǔ)“酰氨基”是氨基取代的羰基，并且包括可由通式-C(O)NRaR0表示的部分，其中Ra、Re和m如上定義。根據(jù)一些實(shí)施方案，酰胺不包括可能不穩(wěn)定的酰亞胺。術(shù)語(yǔ)“烷硫基”指具有與之連接的硫基的如上定義的烷基。在某些實(shí)施方案中，“烷硫基”部分由-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-Rs表示，其中m和Rs如上定義。 代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。術(shù)語(yǔ)“羧基”和“羧酸酯”包括可由以下通式表示的部分
權(quán)利要求
1. 一種由下式表示的化合物 (a)式⑴
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中在式⑴或(III)中，m是1；并且η是1。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中在式(II)、(IV)或(VI)中，Z是羧酸酯。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中Z是羧酸酯；m是1；并且η是1。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中在式⑴中，R7Q、R71、R72或R73的至少一個(gè)是氨基，并且R74、R75> R76或R77的至少一個(gè)是氨基。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述氨基是-N(R9CI)2。
7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中-N(R9tl)2是
8.權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述氨基是_N(CH3)2。
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其中在式(I)、(II)、(III)、(IV)或(VI)中，R是-(CH2)
10.權(quán)利要求1所述的化合物，其中在式(I)或(III)中，m是1;η是1 ；并且R是-(CH2)
11.權(quán)利要求1所述的化合物，其中在式(I)、(III)或(V)中，R是氨基酸基團(tuán)。
12.權(quán)利要求11所述的化合物，其中所述氨基酸基團(tuán)是-CH2CH2CH2CH2CH (NH2) CO2H,-CH (CO2H) CH2CH2CH2CH2NH2，-CH2CH2CH2CO2H,-CH2 (CH2) xC02H,-CH2 (CH2) XCH (NH2) CO2H，或-CH(CO2H) (CH2)xCH(NH2)CO2H,其中 χ 是 3 至 9 的整數(shù)，包括 3 和 9。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的式(V)所述的化合物，條件是R81、R82或R83的至少一個(gè)是親水基團(tuán)；或R84、R85或R86的至少一個(gè)是親水基團(tuán)；或R81、R82或R83的至少一個(gè)和R84、R85或R86的至少一個(gè)是親水基團(tuán)。
14.權(quán)利要求13所述的化合物，其中每個(gè)親水基團(tuán)獨(dú)立為醚、烷氧基芳烷基、羧酸酯、 醇或酰胺。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的式(VI)所述的化合物，條件是R81、R82或R83的至少一個(gè)是親水基團(tuán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中每個(gè)親水基團(tuán)獨(dú)立為醚、烷氧基芳烷基、羧酸酯、醇或酰胺。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的式(V)所述的化合物，其中R 是 H、CH3> (CH2)dCH3^ CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2C (0) NH2、CH2C (OCH3) 2、CH2 (18-冠醚-6)、 CH2 (15-冠醚-5) ,C(O) (CH2) d (CH) (NH2) CO2H, (CH2CH2O) ,CH2CH3> (CH2) dPh (SO2NH2)、(CH2) dP (0) OH2、(CH2)dOCH2NH2, (CH2)dNHCH2NH2, (CH2) ,NHCH2CO2H, (CH2) dNH2、(CH2)dN (CH3) 2、(CH2) dC02H、 (CH2) dC02H、(CH2) dCH (CO2H) (NHC (S) NH) Ph (SO2NH2)、(CH2) dC (CO2H) 2、(CH2) dB (OH) 3、(CH2) d (三唑)、(CH2) d (硫醇)、(CH2) d (硫醚)、(CH2) d (噻唑)、(CH2) d (四唑)、(CH2) d (糖)、(CH2) d (吡唑)、(CH2) d (多糖)、(CH2) d (膦酸酯)、(CH2) d (亞膦酸酯)、(CH2) d (噁唑)、(CH2) d (寡核苷酸)、(CH2) d (核苷酸)、(CH2) d (咪唑)、(CH2) d (異羥肟酸)、(CH2) d (CO2H) 2、(CH2) d (CHOH) (CH2) ,CH(NH2)CO2H, (CH2) d(氮丙啶)、(CH2) d0H、(CH2) ,OCH2CO2H, (CH2)dO (CH2)nCH3、(CH2)dNH2, (CH2) ,CH(NH2)CO2H, (CH2) (CHOH) (CH2) dCH (NH2) CO2H、(CH = CH) (CH2) dCH (NH2) CO2H、(C = C) (CH2) dCH (NH2) CO2H;并且R81 > R82> R83> R84、R85 和 R86 各自獨(dú)立為 H、F、Cl、Br、I、NO2, CH3> (CH2) dCH3、CH2CH2OCH2CH3、 CH2CH2C (0) NH2、CH2C (OCH3) 2、CH2 (18-冠醚-6)、CH2 (15-冠醚-5)、C (0) (CH2) d (CH) (NH2) CO2H, (CH2CH20)dCH2CH3、(CH2) dPh (SO2NH2)、(CH2)dP(O) OH2, (CH2) d0CH2NH2、(CH2) ,NHCH2NH2, (CH2) dNHCH2C02H、(CH2)dNH2, (CH2) dN (CH3)2, (CH2)dCO2H, (CH2) dC02H、(CH2) dCH (CO2H) (NHC(S)NH) Ph (SO2NH2)、(CH2) dC (CO2H) 2、(CH2) dB (OH) 3、(CH2) d (三唑)、(CH2) d (硫醇)、(CH2) d (硫醚)、 (CH2)d(噻唑)、(CH2)d(四唑)、(CH2)d(糖)、(CH2)d(吡唑)、(CH2)d(多糖)、(CH2)d(膦酸酯)、(CH2) d (亞膦酸酯)、(CH2) d (噁唑)、(CH2) d (寡核苷酸)、(CH2) d (核苷酸)、(CH2) d (咪唑)、(CH2) d (異羥肟酸)、(CH2) d (CO2H) 2、(CH2) d(CHOH) (CH2) dCH(NH2) CO2H, (CH2) d(氮丙啶)、 (CH2) d0H、(CH2) ,OCH2CO2H, (CH2) d0 (CH2)nCH3, (CH2) dNH2、(CH2) dCH (NH2) CO2H, (CH2) (CHOH) (CH2) ,CH(NH2)CO2H, (CH = CH) (CH2) dCH (NH2) CO2H、(C = C) (CH2) dCH (NH2) CO2H ；并且每個(gè)d獨(dú)立為0至6的整數(shù)，包括0和6。
18.根據(jù)權(quán)利要求1或12的式(V)所述的化合物，所述化合物是
19.根據(jù)權(quán)利要求1或12的式(V)所述的化合物，所述化合物是
20.權(quán)利要求19所述的化合物，其中R82、R83>R85和R86是H。
21.權(quán)利要求20所述的化合物，其中Rv是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
22.權(quán)利要求20所述的化合物，其中每個(gè)Rt獨(dú)立為H或叔丁基。
23.—種式Y(jié)-促生長(zhǎng)素抑制素的化合物，其中Y衍生自權(quán)利要求1所述化合物的任何一種。
24.權(quán)利要求23所述的化合物，其中所述促生長(zhǎng)素抑制素是奧曲肽或3-tyr-奧曲肽c
25.權(quán)利要求23或24所述的化合物，其中R衍生自-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H0
26.權(quán)利要求25所述的化合物，其中Y是
27.權(quán)利要求26所述的化合物，其中R82>R83> R85和R86是H。
28.一種絡(luò)合物，包含放射性核素和權(quán)利要求1所述的化合物。
29.權(quán)利要求28所述的化合物，其中所述放射性核素是锝、錸、鈷、鉬、釕、銦、镥、鎵、釔或鐵。
30.權(quán)利要求29所述的化合物，其中所述放射性核素是锝或錸<
全文摘要
基于具有取代的吡啶基和咪唑基的配體制備雜環(huán)放射性核素的絡(luò)合物。所述配體是雙官能的，具有可用作生物活性分子連接體的氨基酸殘基，和可絡(luò)合所述放射性核素的三齒螯合劑。所述生物活性分子可以是肽或促生長(zhǎng)素抑制素。
文檔編號(hào)C07F13/00GK102272102SQ200980153878
公開日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2009年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月5日
發(fā)明者C·齊默曼, G·陸, J·W·巴比奇, J·喬亞爾, J·王, J·馬奎斯, K·P·瑪勒斯卡, S·希利爾 申請(qǐng)人:分子制藥洞察公司