專利名稱：聯(lián)苯乙酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的聯(lián)苯乙酰胺衍生物，其可用作治療癲癇癥的藥物。
背景技術：
癲癇癥是由腦神經元的超興奮性所引起的慢性病，并且包括在運動，意識和知覺方面的突發(fā)性反常和行為障礙的重復發(fā)生的癥狀的疾病。三分之一的情況是耐常規(guī)藥物的難處理的癲癇癥。癲癇發(fā)作被分類為局部性癲癇發(fā)作和全身性癲癇發(fā)作。局部性癲癇發(fā)作顯示出行為異常和在大腦半球的任一側中的局部部分產生的異常的腦電案。局部性癲癇發(fā)作被進一步分類為簡單的局部性癲癇發(fā)作，復雜的局部性癲癇發(fā)作，和繼發(fā)性全身性強直_陣攣性癲癇發(fā)作。另一方面，全身性癲癇發(fā)作同時在兩個大腦半球中顯現(xiàn)，S卩，其沒有在大腦半球的局部部分產生。全身性癲癇發(fā)作的臨床癥狀是伴隨意識喪失的在整個身體中的特征性運動癥狀。當這種癲癇發(fā)作開始時，在兩個大腦半球同時地出現(xiàn)腦電圖的畸變。全身性癲癇發(fā)作包括，例如，失神癲癇發(fā)作，非典型性失神癲癇發(fā)作，肌陣攣性癲癇發(fā)作，強直性癲癇發(fā)作，陣攣性癲癇發(fā)作，強直性_陣攣性癲癇發(fā)作，失張力癲癇發(fā)作，韋斯特綜合征和 Lennox-Gastaut 綜合征。癲癇癥的上述癲癇發(fā)作通常通過藥物療法來治療。各種抗癲癇藥已經被用于其患者中，但是除丙戊酸以外，沒有對于局部性癲癇發(fā)作和全身性癲癇發(fā)作(特別地，非典型性失神癲癇發(fā)作和肌陣攣性癲癇發(fā)作)具有廣譜效力的抗癲癇藥。然而，從效力和副作用的觀點來看，丙戊酸不是足夠的藥物，并且結果，對現(xiàn)有藥物來說，仍然有許多具有某些類型的癲癇發(fā)作的難治療的患者。因此，存在著提供一種藥物的大的未滿足的醫(yī)學需要，該藥物顯示出對各種各樣的局部性癲癇發(fā)作和全身性癲癇發(fā)作的效力，顯示出治療難治療的癲癇癥的效力，并且在安全性方面具有改善。在許多現(xiàn)有的抗癲癇藥中的作用機理仍然不完全清楚，因此已經認為抗癲癇藥通過復雜路線中的不同機理起作用。實際上，一些抗癲癇藥被用于治療若干神經障礙和精神病癥，盡管它們首先作為抗癲癇藥來制備(Pawel，D. Z et al.，Non-epilepsy use of antiepileptic drugs, Pharmacological Reports, 2006， 58， 1—12)。例如，除裡以夕卜， 沒有用于穩(wěn)定地治療雙相型障礙(其顯示出具有重復發(fā)生的躁狂狀態(tài)和抑郁狀態(tài)的情緒不良(即躁狂憂郁))的特效藥，但是一些抗癲癇藥被允許作為情緒穩(wěn)定劑并且于是它們也已經被用于治療雙相型障礙?？R西平已經被首先使用(Brambilla，P., Barrale, F., Soares, J. C. , Perspectives on the use of anticonvulsants in the treatment of bipolar disorder, International Journal of Neuropsychopharmacology, 2001, 4, 421-446)，并且現(xiàn)在，已經使用丙戊酸。除鋰外，丙戊酸在臨床上被用作用于治療雙相型躁狂狀態(tài)的第一線藥物(Angel, I and Horovitzj Τ.，Bipolar disorder and valproic acid)。然而，沒有用于治療雙相型抑郁的合適的藥物，因此希望提供一種新的藥物，其可用于治療躁狂和抑郁兩者。
專利參考文獻1公開了具有抗心律失常效果的聯(lián)苯烷基胺。其化學結構由下式描述
權利要求
1.下式(A)的化合物
2.權利要求1的化合物或其水合物或溶劑化物，其中R%Rb，Rc和Rd全部是氫原子。
3.權利要求2的化合物或其水合物或溶劑化物，其中R8和R9獨立地選自氫原子，CV3 烷基，c3_7環(huán)烷基-CV3烷基和C3_6環(huán)烷基，其中所述烷基，環(huán)烷基-烷基和環(huán)烷基可以被1-5 個氟原子取代，條件是當R1，R2，R3，R4和R5全部是氫原子時，R8和R9中的至少一個是氫原子。
4.權利要求2或權利要求3的化合物，或其水合物或溶劑化物，其中R1，R2和R3獨立地選自氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，三氟甲基，三氟甲氧基，Cu烷基-S(O)n-和氰基，其中所述烷基-S(O)n-可以被1-5個氟原子取代。
5.權利要求2或權利要求3的化合物，或其水合物或溶劑化物，其中R1，R2和R3獨立地選自氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，三氟甲基和三氟甲氧基。
6.權利要求2至5中任一項的化合物或其水合物或溶劑化物，其中R9是氫原子。
7.權利要求2-6中任一項的化合物或其水合物或溶劑化物，其中R4和R5獨立地選自氫原子，氟原子，氯原子，C1^3烷基，三氟甲基和三氟甲氧基。
8.權利要求2至7中任一項的化合物或其水合物或溶劑化物，其中R6和R7獨立地選自氫原子，甲基，乙基，羥基和CV3烷氧基，條件是當R6和R7之一是羥基時，另一個不是羥基或Cp3烷氧基。
9.權利要求2的化合物或其水合物或溶劑化物，其中R1，R2和R3獨立地選自氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，三氟甲基和三氟甲氧基， R4和R5獨立地選自氫原子，氟原子，氯原子，三氟甲基和三氟甲氧基， R6和R7獨立地選自氫原子，甲基，羥基和甲氧基，條件是當R6和R7之一是羥基時，另一個不是羥基或甲氧基，R8是氫原子，甲基或乙基，和 R9是氫原子。
10.權利要求2或權利要求9的化合物，或其水合物或溶劑化物，其中R1，R2，R3，R4和 R5不同時全部是氫原子。
11.權利要求2的化合物或其水合物或溶劑化物，其中該化合物選自 隊^二甲基-2-[4’-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-[3’_(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，N-甲基-2-[3’_(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，N-甲基-2-[2’_(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，N-乙基-2-[2’_(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2_ (3’，4’-二氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2_ (4’-氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2_ (4’-氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，2_ (3’-氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，2_ (2’-氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，2- (2’ -氟聯(lián)苯-2-基)-N, N- 二甲基乙酰胺，N-甲基-2- (3’ -甲基聯(lián)苯-2-基)-乙酰胺，2_ (5-氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2_ (4-氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，2- (2’，4- 二氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺2-(2’，4- 二氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，2_ (3’ -氯-4-氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2_ (4’-溴聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2-(聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2_ (3’-溴聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2_ (4’ -溴聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，2-(聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，2-(聯(lián)苯-2-基)丙酰胺，2- (2’ -氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基-丙酰胺，2-(聯(lián)苯-2-基)-2_羥基乙酰胺，2- (2’ -氟聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺，2-(聯(lián)苯-2-基)-2_甲氧基乙酰胺，2-(聯(lián)苯-2-基)-2_甲氧基-N-甲基乙酰胺，2-(聯(lián)苯-2-基)-2-甲氧基-N，N- 二甲基乙酰胺，2-(2’，3’，5’-三氯聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2-(4’ -氯-2’ -氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2-[3’-氟-4’-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-[3’_氟-5’-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-[4’_氯-3’-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-[4’_(三氟甲氧基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-(2’，4’-二氯聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2-[3’_(三氟甲氧基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-[2’_氟-5’-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-[2’_氯-4’-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-(2’-氯-3’-氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2-(5’-氯-2’-氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2-(2’，3’，4’-三氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2-[2’_氟-5’-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-(2’，5’-二氯聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，N-甲基-2-[3’_(三氟甲氧基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-(2’ -氟-5-硝基聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2_ (3-氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2_ (3-氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，2_ (5-氯聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，2-(5-氯-2’ -氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2- (5-氯-2’ -氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，2-[4_氯-4’-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-[3’_氟-5-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-(3’，5’-二氯-5-氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2_ (3’，5’-二氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，1-(2’_氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基-環(huán)丙烷-甲酰胺，1-(3’_氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基-環(huán)丙烷-甲酰胺，2-氟-2-(3’-氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2-氟-2- (2’ -氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺， 2-氟-2- (4’ -氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺， 2- (3’ -氯聯(lián)苯-2-基)-2-氟乙酰胺，.2，2-二氟-2-(3’-氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，.2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-12, 2-N-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-.3’ -氯聯(lián)苯-2-基)-2，2- 二氟乙酰胺， 聯(lián)苯-2-基)-2，2-二氟乙酰胺， 3’-氟聯(lián)苯-2-基)丙酰胺， 5-氟聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺， 3’，5- 二氟聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺， 3’，5’ - 二氯-5-氟聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺， 3’，4- 二氟聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺， 3’，5’ - 二氯-4-氟聯(lián)苯-2-基)-2_羥基乙酰胺， 5’ -氯-2’ -氟聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺， 2’-氟聯(lián)苯-2-基)-2_甲氧基乙酰胺， 2’-氟聯(lián)苯-2-基)-2_甲氧基-N-甲基乙酰胺， 2’ -氟聯(lián)苯-2-基)-2_甲氧基-N，N- 二甲基乙酰胺， 4’-氟聯(lián)苯-2-基)-2_甲氧基乙酰胺， 4’ -氟聯(lián)苯-2-基)-2-甲氧基-N，N- 二甲基乙酰胺，或 3’-氯聯(lián)苯-2-基)-2_甲氧基乙酰胺。 權利要求2的化合物或其水合物或溶劑化物，其中該化合物選自 2’-氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 甲基-2-[4’_(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺， 3’-氯聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 2’-氯聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 2’，3’ - 二氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 3’-氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 2’，5-二氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 4_氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 聯(lián)苯-2-基)-N-甲基丙酰胺， 聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺， 2’ -氟聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺， 2，，3，，5，-三氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 3’，5’ - 二氯聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 3’ _氯_5’ -氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 2’ _氯_5’ -氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 3，，4，，5，-三氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 5’-氯-2’-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺， 4，4’ - 二氯聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 4，4’ - 二氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 4，4’-二氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺， 3，3’ - 二氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 2’，5’ - 二氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2_(聯(lián)苯-2-基)-2-氟乙酰胺，2-氟-2-(2’ -氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2- (3’ -氟聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺，2- (3’，5’ - 二氯聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺，2- (2’ -氯-5，-氟聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺，2- (4-氟聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺，2- (2’ -氯聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺，2- (3’ -氯-5’ -氟聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺，或2-羥基-2-(3，，4，，5，-三氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺。
12.
13.一種藥物組合物，其包括權利要求1-12中任一項的化合物或其水合物或溶劑化物，和藥用可接受的載體。
14.一種抗癲癇藥，其包括權利要求1-12中任一項的化合物或其水合物或溶劑化物作為活性成分。
15.一種用于雙相型障礙的情緒穩(wěn)定藥物，其包括權利要求1-12中任一項的化合物或其水合物或溶劑化物作為活性成分。
16.權利要求1-12中任一項的化合物或其水合物或溶劑化物用于制備抗癲癇藥的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其鹽，其中R1，R2和R3獨立地選自氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，C1-6烷基，被氟原子取代的C1-6烷氧基等；R4和R5獨立地選自氫原子，氟原子，氯原子，C1-6烷基，被氟原子取代的C1-6烷氧基等；R6和R7獨立地選自氫原子，氟原子，甲基，乙基，羥基等；和R8和R9獨立地選自氫原子，C1-6烷基等，其可用作用于治療或預防包括局部性癲癇發(fā)作和/或全身性癲癇發(fā)作的各種類型的癲癇癥的藥劑。
文檔編號C07C255/57GK102282124SQ20098015459
公開日2011年12月14日 申請日期2009年11月13日 優(yōu)先權日2008年11月14日
發(fā)明者巖間圣司, 田中知行, 矢島奈奈 申請人:大日本住友制藥株式會社