專利名稱：一種新路線的頭孢丙烯化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新路線的頭孢丙烯化合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢丙烯，其化學名稱為(6R，7R)-7-[(R)_2-氨基_2-(對羥基苯基)乙酰氨 基]-8-氧代-3-丙烯-5-琉雜-1-氮雜雙環(huán)-(4. 2. 0)辛-2-烯-2-羧酸一水合物，分子 式=C18H19N3O5S · H2O,分子量407. 45，結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 5</formula>
頭孢丙烯為第二代頭孢菌素類抗生素，具廣譜抗菌作用，作用機制是抑制細菌細 胞壁的合成，使細菌迅速破裂溶解，可用于敏感菌所致的下列輕、中度感染1.上呼吸道感 染(1)化膿性鏈球菌性咽炎、扁桃體炎。(2)肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌(包括產(chǎn)β內(nèi)酰 胺酶菌株)和卡他莫拉菌(包括產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶菌株)性中耳炎和急性鼻竇炎。2.下呼吸 道感染由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌(包括產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶菌株)和卡他莫拉菌(包括產(chǎn) β內(nèi)酰胺酶菌株)引起的急性支氣管炎繼發(fā)細菌性感染和慢性支氣管炎急性細菌性發(fā)作。 3.皮膚和皮膚軟組織感染金黃色葡萄球菌(包括產(chǎn)青霉素酶菌株)和化膿性鏈球菌引起 的非復雜性皮膚和皮膚軟組織感染，但膿腫通常需行外科引流排膿。關(guān)于頭孢丙烯的合成方法，國內(nèi)外專利中均有介紹，其共同的缺點就是反應步 驟太過復雜，得到的產(chǎn)物純度不高，異構(gòu)體含量過高。美國專利NO. 4694079公開了一種 頭孢丙烯DMF溶劑化物的制備方法，不僅反應步驟復雜，而且收率只有65% ；美國專利 NO. 5869648和NO. 6136967公開了一種制備頭孢丙烯的方法，利用了吸附色譜分離異構(gòu)體， 該方法不易在工業(yè)規(guī)模上實施；中國專利CN1694888A公開了一種頭孢丙烯DMF溶劑化物的 制備方法，該方法同樣較為復雜，污染大，成本高，異構(gòu)體含量較大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新路線的頭孢丙烯化合物的合成方法，反應步驟簡 單，收率高，得到的產(chǎn)物純度高，異構(gòu)體含量小，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明解決的技術(shù)范圍包括一種新路線的頭孢丙烯化合物的制備方法，合成路線為<formula>formula see original document page 6</formula>其中，(I)為中間體7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對甲氧芐酯(GCLE) ； (II) 為中間體對羥基苯甘氨酸；(III)為中間體2，4，6_三氯苯酚；(IV)為最終產(chǎn)物頭孢丙烯。本發(fā)明所述的頭孢丙烯化合物，制備步驟包括(1)將7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對甲氧芐酯和三苯基磷混合反應，加氮 氣保護，再加入乙醛，攪拌反應，得7-苯乙酰氨基-3- (Z-丙-1-烯基)-4-頭孢烷酸對甲氧 基芐酯(GPRE)；(2)將7-苯乙酰氨基-3_(Z-丙-1-烯基)-4_頭孢烷酸對甲氧基芐酯加入到 五氯化磷、二氯甲烷、吡啶、1，3_丙二醇、苯酚中反應，加氮氣保護，調(diào)節(jié)pH值，得7-氨 基-3-(Z-丙-1烯基)-4_頭孢烷酸(APRA) ； (3)將對羥基苯甘氨酸和2，4，6-三氯苯酚反 應生成中間產(chǎn)物A，然后加入中間產(chǎn)物7-氨基-3- (Z-丙-1烯基)-4-頭孢烷酸，攪拌反應， 再調(diào)節(jié)PH值，得到頭孢丙烯。上述所述的方法，步驟(1)將7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對甲氧芐酯和 三苯基磷混合，加入三氯甲烷和水，在氮氣保護下60°C反應3小時，分出有機相再和氫氧 化鈉反應，再加入三氯甲烷、異丙醇和乙醛攪拌反應，減壓濃縮，真空干燥，得7-苯乙酰氨 基-3-(Z-丙-1-烯基)-4_頭孢烷酸對甲氧基芐酯(GPRE)。上述所述的方法，步驟(2)將五氯化磷加入到二氯甲烷中，在氮氣保護下，再加入 吡啶，然后加入7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4_頭孢烷酸對甲氧基芐酯，反應1小時，再分別加入1，3丙二醇和苯酚，攪拌反應，分出水相用鹽酸萃取，再用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH =2，攪拌析出固體，過濾，洗滌干燥，得7-氨基-3- (Z-丙-1烯基)-4-頭孢烷酸(APRA)。上述所述的方法，步驟(3)將對羥基苯甘氨酸和三乙胺加入到丙酮中，再加入 2，4，6_三氯苯酚，攪拌反應生成中間產(chǎn)物A，然后加入中間產(chǎn)物7-氨基-3-(Z-丙-1烯 基)-4-頭孢烷酸和三乙胺，攪拌反應，加入水，用20%鹽酸調(diào)節(jié)為2. 2-2. 5，用二氯甲烷萃 取，再用三乙胺調(diào)pH為4. 3-4. 6，加入異丙醇，攪拌析出固體，過濾，水洗滌，真空干燥得到 頭孢丙烯。作為本發(fā)明一具體實施方式
，所述的頭孢丙烯化合物的合成方法，其特征在于步 驟如下(1)將7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對甲氧芐酯和三苯基磷混合，加入三 氯甲烷和水，在氮氣保護下60°C反應，分出有機相，冷卻，再加入lmol/L的氫氧化鈉溶液 反應，收集有機相，用水洗滌，再加入三氯甲烷、異丙醇和乙醛攪拌反應，再加入水，攪拌，分 出有機相，減壓濃縮，加入冰水，攪拌，過濾，真空干燥，得7-苯乙酰氨基-3- (Z-丙-1-烯 基)_4_頭孢烷酸對甲氧基芐酯；(2)將五氯化磷加入到二氯甲烷中，冷卻，在氮氣保護下，再加入吡啶，攪拌，冷卻， 加入7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)_4_頭孢烷酸對甲氧基芐酯反應，冷卻，再分別加 入1，3-丙二醇和苯酚，攪拌反應，加入水，在_15°C --10°C攪拌，分出水相用鹽酸萃取，用二 氯甲烷洗滌，再調(diào)節(jié)pH為2左右，在0-5°C攪拌，析出固體，過濾，用丙酮洗滌，真空干燥，得 7-氨基-3- (Z-丙-1烯基)-4-頭孢烷酸；(3)將對羥基苯甘氨酸和三乙胺加入到丙酮中，冷卻，再加入2，4，6_三氯苯酚，攪 拌反應，然后加入7-氨基-3- (Z-丙-1烯基)-4-頭孢烷酸，在5-10°C攪拌反應，減壓蒸餾 出丙酮，加入水，調(diào)節(jié)PH為2. 2-2. 5，用二氯甲烷萃取，再調(diào)pH為4. 3-4. 6，加入異丙醇，室 溫攪拌，析出固體，過濾，用水洗滌，真空干燥，得到頭孢丙烯。更優(yōu)選地，作為本發(fā)明一優(yōu)選實施方案，頭孢丙烯化合物的合成方法的步驟為(1)將7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對甲氧芐酯和三苯基磷混合，加入三 氯甲烷和水，在氮氣保護下60°C反應3小時，分出有機相，冷卻至10°C，再加入氫氧化鈉 反應3小時，水洗滌，再加入三氯甲烷、異丙醇和40%的乙醛攪拌反應16小時，再加入水， 攪拌，分出有機相，減壓濃縮，加入冰水，攪拌3小時，過濾，45°C真空干燥，得7-苯乙酰氨 基-3- (Z-丙-1-烯基)-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯。(2)將五氯化磷加入到二氯甲烷中，冷卻至15°C，在氮氣保護下，再加入吡啶， 攪拌10分鐘，冷卻至-10 V，再攪拌20分鐘，然后加入7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯 基)_4_頭孢烷酸對甲氧基芐酯，反應1小時，然后冷卻至_25°C，再分別加入1，3丙二醇和 苯酚，攪拌反應2小時，加入水，在-15°C -1(TC攪拌15分鐘，分出水相用鹽酸萃取，再用 25 %氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH = 2，在0-5°C攪拌1小時，析出固體，過濾，丙酮洗滌，干燥，得7-氨 基-3- (Z-丙-1烯基)-4-頭孢烷酸。(3)將對羥基苯甘氨酸和三乙胺加入到丙酮中，冷卻至10°C，再加入2，4，6_三氯 苯酚，攪拌反應1小時，然后加入7-氨基-3-(Z-丙-1烯基)_4_頭孢烷酸和三乙胺，在 5-10°C攪拌反應1小時，減壓蒸餾出丙酮，加入水，用20%鹽酸調(diào)節(jié)為2. 2-2. 5，用二氯甲烷 萃取，再用三乙胺調(diào)pH為4. 3-4. 6，加入異丙醇，室溫攪拌1小時，析出固體，過濾，水洗滌，40°C真空干燥，得到頭孢丙烯。本發(fā)明還提供了一種頭孢丙烯化合物的精制方法，步驟包括將頭孢丙烯粗品加 入到0-5°C的水中，用鹽酸調(diào)節(jié)混合液的pH至4.5，加入5°C的甲醇中，并在此溫度下攪拌反 應1小時，過濾，濾層用50%的甲醇和丙酮洗滌，減壓干燥，得頭孢丙烯精制品。作為本發(fā)明另一發(fā)明目的，提供一種下式結(jié)構(gòu)的對羥基苯甘氨酸2，4，6_三氯苯 酯的化合物
<formula>formula see original document page 8</formula> 作為本發(fā)明另一發(fā)明目的，還提供一種上述所述對羥基苯甘氨酸2，4，6_三氯苯 酯化合物的制備方法，其特征在于包括將對羥基苯甘氨酸(II)和2，4，6_三氯苯酚(III)
反應生成對羥基苯甘氨酸2，4，6-三氯苯酯的步驟。
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具體路線為
<formula>formula see original document page 8</formula>
作為優(yōu)選，上述所述對羥基苯甘氨酸2，4，6-三氯苯酯化合物的制備方法，其特征 在于將對羥基苯甘氨酸(II)和三乙胺加入到丙酮中，冷卻，再加入2，4，6_三氯苯酚(III)， 攪拌反應生成對羥基苯甘氨酸2，4，6-三氯苯酯。本發(fā)明的優(yōu)點在于通過升高反應溫度，簡化了 GCLE和三苯基磷成葉立德試劑的 過程，不需要加入碘化鈉等活化試劑，只需在60°C反應，使后處理簡便化，更容易放大生產(chǎn)， 同時采用對羥基苯甘氨酸與活化劑2，4，6_三氯苯酚反應，生成新的中間體對羥基苯甘氨 酸2，4，6_三氯苯酯.該化合物穩(wěn)定性以及活性溫和，反應產(chǎn)生的副產(chǎn)物更少，提高了反應 收率，而且得到的產(chǎn)物純度高，異構(gòu)體含量小。
具體實施例方式以下通過實施例來進一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容。但所提供的實施例不應被理解 為對本發(fā)明保護范圍構(gòu)成限制。本實施例中所用的中間體7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對甲氧芐酯(GCLE) 購自廣東省石油化工研究院，中間體對羥基苯甘氨酸和2，4，6_三氯苯酚購自武漢遠城科 技發(fā)展有限公司，三苯基磷購自上海三微實業(yè)有限公司。實施例1、頭孢丙烯的制備
(1)將7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對甲氧芐酯50g和三苯基磷28. 3g混 合，加入300ml三氯甲烷和300ml水，在氮氣保護下60°C反應3小時，分出有機相，冷卻至 IO0C，再加入lmol/L的氫氧化鈉溶液200ml反應3小時，收集有機相，用200ml水洗滌，再加 入200ml三氯甲烷、250ml異丙醇和40%的乙醛130ml攪拌反應16小時，再加入250ml水， 攪拌30分鐘，分出有機相，減壓濃縮，加入1 OOml冰水，攪拌3小時，過濾，45 °C真空干燥，得 7-苯乙酰氨基-3- (Z-丙-1-烯基)-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯46g，收率93.3%。(2)將136g五氯化磷加入到625ml 二氯甲烷中，冷卻至15°C，在氮氣保護下， 再加入45g吡啶，攪拌10分鐘，冷卻至-10°C，再攪拌20分鐘，然后加入7-苯乙酰氨 基-3- (Z-丙-1-烯基)-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯125g，反應1小時，然后冷卻至_25°C，再 分別加入1，3丙二醇125ml和500g苯酚，攪拌反應2小時，加入500ml水，在-15°C —10°C 攪拌15分鐘，分出水相用2mol/L鹽酸2L萃取，用500ml 二氯甲烷洗滌，再用25%氫氧化 鈉調(diào)節(jié)PH = 2，在0-5°C攪拌1小時，析出固體，過濾，用250ml丙酮洗滌，40°C真空干燥，得 7-氨基-3- (Z-丙-1 烯基)-4-頭孢烷酸 46g (Ζ/Ε = 96/3)。(3)將84g對羥基苯甘氨酸和80ml三乙胺加入到500ml丙酮中，冷卻至10°C， 再加入2，4，6_三氯苯酚100g，攪拌反應1小時，然后加入120g 7-氨基-3-(Ζ-丙-1烯 基)-4-頭孢烷酸和140ml三乙胺，在5-10°C攪拌反應1小時，減壓蒸餾出丙酮，加入3000ml 水，用20%鹽酸調(diào)節(jié)為2. 2-2. 5，用500ml 二氯甲烷萃取兩次，再用三乙胺調(diào)pH為4. 3-4. 6， 加入2000ml異丙醇，室溫攪拌1小時，析出固體，過濾，用500ml水洗滌，40°C真空干燥，得 到頭孢丙烯191g，收率94%。2、頭孢丙烯的精制將頭孢丙烯粗品75g加入到預先冷卻到0_5°C的200ml水中，用0. 5mol/L的鹽酸 溶液調(diào)節(jié)混合液的PH至4. 5，加入預先冷卻至5°C的200ml甲醇中，并在此溫度下攪拌反應 1小時，過濾，濾層用50ml的50%的甲醇和IOOml丙酮洗滌，減壓干燥，得頭孢丙烯66. 4g， HPLC檢測純度為99.9%，順反比為97 3，結(jié)晶水含量不低于5. 5%，收率為88. 6%。3、頭孢丙烯的結(jié)構(gòu)確證
元素分析分子式=C18H19N3O5S · H2O,分子量407· 45理論值=C53. 06%, H 5. 2%, N 10. 31%, 0 23. 56%, S 7. 86%實測值=C53. 01%, H 5. 22%, N 10. 36%, 0 23. 55%, S 7. 85% MS(m/z) :389。1HNMR(D2O) δ :1· 72 (d，3Η)，3. 27 (d，J = 18Hz，1Η)，3. 61 (d，J = 18Hz，1Η)，5. 17 (d, J = 4. 5Hz, 1H)，5. 22 (s, 1H)，5. 62 (d, J = 4. 5Hz, 1H)，5. 73 (d, 1H)，6. 04 (d, 1H)，6. 98 (d, J =9Hz,2H)，7. 42 (d, J = 9Hz,2H)。IR(KBr)ν(cm-1) :3543，3459，3391，3217-2000，1759，1691，1563，1520，1460，1393， 1350，1268，1241。
權(quán)利要求
一種式(I)所示結(jié)構(gòu)的頭孢丙烯化合物，其特征在于包括如下步驟(1)將7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對甲氧芐酯(I)和三苯基磷混合，在氮氣保護下50～80℃(優(yōu)選60℃)反應，再加入乙醛，攪拌反應，得7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯(GPRE)；(2)將7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯(GPRE)加入到五氯化磷、二氯甲烷、吡啶、1，3-丙二醇、苯酚中反應，加氮氣保護，得7-氨基-3-(Z-丙-1烯基)-4-頭孢烷酸(APRA)；(3)將對羥基苯甘氨酸(II)和2，4，6-三氯苯酚(III)反應，生成對羥基苯甘氨酸2，4，6-三氯苯酯，然后加入7-氨基-3-(Z-丙-1烯基)-4-頭孢烷酸(APRA)，攪拌反應，得到頭孢丙烯(IV)。合成路線為F2010100114767C00011.tif,F2010100114767C00021.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(1)為將7-苯乙酰胺-3-氯甲基 頭孢烷烯酸對甲氧芐酯和三苯基磷混合，加入三氯甲烷和水，在氮氣保護下60°C反應，分出 有機相再和氫氧化鈉反應，再加入三氯甲烷、異丙醇和乙醛攪拌反應，減壓濃縮，真空干燥， 得7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯(GPRE)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的方法，其特征在于所述步驟(2)為將五氯化磷加入到二氯 甲烷中，在氮氣保護下，再加入吡啶，然后加入7-苯乙酰氨基-3- (Z-丙-1-烯基)-4-頭孢 烷酸對甲氧基芐酯，反應1小時，再分別加入1，3丙二醇和苯酚，攪拌反應，分出水相用鹽酸 萃取，再用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH = 2，攪拌析出固體，過濾，洗滌干燥，得7-氨基-3- (Z-丙-1烯 基)-4_頭孢烷酸(APRA)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的方法，其特征在于所述步驟(3)為將對羥基苯甘氨酸和三 乙胺加入到丙酮中，再加入2，4，6-三氯苯酚，攪拌反應生成對羥基苯甘氨酸2，4，6-三氯苯 酯，然后加入中間產(chǎn)物7-氨基-3-(Z-丙-1烯基)-4_頭孢烷酸和三乙胺，攪拌反應，加入 水，用20%鹽酸調(diào)節(jié)為pH為2. 2-2. 5，用二氯甲烷萃取，再用三乙胺調(diào)pH為4. 3-4. 6，加入 異丙醇，攪拌析出固體，過濾，水洗滌，真空干燥得到頭孢丙烯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢丙烯化合物的合成方法，其特征在于步驟如下(1)將7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對甲氧芐酯和三苯基磷混合，加入三氯甲烷和水，在氮氣保護下60°C反應，分出有機相，冷卻，再加入lmol/L的氫氧化鈉溶液反應，收 集有機相，用水洗滌，再加入三氯甲烷、異丙醇和乙醛攪拌反應，再加入水，攪拌，分出有機 相，減壓濃縮，加入冰水，攪拌，過濾，真空干燥，得7-苯乙酰氨基-3- (Z-丙-1-烯基)-4-頭 孢烷酸對甲氧基芐酯；(2)將五氯化磷加入到二氯甲烷中，冷卻，在氮氣保護下，再加入吡啶，攪拌，冷卻，加入 7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4_頭孢烷酸對甲氧基芐酯反應，冷卻，再分別加入1， 3_丙二醇和苯酚，攪拌反應，加入水，在-15°C--10°C攪拌，分出水相用鹽酸萃取，用二氯甲 烷洗滌，再調(diào)節(jié)PH為2左右，在0-5°C攪拌，析出固體，過濾，用丙酮洗滌，真空干燥，得7-氨 基-3- (Z-丙-1烯基)-4-頭孢烷酸；(3)將對羥基苯甘氨酸和三乙胺加入到丙酮中，冷卻，再加入2，4，6-三氯苯酚，攪拌反 應，然后加入7-氨基-3- (Z-丙-1烯基)-4-頭孢烷酸，在5-10°C攪拌反應，減壓蒸餾出丙 酮，加入水，調(diào)節(jié)PH為2. 2-2. 5，用二氯甲烷萃取，再調(diào)pH為4. 3-4. 6，加入異丙醇，室溫攪 拌，析出固體，過濾，用水洗滌，真空干燥，得到頭孢丙烯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的方法，其特征在于還包括將所制得的頭孢丙烯經(jīng)如下方法 進行精制的步驟將頭孢丙烯粗品加入到水中，調(diào)節(jié)混合液的PH至4. 0-5. 0，加入低級醇， 攪拌，過濾，濾層用低級醇和丙酮洗滌，干燥，得頭孢丙烯精制品。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述精制步驟為將頭孢丙烯粗品加入到 0-50C的水中，用鹽酸調(diào)節(jié)混合液的pH至4. 5，加入5°C的甲醇中，并在此溫度下攪拌反應1 小時，過濾，濾層用50%的甲醇和丙酮洗滌，減壓干燥，得頭孢丙烯精制品。
8.一種下式結(jié)構(gòu)的對羥基苯甘氨酸2，4，6-三氯苯酯的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>
9.權(quán)利要求8所述化合物的制備方法，其特征在于包括將對羥基苯甘氨酸(II)和2， 4，6-三氯苯酚(III)反應生成對羥基苯甘氨酸2，4，6-三氯苯酯的步驟，具體路線為 <formula>formula see original document page 4</formula>
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于將對羥基苯甘氨酸(II)和三乙胺加 入到丙酮中，冷卻，再加入2，4，6_三氯苯酚(III)，攪拌反應生成對羥基苯甘氨酸2，4，6-三氯苯酯。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新路線的頭孢丙烯化合物。本發(fā)明簡化了7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對甲氧芐酯和三苯基磷成葉立德試劑的過程，不需要加入碘化鈉等活化試劑，使后處理簡便化，更容易放大生產(chǎn)，同時采用對羥基苯甘氨酸與活化劑2，4，6-三氯苯酚反應，生成新的中間體對羥基苯甘氨酸2，4，6-三氯苯酯。該化合物穩(wěn)定性以及活性溫和，反應產(chǎn)生的副產(chǎn)物更少，提高了反應收率，而且得到的產(chǎn)物純度高，異構(gòu)體含量小。
文檔編號C07C227/18GK101798312SQ20101001147
公開日2010年8月11日 申請日期2010年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月19日
發(fā)明者邱民 申請人:海南美大制藥有限公司