專利名稱：作為用于糖尿病的治療或預防的二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑的氨基四氫吡喃的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的取代氨基四氫吡喃，其為二肽基肽酶-IV酶的抑制劑(“DPP-4 抑制劑”)并且可以用于治療或預防與二肽基肽酶-IV酶有關的疾病，例如糖尿病并且特別是2型糖尿病。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物和組合物在與二肽基肽酶-IV酶有關的這類疾病的預防或治療中的用途。
背景技術：
糖尿病是指由多種誘發(fā)因素導致的疾病過程，并且其特征在于在禁食狀態(tài)下或者在口服葡萄糖耐量試驗期間給予葡萄糖之后，血糖水平升高或者高血糖。持續(xù)或者失控的高血糖與升高和過早的發(fā)病率和致死率相關。通常，異常的葡萄糖體內平衡與脂類、脂蛋白和載脂蛋白代謝的變化以及其它新陳代謝和血液動力學疾病有著直接或者間接的聯(lián)系。因此，患有2型糖尿病的患者具有特別高的大血管和微血管并發(fā)癥風險，包括冠心病、中風、 外周血管病、高血壓、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。因此，葡萄糖體內平衡、脂類代謝和高血壓的治療控制在糖尿病的臨床管理和治療中是至關重要的。通常有兩種公認形式的糖尿病。在1型糖尿病或者胰島素-依賴型糖尿病(IDDM) 中，患者產生很少或者不產生胰島素，而胰島素是調節(jié)葡萄糖的激素。在2型糖尿病或者非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)中，患者通常具有與非糖尿病受試者相同或者甚至更高的血漿胰島素水平；然而，這些患者在主要胰島素敏感組織中產生對葡萄糖和脂類代謝的胰島素刺激作用的抵抗，所述胰島素敏感組織為肌肉、肝和脂肪組織，雖然血漿胰島素水平升高，但是不足以克服這種顯著的胰島素抗性。胰島素受體數(shù)目減少不是引起胰島素抵抗的主要原因，主要原因是尚未得到理解的胰島素后受體的結合缺陷。這種對胰島素響應的抵抗導致肌肉中葡萄糖吸收、氧化和貯存的胰島素活化不足，以及脂肪組織中脂解作用和肝臟中葡萄糖生成和分泌的不適當?shù)囊葝u素抑制。已經(jīng)公認多年來基本沒有改變的用于2型糖尿病的療法存在局限性。雖然體育活動和飲食攝取中卡路里的降低將顯著改善糖尿病狀況，但是由于長期建立的生活方式和過度的食物消耗，特別是含有高飽和脂肪量的食物，這種治療的順應性非常差。通過給予刺激胰腺β細胞分泌更多胰島素的磺酰脲(例如甲苯磺丁脲和格列甲嗪)或者美格列奈和 /或，當磺酰脲或者美格列奈變得無效時通過注射胰島素，升高血漿胰島素水平會導致胰島素濃度高至足以刺激所述胰島素抵抗組織。然而，危險的低血糖水平會由給予胰島素或者胰島素促泌劑(磺酰脲或者美格列奈)引起，并且由于更高的血漿胰島素水平，可能出現(xiàn)升高的胰島素抵抗水平。雙胍類藥物升高胰島素敏感性，導致高血糖的一些改善。然而，兩種雙胍，苯乙雙胍和二甲雙胍可以誘發(fā)乳酸性酸中毒和惡心/腹瀉。二甲雙胍具有比苯乙雙胍更低的副作用，并且經(jīng)常被開具處方用于治療2型糖尿病。格列酮類(glitazones)(即5_芐基噻唑烷_2，4_ 二酮)組成額外的一類具有改善多種2型糖尿病癥狀可能性的化合物。這些藥劑顯著增強數(shù)種2型糖尿病動物模型中肌肉、肝臟和脂肪組織中的胰島素敏感性，使得升高的血漿葡萄糖水平部分或者完全改善，而不發(fā)生低血糖。當前市售的格列酮類是過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)的激動劑，主要是PPAR-γ亞型。通常認為PPAR-γ激動作用是使用格列酮時觀察到改善的胰島素敏感性的原因。正在試驗用于治療2型糖尿病的更新的PPAR激動劑是α、Y或者δ亞型或者這些亞型的組合的激動劑，在許多情況下與格列酮是化學不同的(即，它們在結構上不是噻唑烷二酮)。某些格列酮，例如曲格列酮已經(jīng)產生了嚴重的副作用(例如肝毒性)。治療該疾病的其它方法仍在研究之中。最近已經(jīng)提出或者仍在研發(fā)的新的生物化學方法包括α-葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖)、GLP_1模擬物(例如艾塞那肽和利拉魯肽)、胰高血糖素受體拮抗劑、葡萄糖激酶激活劑和GPR-119激動劑。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)作為二肽基肽酶_IV( “DPP-4”)酶抑制劑的化合物可以用于治療糖尿病，特別是2型糖尿病[參見WO 97/40832 ；WO 98/19998 ；美國專利No. 5，939，560 ； 美國專利 No. 6，303, 661 ；美國專利 No. 6，699，871 ；美國專利 No. 6，166，063 :Bioorg. Med. Chem. Lett.，6 :1163-1166(1996) :Bioorg. Med. Chem. Lett. ,6 :2745-2748(1996)； D.J. Drucker in Exp. Opin. Invest. DruRs, 12 :87-100(2003) ;K.AuRustYns,等，Exp. Opin. Ther. Patents, 13 :499-510 (2003) ；Ann E. Weber, T. Med. Chem. ,47 :4135-4141 (2004)； J. J. Hoist, Exp. Opin. Emerg. Drugs, 9 :155-166(2004) ；D. Kim,等，Τ. Med. Chem. ,48 141-151 (2005) :K. Augustyns, Exp. Opin.Ther. Patents,15 1387~1407(2005) ；H.-U. Demuth in Biochim. Biophys. Acta, 1751 :33-44(2005)；禾口 R. Mentlein,Exp. Opin. Invest. Drugs,14 :57-64(2005)。披露用于治療糖尿病的DPP-4抑制劑的其他專利出版物如下 WO 2006/009886(2006 年 1 月 26 日)；W0 2006/039325(2006 年 4 月 13 日)； WO 2006/058064(2006 年 6 月 1 日)；W0 2006/127530(2006 年 11 月 30 日)； WO 2007/024993(2007 年 3 月 1 日)；TO 2007/070434(2007 年 6 月 21 H ) ；WO 2OOVO8723I (2OO7 年 8 月 2 日)；W0 OVO9793I (2OO7 年 8 月 3O 日)；WO 07/126745(2007 年 11 月 8 日)；WO 07/136603 (2007 年 11 月四日)；和 WO 08/060488 (2008 年 5 月 22 日)。DPP-4抑制劑在2型糖尿病治療中的有效性是基于DPP-4在體內容易使胰高血糖素例如肽-I(GLP-I)和胃抑制肽(GIP)失活的事實。GLP-I和GIP是腸促胰島素，在消耗食物時生成。腸促胰島素刺激胰島素的生成。DPP-4的抑制作用導致降低的腸促胰島素失活，這反過來導致腸促胰島素在通過胰腺刺激胰島素生成中升高的有效性。因此，DPP-4抑制作用導致升高的血清胰島素水平。有利地，由于僅僅當食物被消耗時身體產生腸促胰島素，所以不會預期DPP-4抑制作用在不適當?shù)臅r間升高胰島素水平，例如在兩餐之間，其可能導致過低的血糖(低血糖癥)。因此，預期DPP-4的抑制作用能升高胰島素，而不存在升高低血糖癥的風險，該風險是與胰島素促泌劑的使用相關的危險副作用。如本文所述，DPP-4抑制劑還具有其它治療應用。需要新的化合物以便能夠發(fā)現(xiàn)改善的DPP-4抑制劑用于治療糖尿病和潛在的其它疾病和病癥。特別地，需要選擇性超過包括休眠細胞脯氨酸二肽酶(QPP)、DPP8和DPP9的絲氨酸蛋白酶家族其它成員的DPP-4抑制劑[參見，G. Lankas,等，"Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibition for the Treatment of Type 2 Diabetes :Potential Importance of Selectivity Over Dipeptidyl Peptidases 8 and 9，’Diabetes，54 2988~2994(2005) ；N. S. Kang，等，"Docking-based 3D-QSAR studyfor selectivity of DPP4, DPP8, and DPP9 inhibitors, ”Bioorg. Med. Chem. Lett. , 17 3716-3721(2007)]。DPP-4抑制劑用于治療2型糖尿病的治療可能性論述于(i)D. J. Drucker, Exp. Opin. Invest. DruRs, 12 :87-100 (2003) ； (ii) K. Augustyns,等，Exp. Opin. Ther. Patents, 13 :499-510(2003) (iii) .T. Τ. Hoist, Exp. Opin. Emerg. Drugs, 9 :155-166(2004) ； (iv) H. -U. Demuth,等，Biochim. Biophys. Acta, 1751 :33-44 (2005) ； (ν) R. Mentlein, Exp. Opin. Invest. PruRs, 14 :57-64(2005) ； (vi)K.Augustyns, " Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases :DPP IV inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2 diabetes, “ Exp.Opin. Ther. Patents, 15 1387~1407(2005) (vii) D.J. Drucker and M. A. Nauck, " The incretin system :GLP_1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase一4 inhibitors in Type 2 diabetes, " The Lancet, 368 :1696-1705(2006) ； (viii)T. W. von Geldern and J. M. TrevilIyan, “ “ The Next Big Thing" in Diabetes :Clinical Progress on DPP-IV Inhibitors, " Drug Dev. Res. ,67 :627-642(2006) : (ix) B. D. Green 等,“Inhibition of dipeptidyl peptidase IV activity as a therapy of Type 2 diabetes, " Exp. Opin. EmerRinR DruRS, 11 :525-539 (2006) ； (x)J. J. Hoist and C. F. Deacon, " New Horizons in Diabetes Therapy, " Immun.，Endoc. & Metab. ARents in Med. Chem.，7 :49-55(2007) ； (xi) R.K. Campbell, " Rationale for Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors:a New Class of Oral Agents for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus, " Ann. Pharmacother. ,41 :51-60(2007) ；(xii)Z.Pei, " From the bench to the bedside Dipeptidyl peptidase IV inhibitors, a new class of oral antihyperglycemic agents, " Curr. Opin. Drug Discovery Development, 11 :512-532(2008) ；and(xiii) J. J. Hoist,等，"Glucagon-Iike peptide-1,glucose homeostasis,and diabetes,Trends in Molecular Medicine, 14 :161-168 (2008)中。已經(jīng)批準或處于臨床研究的用于治療2 型糖尿病的特異性DPP-4抑制劑包括西他列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、卡格列汀 (carmegliptin)、美格列汀和度格列汀。發(fā)明概述本發(fā)明涉及新穎的取代3-氨基四氫吡喃，其為二肽基肽酶-IV酶的抑制劑 ("DPP-4抑制劑”)并且可以用于與二肽基肽酶-IV酶有關的疾病的治療或預防，例如糖尿病并且特別是2型糖尿病。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物和組合物在與二肽基肽酶-IV酶有關的這類疾病的預防或治療中的用途。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及可以用作二肽基肽酶-IV抑制劑的新穎的取代3-氨基四氫吡喃。本發(fā)明化合物由結構式I表示
權利要求
1.結構式I的化合物
2.權利要求1的化合物，其中Ar任選被1-3個獨立地選自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。
3.權利要求2的化合物，其中Ar為2，5-二氟苯基或2，4，5-三氟苯基。
4.權利要求1的化合物，其中R3a和R3b均為氫。
5.權利要求1的化合物，其中V選自
6.權利要求5的化合物，其中R2為氫。
7.權利要求5的化合物，其中V為
8.權利要求1的化合物，其中R8選自"SO2C^6 焼基，選自羥基、鹵素、氰基、硝基、CO2H, C1^6烷基氧基羰基、C1^6烷基和CV6烷氧基的取代基取代， 其中烷基和烷氧基任選被1-5個氟取代。
9.權利要求8的化合物，其中R8為-SO2CV6烷基或_S02C3_6環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基任選被1-5個氟取代。
10.結構式Ia或Λ的權利要求1的化合物，其在兩個用*標記的立體形成的碳原子上具有所示的立體化學構型
11.結構式Ia的權利要求10的化合物，其在兩個用*標記的立體形成的碳原子上具有所示的絕對立體化學構型
12.結構式Ic和Id的權利要求10的化合物，其在三個用*標記的立體形成的碳原子上具有所示的立體化學構型
13.結構式Ic的權利要求12的化合物，其在三個用*標記的立體形成的碳原子上具有所示的絕對立體化學構型
14.權利要求13的化合物，其中V選自
15.權利要求14的化合物，其中R2為氫，R8為-SO2Ch烷基或_S02C3_6環(huán)烷基，其中燒基和環(huán)烷基任選被1-5個氟取代。
16.權利要求1的化合物，其中每個R2獨立地選自氫；C1^6烷基，其中烷基任選被1-5個氟取代；和C3_6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基任選被1-3個獨立地選自鹵素、羥基、C1^4烷基和Cy烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基任選被1-5個氟取代。
17.權利要求16的化合物，其中每個R2為氫。
18.選自下列的化合物
19.藥物組合物，其包含權利要求1的化合物和藥學可接受的載體。
20.根據(jù)權利要求1的化合物在制備用于在需要其的哺乳動物中治療選自胰島素抵抗、高血糖癥、2型糖尿病的病癥的藥物中的用途。
21.權利要求19的藥物組合物，其附加地包含二甲雙胍或匹格列酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的結構式I的取代氨基四氫吡喃，其為二肽基肽酶-IV酶的抑制劑并且可以用于與二肽基肽酶-IV酶有關的疾病的治療或預防，例如糖尿病并且特別是2型糖尿病。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物和組合物在與二肽基肽酶-IV酶有關的這類疾病的預防或治療中的用途。
文檔編號C07D487/04GK102272136SQ200980154484
公開日2011年12月7日 申請日期2009年11月11日 優(yōu)先權日2008年11月13日
發(fā)明者A·E·韋伯, J·M·科克斯, T·比夫圖, 陳萍 申請人:默沙東公司