專利名稱：一類辣椒堿衍生物、其制備方法及其醫(yī)療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然藥物及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類辣椒堿衍生物，本發(fā)明還公開了其制備方法，以該類化合物為活性成分的藥物組合物，以及它們?cè)谥委熖弁粗械膽?yīng)用。

背景技術(shù)：
疼痛，尤其是慢性疼痛一直是困擾人類健康的頑癥。由于病理機(jī)制的復(fù)雜性，目前，治療疼痛的藥物均有一定的局限性，開發(fā)高效低毒的鎮(zhèn)痛藥物一直是新藥研究的熱點(diǎn)之一。
目前最常用的鎮(zhèn)痛藥物主要有兩類阿片類藥物和非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)。
阿片類鎮(zhèn)痛劑通過(guò)與阿片受體結(jié)合，激活阿片受體，進(jìn)而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。該類藥物通常起效迅速，并能顯著減輕或消除疼痛。但該類藥物最大的副作用在于連續(xù)反復(fù)應(yīng)用，會(huì)產(chǎn)生耐藥性并致成癮，一旦停藥即出現(xiàn)戒斷癥狀，危害極大，只是在極端情況下，臨床上才有限的使用。
NSAIDs的作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制花生四烯酸環(huán)氧合酶(COX)來(lái)抑制前列腺素(PG)的生物合成。非甾體抗炎藥物的臨床療效較好，且不易產(chǎn)生耐受及成癮性，由于其作用部位主要在外周，因此不能代替嗎啡類鎮(zhèn)痛藥物使用，此外，該類藥物的不良反應(yīng)仍然令人生畏，主要是胃腸道反應(yīng)、胃潰瘍、胃出血以及變態(tài)反應(yīng)等。
近年來(lái)，隨著相關(guān)學(xué)科的發(fā)展及新技術(shù)的應(yīng)用，對(duì)各種與疼痛傳導(dǎo)相關(guān)的受體及其選擇性配體的研究取得了一定進(jìn)展。1997年，瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1(TRPV1，又稱為香草酸受體或辣椒堿受體)的成功克隆為治療疼痛找到了新的作用靶點(diǎn)，天然產(chǎn)物辣椒堿作為最早發(fā)現(xiàn)的TRPV1受體激動(dòng)劑，具有極高的應(yīng)用研究?jī)r(jià)值。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類新的具有藥用價(jià)值的取代的辣椒堿衍生物。其激動(dòng)TRPV1受體的作用，可用于制備新型鎮(zhèn)痛藥物。
本發(fā)明的目的還在于提供一種新型辣椒堿衍生物的制備方法。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種含有新型辣椒堿衍生物的藥物制劑。
詳細(xì)發(fā)明內(nèi)容如下 本發(fā)明合成了一系列通式(I)化合物
其中R1代表
R2代表

X代表-NHCO-，-NH-Y-CO，-O-Y-CO-，-V-Y-OOC-Z-CO-，C1～C18烷基，C1～C18烷氧基，苯基，芐基；n為0，1或者2； V代表O或NH； Y代表C1～C18烷基，C1～C18烷氧基，苯基，芐基； Z代表C1～C18烷基，C1～C18烷氧基，苯基，芐基。
優(yōu)選的化合物為 2-[2-(2，6-二氯-苯氨基)-苯基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯(代號(hào)為I A1)； 2-[2-(2，6-二氯-苯氨基)-苯基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯(I A2)； 2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯(I A3)； 2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯(I A4)； 2-(4-異丁基-苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯(I A5)； 2-(4-異丁基-苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯(I A6)； 2-(3-苯甲?；?苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯(I A7)； 2-(3-苯甲?；?苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯(I A8)； (1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃[3，4-b]-1-吲哚)乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯(I A9)； (1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃[3，4-b]-1-吲哚)乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯(I A10)； 2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯(I A11)； 2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯(I A12)； 2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯(I A13)； 2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯(I A14)； 3-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯(I A15)； 3-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯(I A16)； 2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-3-甲基-丁酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯(IA17)； 2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-3-甲基-丁酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯(I A18)； 2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-3-苯基-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯(IA19)； 2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-3-苯基-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯(I A20)； 4-[2-(4-異丁基-苯基)-丙酰氧基]-苯甲酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯(I A21)； 4-[2-(4-異丁基-苯基)-丙酰氧基]-苯甲酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯(I A22)； N-[[3-甲氧基-4-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-苯基]-甲基]-8-甲基-6-壬烯酰胺(I B1)； N-[[3-甲氧基-4-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-苯基]-甲基]-8-甲基壬酰胺(I B2)； 3-[[2-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲?；鵠丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯(I B3)； 3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯(I B4)； 3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲?；鵠丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯(I B5)； 3-[[4-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯(I B6)； 3-[[6-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯(I B7)； 3-[[6-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯(I B8)； 3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯(I B9)； 3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲?；鵠丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯(I B10)； 3-[[2-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氨甲?；鵠丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯(I B11)； 2-硝氧基乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]苯酯(I B12)； 2-硝氧基乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯(I B13)； N-(3-甲氧基-4-硝氧基丁氧基苯甲基)-8-甲基-6-壬烯酰胺(I B14)； N-(3-甲氧基-4-硝氧基丁氧基苯甲基)-8-甲基壬酰胺(I B15)。
部分化合物的結(jié)構(gòu)為



根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的鹽包括與下列酸形成的加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、馬來(lái)酸、苯磺酸。
通式I化合物制備方法，方法如下 I A1-I A10化合物辣椒堿及二氫辣椒堿1與芳基烷酸類非甾體抗炎藥2在DCC/DMAP條件下進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到目的物I A1-I A10。
具體反應(yīng)步驟為
I A11-I A20化合物布洛芬3與二氯亞砜反應(yīng)生成酰氯4，4與氨基酸反應(yīng)得到5，5與辣椒堿及二氫辣椒堿1相連得到目的物I A11-I A20。
具體反應(yīng)步驟為
I A21-I A22化合物6乙?；玫?，7與二氯亞砜反應(yīng)生成酰氯8，8與辣椒堿及二氫辣椒堿1反應(yīng)得到9，9脫乙?；玫?0，10與布洛芬反應(yīng)得到目的物I A21-I A22。
具體反應(yīng)步驟為
I B1-I B2化合物苯硫酚通過(guò)與氯乙酸反應(yīng)得到苯硫乙酸11，再氧化得到呋咱類NO供體12，12與辣椒堿及二氫辣椒堿1相連得到目的物I B1-I B2。
具體反應(yīng)步驟為
I B3-I B11化合物呋咱類NO供體12與二醇或醇胺反應(yīng)得到13，13與丁二酸酐在DMAP催化下反應(yīng)得到14，14再與辣椒堿及二氫辣椒堿1連接得到目的物I B3-I B11。
具體反應(yīng)步驟為
I B12-I B13化合物辣椒堿及二氫辣椒堿1與氯乙酸在DCC/DMAP條件下進(jìn)行酯化反應(yīng)得到15，15碘代得到碘化物16，16與硝酸銀反應(yīng)得到目的物I B12-I B13。
具體反應(yīng)步驟為
I B14-I B15化合物辣椒堿及二氫辣椒堿1與1，4-二溴丁烷反應(yīng)得到17，17與硝酸銀反應(yīng)得到目的物I B14-I B15。
具體反應(yīng)步驟為
以下是本發(fā)明部分化合物的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) 1.辣椒素受體激動(dòng)劑高通量篩選 將TRPV1受體表達(dá)在人胚腎細(xì)胞上，TRPV1激動(dòng)后，非選擇性陽(yáng)離子通道開放，胞外鈣離子迅速內(nèi)流，胞漿鈣離子濃度上升。使用fura-2鈣離子熒光探針，加入溫孵液中被細(xì)胞攝取。當(dāng)胞漿鈣離子和fura-2結(jié)合后，其最大激發(fā)波長(zhǎng)從380nm移至340nm，發(fā)射波長(zhǎng)保持在510nm。通過(guò)340nm/380nm雙激發(fā)波長(zhǎng)時(shí)掃描發(fā)射波長(zhǎng)的強(qiáng)度的比值R340/R380，可以計(jì)算出胞漿鈣離子的濃度。本實(shí)驗(yàn)中用R340/R380的值來(lái)表征胞內(nèi)鈣離子相對(duì)濃度，以實(shí)現(xiàn)化合物對(duì)TRPV1受體的激動(dòng)程度的高通量篩選。
部分化合物在10-5mol用量下對(duì)TRPV1受體的激動(dòng)活性，結(jié)果見表1。
表1.受試化合物的TRPV1高通量篩選結(jié)果
2.化合物對(duì)二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響 取10周齡昆明小鼠，體重18～22g g，雌雄各半，按體重隨機(jī)分為三組模型對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組及和受試藥物組，每組8只。各組小鼠分別口服給藥0.5％CMC-Na空白溶液(給藥容積為0.4ml/20g小鼠)、布洛芬(劑量為30mg/kg，0.4ml/20g小鼠)和受試化合物(劑量為30mg/kg，0.4ml/20g小鼠)，每天口服給藥一次，連續(xù)5天。末次給藥后0.5小時(shí)，于右耳廓正反兩面均勻涂抹二甲苯，每只鼠0.1ml。一小時(shí)后處死動(dòng)物，沿耳廓基線剪下兩耳(左耳作為對(duì)照)，用直徑9mm的打孔器在同一部位沖下兩耳稱重(g)，計(jì)算腫脹度及腫脹率。結(jié)果如表2所示。
表2.受試化合物對(duì)二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響(X±S，n＝8)
注*P＜0.05，**P＜0.01，與模型組比較。
3.受試化合物對(duì)醋酸所致小鼠疼痛的影響(小鼠醋酸扭體實(shí)驗(yàn)) 取10周齡昆明小鼠，體重18～22g g，雌雄各半，按體重隨機(jī)分為三組模型對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組及和受試藥物組，每組8只。各組小鼠分別口服給藥0.5％CMC-Na空白溶液(給藥容積為0.4ml/20g小鼠)、布洛芬(劑量為30mg/kg，0.4ml/20g小鼠)和受試化合物(劑量為30mg/kg，0.4ml/20g小鼠)，每天口服給藥一次，連續(xù)5天。末次給藥后0.5小時(shí)，各鼠均腹腔注射0.6％醋酸0.2ml/只。觀察15分鐘內(nèi)各只鼠出現(xiàn)扭體反應(yīng)(腹部?jī)?nèi)凹、伸展后肢、臀部抬高)的次數(shù)，并計(jì)算各組的抑制百分率(％)。結(jié)果見表3。
表3.受試化合物對(duì)醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)的影響(X±SD，n＝8)

注*P＜0.05，**P＜0.01，與模型組比較。
4.化合物對(duì)小鼠熱水縮尾的影響 取10周齡昆明小鼠，體重18～22g g，雌雄各半，按體重隨機(jī)分為三組模型對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組及和受試藥物組，每組8只。各組小鼠分別口服給藥0.5％CMC-Na空白溶液(給藥容積為0.4ml/20g小鼠)、布洛芬(劑量為30mg/kg，0.4ml/20g小鼠)辣椒堿組(30mg/kg，0.4ml/20g小鼠)、二氫辣椒堿組(30mg/kg，0.4ml/20g小鼠)和受試化合物(劑量為30mg/kg，0.4ml/20g小鼠)，每天一次，連續(xù)給藥4天。各組給藥前間隔5min用小鼠熱水縮尾法(tail-immersiontest)測(cè)兩次潛伏期以其均值作為基礎(chǔ)痛閾。在最后一次給藥后半小時(shí)再用該法測(cè)一次潛伏期，計(jì)算其痛閾的提高率。結(jié)果見表4。
表4受試化合物對(duì)小鼠熱水縮尾的影響
注*P＜0.05，**P＜0.01，均與給藥前進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn) 以上藥理學(xué)數(shù)據(jù)表明通式(I)化合物具有較好的鎮(zhèn)痛活性。
本發(fā)明還包括藥物制劑，該制劑包含作為活性劑的通式(I)化合物或其藥用鹽或藥學(xué)上可接受的載體。上述藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，是指一種或幾種惰性的、非毒性的固體或液體填充物、稀釋劑，助劑等，它們不逆向與活性化合物或病人發(fā)生作用。
本發(fā)明組合物的劑型可以是片劑、膠囊、丸劑、栓劑、軟膠囊、口服液、混懸劑、注射液等藥劑學(xué)上常用的劑型。
口服用藥片和膠囊含有傳統(tǒng)的賦形劑如填充物、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、分散劑以及粘合劑。
本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的方法進(jìn)行制備。
以上活性劑的劑量將因配方而異。
一般地，已證明有利的量，為達(dá)到所需結(jié)果，每千克每24小時(shí)給藥的式(1)化合物的總量為約0.01-800mg，優(yōu)選的總量為0.1-80mg/kg。如果必要，以幾次單劑量的形式給藥。
然而，如果必要，也可以偏離上述用量，即這取決于待治療的受試者的類型和體重、個(gè)體對(duì)藥物的行為、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性、制劑和給藥的類型、以及給藥時(shí)間和間隔。
以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1 2-[2-(2，6-二氯-苯氨基)-苯基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(I A1) 雙氯芬酸0.35g(1.18mmol)，辣椒堿0.30g(0.98mmol)，DMAP 0.01g(0.08mmol)，用重蒸的二氯甲烷25ml溶解，于25℃下，磁攪拌1h后，緩慢滴加含有DCC 0.30g(1.46mmol)的重蒸二氯甲烷5ml溶液，反應(yīng)體系會(huì)很快出現(xiàn)不溶性固體，繼續(xù)反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)畢，過(guò)濾，濾液旋干后加入少量乙酸乙酯溶解，出現(xiàn)不溶性固體，過(guò)濾，依次用飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得到白色固體0.18g(0.31mmol)。收率31.4％。m.p.120-122℃。
IR(KBr，cm-1)3314(νN-H)，1739(νC＝O)，1644(νC＝O)，1605，1589，1511，1454(aromatic)，968(γC＝C-H)，776(νC-Cl)，742(νC-Cl)；1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.33-7.38(t，3H，Ar-H)，7.15-7.18(t，1H，Ar-H)，6.97-7.03(m，3H，Ar-H)，6.82-6.89(m，2H，Ar-H)，6.74(bs，1H，N-H)，6.59-6.62(d，1H，Ar-H)，5.71(bs，1H，N-H)，5.36-5.39(m，2H，CH＝CH)，4.41-4.43(d，2H，Ar-CH2-N)，4.09(s，2H，Ar-CH2-CO)，3.71(s，3H，OCH3)，2.27(m，1H，CH)，2.20-2.25(t，2H，CO-CH2)，2.00-2.02(m，2H，CH2-CH＝CH)，1.66-1.68(m，2H，COCH2-CH2)，1.41-1.44(m，2H，COCH2CH2-CH2)，0.96-0.98(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)605.2(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C32H36Cl2N2O4C 65.86，H 6.22，N 4.80；FoundC66.15，H 6.48，N 4.66. 2-[2-(2，6-二氯-苯氨基)-苯基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(I A2) 參照I A1的制備，二氫辣椒堿0.30g(0.98mmol)，其余操作同I A1的制備。得到白色固體0.2g(0.34mmol)。收率35.9％。m.p.106-108℃ IR(KBr，cm-1)3309(νN-H)，1737(νC＝O)，1639(νC＝O)，1605，1588，1511，1454(aromatic)，776(νC-Cl)，746(νC-Cl)；1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.28-7.38(m，3H，Ar-H)，7.16-7.18(t，1H，Ar-H)，7.00-7.05(m，3H，Ar-H)，6.83-6.89(t，2H，Ar-H)，6.76(bs，1H，N-H)，6.59-6.62(d，1H，Ar-H)，5.70(bs，1H，N-H)，4.42-4.44(d，2H，Ar-CH2-N)，4.09(s，2H，Ar-CH2-CO)，3.72(s，3H，OCH3)，2.21-2.26(t，2H，CO-CH2)，1.59-1.70(m，2H，COCH2-CH2)，1.48-1.55(m，1H，CH2CH2-CH-(CH3)2)，1.28-1.31(m，6H，COCH2CH2-(CH2)3)，1.15-1.17(m，2H，CO(CH2)5-CH2)，0.87-0.90(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)607.2(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C32H38Cl2N2O4C 65.64，H 6.54，N 4.78；FoundC 65.92，H 6.82，N4.43. 2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(I A3) 參照I A1的制備方法，萘普生0.28g(1.22mmol)，其余同I A1的制備，得到白色固體0.25g(0.48mmol)。收率49.3％。m.p.82-84℃ IR(KBr，cm-1)3312(νN-H)，1754(νC＝O)，1641(νC＝O)，1605，1538，1508，1455(aromatic)，967(γC＝C-H)； 1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.74-7.81(m，3H，Ar-H)，7.52-7.55(dd，1H，Ar-H)，7.16-7.20(m，2H，Ar-H)，6.79-6.90(m，3H，Ar-H)，5.70(bs，1H，N-H)，5.30-5.38(m，2H，CH＝CH)，4.39-4.41(d，2H，Ar-CH2-N)，4.12-4.19(q，1H，CH3-CH-CO)，3.95(s，3H，OCH3)，3.68(s，3H，OCH3)，2.26(m，1H，CH)，2.19-2.24(t，2H，CO-CH2)，1.97-1.99(m，2H，CH2-CH＝CH)，1.70-1.72(d，3H，CH3)，1.63-1.67(m，2H，COCH2-CH2)，1.37-1.44(m，2H，COCH2CH2-CH2)，0.86-0.98(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)540.3(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C32H39NO5C 74.25，H 7.59，N 2.71；FoundC 73.86，H 7.99，N 2.57. 2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(I A4) 參照I A2的制備方法，萘普生0.28g(1.22mmol)，其余同I A2的制備，得到白色固體0.35g(0.67mmol)。收率65.1％。m.p.80-82℃ IR(KBr，cm-1)3339(νN-H)，1758(νC＝O)，1653(νC＝O)，1605，1533，1512，1466(aromatic)； 1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.74-7.81(m，3H，Ar-H)，7.52-7.56(dd，1H，Ar-H)，7.16-7.20(m，2H，Ar-H)，6.85-6.91(m，2H，Ar-H)，6.79-6.81(d，1H，Ar-H)，5.72(bs，1H，N-H)，4.39-4.41(d，2H，Ar-CH2-N)，4.12-4.19(q，1H，CH3-CH-CO)，3.95(s，3H，OCH3)，3.68(s，3H，OCH3)，2.19-2.23(t，2H，CO-CH2)，1.70-1.73(d，3H，CH3)，1.61-1.68(m，2H，COCH2-CH2)，1.48-1.57(m，1H，CH2CH2-CH-(CH3)2)，1.26-1.30(m，6H，COCH2CH2-(CH2)3)，1.15-1.19(m，2H，CO(CH2)5-CH2)，0.86-0.89(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)542.2(M+Na+)；Anal.Calcd.for C32H41NO5C 73.96，H 7.95，N 2.70；FoundC 73.97，H 7.92，N 2.76. 2-(4-異丁基-苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(I A5) 參照I A1的制備方法，布洛芬0.25g(1.21mmol)，其余同I A1的制備，得到黃色油狀物0.12g(0.24mmol)。收率24.8％。
IR(KBr，cm-1)3292(νN-H)，1759(νC＝O)，1647(νC＝O)，1606，1541，1510，1463(aromatic)，970(γC＝C-H)； 1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.32-7.35(d，2H，Ar-H)，7.14-7.17(d，2H，Ar-H)，6.85-6.90(m，2H，Ar-H)，6.78-6.81(s，1H，Ar-H)，5.82(bs，1H，N-H)，5.30-5.44(m，2H，CH＝CH)，4.38-4.40(d，2H，Ar-CH2-N)，3.96-4.02(q，1H，CH3-CH-CO)，3.70(s，3H，OCH3)，2.48-2.50(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.25(m，1H，CH)，2.18-2.23(t，2H，CO-CH2)，1.97-2.01(m，2H，CH2-CH＝CH)，1.89-1.91(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.69-1.75(m，2H，COCH2-CH2)，1.63-1.67(d，3H，CH3)，1.37-1.42(m，2H，COCH2CH2-CH2)，0.87-0.99(m，12H，4CH3)；MS(ESI，m/z)494.5(M+H+，base peak)；Abal.Calcd.for C31H43NO4C75.42，H 8.78，N 2.84；FoundC 75.23，H 9.17，N 2.73. 2-(4-異丁基-苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(I A6) 參照I A2的制備方法，布洛芬0.25g(1.21mmol)，其余同I A2的制備，得到黃色油狀物0.17g(0.34mmol)。收率35.0％。
IR(KBr，cm-1)3297(νN-H)，1759(νC＝O)，1647(νC＝O)，1606，1510，1464(aromatic)； 1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.31-7.34(d，2H，Ar-H)，7.13-7.16(d，2H，Ar-H)，6.78-6.90(m，3H，Ar-H)，5.75(bs，1H，N-H)，4.38-4.40(d，2H，Ar-CH2-N)，3.95-4.02(q，1H，CH3-CH-CO)，3.70(s，3H，OCH3)，2.44-2.49(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.18-2.23(t，2H，CO-CH2)，1.89-1.89(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.65-1.67(m，2H，COCH2-CH2)，1.60-1.62(d，3H，CH3)，1.49-1.53(m，1H，CH2CH2-CH-(CH3)2)，1.24-1.34(m，6H，COCH2CH2-(CH2)3)，1.13-1.17(m，2H，CO(CH2)5-CH2)，0.85-0.93(m，12H，4CH3)；MS(ESI，m/z)518.2(M+Na+)；Anal.Calcd.for C31H45NO4C 75.11，H 9.15，N 2.83；FoundC74.97，H 8.95，N 2.64. 2-(3-苯甲?；?苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(I A7) 參照I A1的制備方法，酮洛芬0.30g(1.18mmol)，其余同I A1的制備，得到白色固體0.30g(0.55mmol)。收率56.6％。m.p.65-67℃ IR(KBr，cm-1)3322(νN-H)，1752(νC＝O)，1662(νC＝O)，1644(νC＝O)，1605，1542，1508，1462(aromatic)，967(γC＝C-H)； 1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.81-7.84(d，3H，Ar-H)，7.59-7.74(m，3H，Ar-H)，7.46-7.52(m，3H，Ar-H)，6.80-6.93(m，3H，Ar-H)，5.69(bs，1H，N-H)，5.32-5.37(m，2H，CH＝CH)，4.40-4.42(d，2H，Ar-CH2-N)，4.05-4.17(q，1H，CH3-CH-CO)，3.69(s，3H，OCH3)，2.24(m，1H，CH)，2.19-2.23(t，2H，CO-CH2)，1.96-2.00(m，2H，CH2-CH＝CH)，1.69(m，2H，COCH2-CH2)，1.63-1.66(d，3H，CH3)，1.36-1.42(m，2H，COCH2CH2-CH2)，0.87-0.97(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)540.3(M-H+，basepeak)；Anal.Calcd.for C34H39NO5C 75.39，H 7.26，N 2.59；FoundC 75.10，H 7.22，N 2.46. 2-(3-苯甲?；?苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(I A8) 參照I A2的制備方法，酮洛芬0.30g(1.18mmol)，其余同I A2的制備，得到白色固體0.37g(0.68mmol)。收率69.5％。m.p.54-56℃ IR(KBr，cm-1)3323(νN-H)，1751(νC＝O)，1662(νC＝O)，1644(νC＝O)，1605，1581，1545，1508，1463(aromatic)； 1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.81-7.84(d，3H，Ar-H)，7.61-7.74(m，3H，Ar-H)，7.46-7.52(m，3H，Ar-H)，6.80-6.93(m，3H，Ar-H)，5.73(bs，1H，N-H)，4.40-4.42(d，2H，Ar-CH2-N)，4.05-4..13(q，1H，CH3-CH-CO)，3.69(s，3H，OCH3)，2.19-2.23(t，2H，CO-CH2)，1.68(m，2H，COCH2-CH2)，1.64-1.65(d，3H，CH3)，1.46-1.55(m，1H，CH2CH2-CH-(CH3)2)，1.28(m，6H，COCH2CH2-(CH2)3)，1.15(m，2H，CO(CH2)5-CH2)，0.85-0.87(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)544.2(M+H+，base peak)；Anal.Calcd.for C34H41NO5C 75.11，H 7.60，N 2.58；FoundC 74.91，H 7.44，N 2.45. (1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃[3，4-b]-1-吲哚)乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(I A9) 參照I A1的制備方法，依托度酸0.34g(1.18mmol)，其余同I A1的制備，得到黃色油狀物0.17g(0.30mmol)。收率30.2％。
IR(KBr，cm-1)3394(νN-H)，3295(νN-H)，1750(νC＝O)，1649(νC＝O)，1606，1509，1463(aromatic)，969(γC＝C-H)； 1HNMR(CDCl3，300Hz)δ9.02(s，1H，N-H)，7.38-7.40(d，1H，Ar-H)，6.87-7.10(m，5H，Ar-H)，5.74(bs，1H，N-H)，5.33-5.38(m，2H，CH＝CH)，4.45-4.47(d，2H，Ar-CH2-N)，4.08-4.14(m，2H，-CH2-O)，3.83(s，3H，OCH3)，3.15-3.35(q，2H，Ar-CH2-CH3)，2.81-2.82(m，2H，-CH2-CH2O)，2.76-2.78(q，2H，C-CH2-CO)，2.26(m，1H，CH)，2.22-2.24(t，2H，CO-CH2)，2.16(m，2H，C-CH2-CH3)，2.00-2.02(m，2H，CH2-CH＝CH)，1.69(m，2H，COCH2-CH2)，1.41(m，2H，COCH2CH2-CH2)，1.23-1.29(m，6H，2CH3)，0.88-0.97(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)597.3(M+Na+，base peak). (1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃[3，4-b]-1-吲哚)乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(I A10) 參照I A2的制備方法，依托度酸0.34g(1.18mmol)，其余同I A2的制備，得到黃色油狀物0.28g(0.49mmol)。收率49.6％。
IR(KBr，cm-1)3395(νN-H)，3295(νN-H)，1750(νC＝O)，1649(νC＝O)，1606，1510，1463(aromatic)； 1HNMR(CDCl3，300Hz)δ9.03(s，1H，N-H)，7.37-7.40(d，1H，Ar-H)，6.87-7.10(m，5H，Ar-H)，5.76(bs，1H，N-H)，4.45-4.47(d，2H，Ar-CH2-N)，4.08-4.14(m，2H，-CH2-O)，3.83(s，3H，OCH3)，3.15-3.35(q，2H，Ar-CH2-CH3)，2.81-2.82(m，2H，-CH2-CH2O)，2.74-2.78(q，2H，C-CH2-CO)，2.21-2.26(t，2H，CO-CH2)，2.13-2.19(m，2H，C-CH2-CH3)，1.65-1.68(m，2H，COCH2-CH2)，1.5(m，1H，CH2CH2-CH-(CH3)2)，1.23-1.31(m，9H，COCH2CH2-(CH2)3，Ar-CH2-CH3)，1.16(m，2H，CO(CH2)5-CH2)，0.92-0.97(t，3H，CCH2-CH3)，0.85-0.88(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)577.4(M+H+，base peak). 實(shí)施例2 2-(4-異丁基-苯基)丙酰氯(4)的制備 布洛芬2.0g(9.7mmol)，用重蒸的苯20ml溶解，于25℃下，磁攪拌，緩慢滴加新蒸氯化亞砜3ml，繼續(xù)攪拌30min，程序升溫至回流，反應(yīng)4h，冷卻，改減壓蒸餾裝置，40℃蒸出苯和過(guò)量的氯化亞砜，得到黃色油狀物1.95g(8.7mmol)，收率89.7％。
實(shí)施例3 2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-乙酸的制備(5a) 氨基乙酸0.6g(8.0mmol)溶于5ml水中，加入1mol/L的NaOH 8ml，冰浴下，同時(shí)滴加2-(4-異丁基-苯基)丙酰氯41.95g(8.7mmol)和2mol/L的NaOH 5ml，保持反應(yīng)體系的pH＝10左右。滴畢，撤去冰浴，繼續(xù)反應(yīng)30min，滴加濃鹽酸，調(diào)pH值到2左右，過(guò)濾，水洗至中性，將濾餅溶于30ml正己烷，攪拌，過(guò)濾，烘干，得到白色固體1.3g，收率61.8％。
2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸的制備(5b) 參照(5a)的制備方法，α-氨基丙氨酸8.0mmol，得到白色固體1.0g，收率45.1％。
3-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸的制備(5c) 參照(5a)的制備方法，β-氨基丙氨酸8.0mmol，得到白色固體1.2g，收率54.2％。
2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-3-甲基-丁酸的制備(5d) 參照(5a)的制備方法，纈氨酸8.0mmol，得到白色固體0.9g，收率36.9％。
2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-3-苯基-丙酸的制備(5e) 參照(5a)的制備方法，苯丙氨酸8.0mmol，得到白色固體1.0g，收率35.4％。
實(shí)施例4 2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(I A11) 2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-乙酸5a 0.32g(1.22mmol)，辣椒堿0.30g(0.98mmol)，DMAP 0.01g(0.08mmol)，用重蒸的二氯甲烷25ml溶解，于25℃下，磁攪拌1h后，緩慢滴加含有DCC 0.30g(1.46mmol)的重蒸二氯甲烷5ml溶液，反應(yīng)體系會(huì)很快出現(xiàn)不溶性固體，繼續(xù)反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)畢，過(guò)濾，濾液旋干，加入乙酸乙酯溶解，出現(xiàn)不溶性固體，過(guò)濾，依次用飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得到白色固體0.10g(0.18mmol)。收率18.6％。m.p.104-108℃ IR(KBr，cm-1)3296(νN-H)，1767(νC＝O)，1652(νC＝O)，1607，1537，1510，1458(aromatic)，968(γC＝C-H)； 1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.24-7.26(d，2H，Ar-H)，7.13-7.15(d，2H，Ar-H)，6.98-7.01(d，1H，Ar-H)，6.91-6.94(s，1H，Ar-H)，6.84-6.87(s，1H，Ar-H)，5.91(bs，1H，N-H)，5.68(bs，1H，N-H)，5.35-5.40(m，2H，CH＝CH)，4.43-4.45(d，2H，Ar-CH2-N)，4.28-4.38(dd，2H，NH-CH2-CO)，3.81(s，3H，OCH3)，3.64-3.66(q，1H，CH3-CH-CO)，2.4-2.49(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.27(m，1H，CH)，2.21-2.26(t，2H，CO-CH2)，2.01-2.03(m，2H，CH2-CH＝CH)，1.87(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.69(m，2H，COCH2-CH2)，1.56-1.59(d，3H，CH3)，1.43-1.45(m，2H，COCH2CH2-CH2)，0.88-0.99(m，12H，4CH3)； MS(ESI，m/z)573.6(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C33H46N2O5C 71.97，H 8.42，N 5.09；FoundC71.80，H 8.16，N 5.26. 2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(I A12) 參照I A11的制備，二氫辣椒堿0.30g(0.98mmol)，其余操作同I A11的制備。得到白色固體0.12g(0.22mmol)。收率22.2％。m.p.122-125℃ IR(KBr，cm-1)3302(νN-H)，1767(νC＝O)，1654(νC＝O)，1607，1541，1511，1465(aromatic)； 1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.21-7.24(d，2H，Ar-H)，7.10-7.13(d，2H，Ar-H)，6.96-6.99(d，1H，Ar-H)，6.89(s，1H，Ar-H)，6.82-6.85(d，1H，Ar-H)，5.95(bs，1H，N-H)，5.75(bs，1H，N-H)，4.40-4.42(d，2H，Ar-CH2-N)，4.25-4.31(dd，2H，NH-CH2-CO)，3.78(s，3H，OCH3)，3.62-3.64(q，1H，CH3-CH-CO)，2.43-2.46(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.19-2.24(t，2H，CO-CH2)，1.84-1.87(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.69(m，2H，COCH2-CH2)，1.56-1.59(d，3H，CH3)，1.44(m，1H，CH2CH2-CH-(CH3)2)，1.26-1.29(m，6H，COCH2CH2-(CH2)3)，1.16(m，2H，CO(CH2)5-CH2)，0.85-0.91(m，12H，4CH3)；MS(ESI，m/z)575.3(M+Na+)；Anal.Calcd.for C33H48N2O5C 71.71，H 8.75，N 5.07；FoundC 71.34，H 9.01，N 4.63. 2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(I A13) 參照I A11的制備方法，2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸5b 0.35g(1.26mmol)，其余同I A11，得到白色固體0.21g(0.37mmol)。收率38.0％。m.p.134-137℃ IR(KBr，cm-1)3285(νN-H)，1766(νC＝O)，1648(νC＝O)，1607，1544，1511，1457(aromatic)，968(γC＝C-H)； 1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.19-7.21(d，2H，Ar-H)，7.07-7.11(d，2H，Ar-H)，6.92-6.98(d，1H，Ar-H)，6.83-6.87(m，2H，Ar-H)，5.98(bs，1H，N-H)，5.75(bs，1H，N-H)，5.30-5.36(m，2H，CH＝CH)，4.81-4.83(m，1H，NH-CH-CO)，4.39-4.40(d，2H，Ar-CH2-N)，3.74(d，3H，OCH3)，3.57-3.59(q，1H，CH3-CH-CO)，2.41-2.44(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.20(m，1H，CH)，2.18(t，2H，CO-CH2)，1.97(m，2H，CH2-CH＝CH)，1.80(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.71(m，2H，COCH2-CH2)，1.42-1.53(m，6H，2CH3)，1.38(m，2H，COCH2CH2-CH2)，0.93-0.95(d，6H，2CH3)，0.86-0.89(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)565.3(M+H+，base peak)；Anal.Calcd.for C34H48N2O5C 72.31，H 8.57，N 4.96；FoundC 72.31，H 8.67，N 5.30. 2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(I A14) 參照I A12的制備方法，2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸5b 0.35g(1.26mmol)，其余同I A12，得到白色固體0.20g(0.35mmol)。收率36.1％。m.p.113-117℃ IR(KBr，cm-1)3295(νN-H)，1765(νC＝O)，1645(νC＝O)，1608，1550，1514，1462(aromatic)； 1HNMR(CDCl3，500Hz)δ7.22(d，2H，Ar-H)，7.20(d，2H，Ar-H)，7.09-7.12(d，1H，Ar-H)，6.94-6.97(s，1H，Ar-H)，6.8-6.88(d，1H，Ar-H)，5.98(bs，1H，N-H)，5.75(bs，1H，N-H)，4.81-4.84(m，1H，NH-CH-CO)，4.40-4.42(d，2H，Ar-CH2-N)，3.76(d，3H，OCH3)，3.59(q，1H，CH3-CH-CO)，2.43-2.44(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.19-2.22(t，2H，CO-CH2)，1.80-1.86(m，1H，(CH3)2-CH -CH2-Ar)，1.63-1.69(m，2H，COCH2-CH2)，1.50-1.54(t，6H，2CH3)，1.47-1.48(m，1H，CH2CH2-CH-(CH3)2)，1.27-1.29(m，6H，COCH2CH2-(CH2)3)，1.16(m，2H，CO(CH2)5-CH2)，0.86-0.91(m，12H，4CH3)；MS(ESI，m/z)589.3(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C34H50N2O5C 72.05，H 8.89，N 4.94；FoundC71.80，H 8.84，N 5.08. 3-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(I A15) 參照I A11的制備方法，3-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸5c 0.35g(1.26mmol)，其余同I A11，得到白色固體0.25g(0.44mmol)。收率45.2％。m.p.112-116℃ IR(KBr，cm-1)3311(νN·H)，1742(νC＝O)，1636(νC＝O)，1610，1553，1518，1465(aromatic)，968(γC＝C-H) 1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.15-7.18(d，2H，Ar-H)，7.05-7.08(d，2H，Ar-H)，6.81-6.89(m，3H，Ar-H)，6.07(bs，1H，N-H)，5.76(bs，1H，N-H)，5.30-5.36(m，2H，CH＝CH)，4.40-4.42(d，2H，Ar-CH2-N)，3.73(s，3H，OCH3)，3.55-3.60(t，2H，NH-CH2-CH2CO)，3.49-3.51(q，1H，CH3-CH-CO)，2.72-2.76(t，2H，NHCH2-CH2-CO)，2.39-2.42(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.24(m，1H，CH)，2.19-2.21(t，2H，CO-CH2)，1.95-1.98(m，2H，CH2-CH＝CH)，1.81(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.63-1.66(m，2H，COCH2-CH2)，1.48-1.51(d，3H，2CH3)，1.36-1.41(m，2H，COCH2CH2-CH2)，0.93-0.95(d，6H，2CH3)，0.84-0.89(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)587.4(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C34H48N2O5C 72.31，H 8.57，N 4.96；FoudC72.01，H 8.66，N 5.38. 3-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(I A16) 參照I A12的制備方法，3-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸5c 0.35g(1.26mmol)，其余同I A12，得到白色固體0.28g(0.49mmol)。收率50.5％。m.p.118-122℃ IR(KBr，cm-1)3295(νN-H)，1757(νC＝O)，1649(νC＝O)，1608，1554，1519，1464(aromatic)； 1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.16-7.19(d，2H，Ar-H)，7.06-7.09(d，2H，Ar-H)，6.86-6.92(m，3H，Ar-H)，5.95(bs，1H，N-H)，5.75(bs，1H，N-H)，4.42-4.44(d，2H，Ar-CH2-N)，3.75(s，3H，OCH3)，3.52-3.59(t，2H，NH-CH2-CH2CO)，3.50(q，1H，CH3-CH-CO)，2.75(t，2H，NHCH2-CH2-CO)，2.41-2.43(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.20-2.25(t，2H，CO-CH2)，1.85(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.67(m，2H，COCH2-CH2)，1.52(d，3H，CH3)，1.50(m，1H，CH2CH2-CH-(CH3)2)，1.30(m，6H，COCH2CH2-(CH2)3)，1.16(m，2H，CO(CH2)5-CH2)，0.85-0.90(m，12H，4CH3)；MS(ESI，m/z)589.3(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C34H50N2O5C 72.05，H 8.89，N 4.94；FoundC 71.65，H 8.78，N 4.68. 2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-3-甲基-丁酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(IA17) 參照I A11的制備方法，2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-3-甲基-丁酸5d0.37g(1.21mmol)，其余同IA11，得到白色固體0.11g(0.18mmol)。收率19.0％。m.p.120-123℃ IR(KBr，cm-1)3296(νN-H)，1759(νC＝O)，1648(νC＝O)，1606，1543，1514，1462(aromatic)，969(γC＝C-H)； 1HNMR(CDCl3，500Hz)δ7.21-7.23(d，2H，Ar-H)，7.10-7.12(d，2H，Ar-H)，6.80-7.95(m，3H，Ar-H)，5.79-5.85(dd，1H，N-H)，5.70(bs，1H，N-H)，5.29-5.40(m，2H，CH＝CH)，4.76-4.82(qq，1H，NH-CH-CO)，4.39-4.41(t，2H，Ar-CH2-N)，3.73-3.81(d，3H，OCH3)，3.58-3.67(q，1H，CH3-CH-CO)，2.43-2.46(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.29-2.33(m，1H，(CH3)2-CH-CH)，2.24(m，1H，CH)，2.19-2.22(t，2H，CO-CH2)，1.97-2.01(m，2H，CH2-CH＝CH)，1.81-1.85(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.63-1.67(m，2H，COCH2-CH2)，1.53-1.57(d，3H，CH3)，1.36-1.43(m，2H，COCH2CH2-CH2)，0.80-0.98(m，18H，6CH3)；MS(ESI，m/z)615.4(M+Na+，base peak). 2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-3-甲基-丁酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(I A18) 參照I A12的制備方法，2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-3-甲基-丁酸5d0.37g(1.21mmol)，其余同IA12，得到白色固體0.15g(0.25mmol)。收率25.8％。m.p.134-138℃ IR(KBr，cm-1)3307(νN-H)，1760(νC＝O)，1646(νC＝O)，1606，1548，1512，1465(aromatic)； 1HNMR(CDCl3，500Hz)δ7.35-7.38(d，2H，Ar-H)，7.25-7.27(d，2H，Ar-H)，6.96-7.10(m，3H，Ar-H)，5.95(t，1H，N-H)，5.84(bs，1H，N-H)，4.95-4.98(q q，1H，NH-CH-CO)，4.54-4.56(d，2H，Ar-CH2-N)，3.9(d，3H，OCH3)，3.75(q，1H，CH3-CH-CO)，2.59-2.61(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.43-2.46(m，1H，(CH3)2-CH-CH)，2.33-2.36(t，2H，CO-CH2)，1.96-2.00(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.79-1.84(m，2H，COCH2-CH2)，1.67-1.71(d，3H，CH3)，1.58-1.65(m，1H，CH2CH2-CH-(CH3)2)，1.40-1.48(m，6H，COCH2CH2-(CH2)3)，1.29(m，2H，CO(CH2)5-CH2)，0.94-1.00(m，18H，6CH3)；MS(ESI，m/z)595.3(M+H+，base peak)；Anal.Calcd.for C36H54N2O5C 72.69，H 9.15，N 4.71；FoundC 72.17，H 9.47，N 4.89. 2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-3-苯基-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(IA19) 參照I A11的制備方法，2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-3-苯基-丙酸5e0.42g(1.19mmol)，其余同IA11，得到白色固體0.2g(0.31mmol)。收率31.9％。m.p.125-129℃ IR(KBr，cm-1)3275(νN-H)，1775(νC＝O)，1640(νC＝O)，1605，1554，1504，1457(aromatic)，971(γC＝C-H)； 1HNMR(CDCl3，500Hz)δ7.21-7.24(d，2H，Ar-H)，7.04-7.19(m，6H，Ar-H)，6.80-6.97(m，4H，Ar-H)，5.76-5.80(q，1H，N-H)，5.70(bs，1H，N-H)，5.30-5.40(m，2H，CH＝CH)，4.99-5.15(m，1H，NH-CH-CO)，4.40-4.42(d，2H，Ar-CH2-N)，3.76-3.78(d，3H，OCH3)，3.50-3.55(q，1H，CH3-CH-CO)，3.13-3.30(m，2H，CH-CH2-Ar)，2.43-2.47(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.27(m，1H，CH)，2.19-2.25(t，2H，CO-CH2)，1.97-2.04(m，2H，CH2-CH＝CH)，1.80-1.88(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.63-1.69(m，2H，COCH2-CH2)，1.45-1.50(m，3H，CH3)，1.37-1.41(m，2H，COCH2CH2-CH2)，0.95-0.96(d，6H，2CH3)，0.85-0.93(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)663.3(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C40H52N2O5C 74.97，H 8.18，N 4.37；FoundC 75.08，H 8.25，N 3.93. 2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-3-苯基-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(I A20) 參照I A12的制備方法，2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-3-苯基-丙酸5e0.42g(1.19mmol)，其余同IA12，得到白色固體0.22g(0.34mmol)。收率35.0％。m.p.136-140℃ IR(KBr，cm-1)3275(νN-H)，1775(νC＝O)，1636(νC＝O)，1605，1553，1504，1457(aro matic)；1HNMR(CDCl3，500Hz)δ7.21-7.24(d，2H，Ar-H)，7.04-7.20(m，6H，Ar-H)，6.80-6.94(m，4H，Ar-H)，5.75-5.79(m，1H，N-H)，5.71(bs，1H，N-H)，5.05-5.17(m，1H，NH-CH-CO)，4.35-4.42(d，2H，Ar-CH2-N)，3.76-3.78(d，3H，OCH3)，3.57-3.59(q，1H，CH3-CH-CO)，3.13-3.30(m，2H，CH-CH2-Ar)，2.43-2.47(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.19-2.23(t，2H，CO-CH2)，1.81-1.88(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.62-1.67(m，2H，COCH2-CH2)，1.54(m，1H，CH)，1.45-1.52(m，3H，CH3)，1.24-1.35(m，6H，COCH2CH2-(CH2)3)，1.13-1.17(m，2H，CO(CH2)5-CH2)，0.95-0.96(d，6H，2CH3)，0.85-0.93(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)665.3(M+Na+，basepeak)；Anal.Calcd.for C40H54N2O5C 74.73，H 8.47，N 4.36；FoundC 74.72，H 8.44，N 3.97. 實(shí)施例5 對(duì)乙酰氧基苯甲酸的制備(7) 對(duì)羥基苯甲酸5.0g(0.036mol)，溶于1mol/L的氫氧化鈉50ml，冰鹽浴，攪拌下緩慢滴加醋酐5ml，滴畢，繼續(xù)攪拌10min，加入1mol/L的鹽酸，調(diào)pH值到2-3，有白色固體析出，抽濾，熱水洗滌，烘干，無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得白色片狀晶體4.2g，收率64％。
實(shí)施例6 對(duì)乙酰氧基苯甲酰氯的制備(8) 對(duì)乙酰氧基苯甲酸(7)1.0g(5.5mmol)，新蒸氯化亞砜10ml溶解，繼續(xù)攪拌30min，升溫至回流，反應(yīng)4h，冷卻，改減壓蒸餾裝置，40℃蒸出過(guò)量的氯化亞砜，得到黃色油狀物0.98g，收率88.9％。
實(shí)施例7 4-乙酰氧基-苯甲酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(9a) 辣椒堿1.0g(3.3mmol)，用重蒸的二氯甲烷15ml溶解，加入1ml重蒸三乙胺，冰鹽浴，緩慢滴加含有(8)0.98g的重蒸二氯甲烷5ml，攪拌1h，將反應(yīng)液倒入冰水中，用二氯甲烷提取，用水洗滌有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，過(guò)濾，濃縮，得油狀物，加入正己烷30ml，析出白色固體，烘干，得1.3g，收率84.9％。
4-乙酰氧基-苯甲酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(9b) 參照9a的制備，收率72.0％。
實(shí)施例8 4-羥基苯甲酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(10a) (9a)0.3g(0.64mmol)，加入1mol/L的氫氧化鈉5ml，室溫?cái)嚢?h，用1mol/L的鹽酸調(diào)pH值到2-3，過(guò)濾，烘干，得白色固體0.21g。收率76.9％。
4-羥基苯甲酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(10b) 參照10a的制備，收率70.3％。
實(shí)施例9 4-[2-(4-異丁基-苯基)-丙酰氧基]-苯甲酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(I A21) 參照I A1的制備，化合物(10a)0.2g(0.47mmol)，布洛芬0.13g(0.63mmol)，DMAP少許，用重蒸的二氯甲烷15ml溶解，于25℃下，磁攪拌1h后，緩慢滴加含有DCC 0.15g(0.72mmol)的重蒸二氯甲烷5ml溶液。得到白色固體0.12g(0.20mmol)。收率41.8％。m.p.60-64℃ IR(KBr，cm-1)3323(νN-H)，1746(νC＝O)，1639(νC＝O)，1605，1541，1513，1465(aromatic)，967(γC＝C-H)； 1HNMR(CDCl3，300Hz)δ8.16-8.19(d，2H，Ar-H)，7.28-7.31(d，2H，Ar-H)，7.11-7.16(t，4H，Ar-H)，7.05-7.07(d，1H，Ar-H)，6.84-6.91(t，2H，Ar-H)，5.84(bs，1H，N-H)，5.28-5.41(m，2H，CH＝CH)，4.40-4.42(d，2H，Ar-CH2-N)，3.92-3.99(q，1H，CH3-CH-CO)，3.76(s，3H，OCH3)，2.46-2.48(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.23(m，1H，CH)，2.18-2.22(t，2H，CO-CH2)，1.95-2.00(m，2H，CH2-CH＝CH)，1.82-1.91(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.66-1.71(m，2H，COCH2-CH2)，1.60-1.63(d，3H，CH3)，1.34-1.44(m，2H，COCH2CH2-CH2)，0.93-0.95(d，6H，2CH3)，0.90-0.92(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)636.5(M+Na+，base peak). 4-[2-(4-異丁基-苯基)-丙酰氧基]-苯甲酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制備(I A22) 參照I A21的制備，收率44.5％。m.p.74-76℃ IR(KBr，cm-1)3319(νN-H)，1747(νC＝O)，1638(νC＝O)，1606，1544，1513，1465(aromatic)； 1HNMR(CDCl3，300Hz)δ8.20-8.23(d，2H，Ar-H)，7.32-7.34(d，2H，Ar-H)，7.14-7.20(dd，4H，Ar-H)，7.09-7.12(d，1H，Ar-H)，6.89-6.96(t，2H，Ar-H)，5.76(bs，1H，N-H)，4.45-4.47(d，2H，Ar-CH2-N)，3.95-4.03(q，1H，CH3-CH-CO)，3.81(s，3H，OCH3)，2.50-2.52(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.22-2.27(t，2H，CO-CH2)，1.86-1.95(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.69-1.74(m，2H，COCH2-CH2)，1.64-1.66(d，3H，CH3)，1.49-1.58(m，1H，CH2CH2-CH-(CH3)2)，1.28-1.38(m，6H，COCH2CH2-(CH2)3)，1.14-1.20(m，2H，CO(CH2)5-CH2)，0.93-0.95(d，6H，2CH3)，0.87-0.89(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)638.3(M+Na+，basepeak). 實(shí)施例10 苯硫乙酸(11)的制備 苯硫酚26.5g(0.24mol)加入到20.0g氫氧化鋼(0.5mol)/160ml水的溶液中，攪拌15min后，加入24.6g(0.26mol)氯乙酸，反應(yīng)液中有大量白色沉淀出現(xiàn)，加畢，加熱回流反應(yīng)2h，溶液變澄清，冷卻后呈白色糊狀，在冰浴冷卻下，緩慢滴加6mol/L鹽酸溶液，調(diào)節(jié)pH＝1～2，有白色顆粒樣沉淀生成，過(guò)濾，水洗，濾出，低溫干燥，得產(chǎn)品35.9g收率為89％，mp60.5-62.5℃(文獻(xiàn)62.5-63.5℃) 實(shí)施例11 3，4-二苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物(12)的合成 16.8g苯硫乙酸溶解在67ml冰醋酸中，外用冰浴冷卻到0℃，加入等摩爾量的30％過(guò)氧化氫水溶液(約13ml)，反應(yīng)1小時(shí)后補(bǔ)加7ml的過(guò)氧化氫溶液，繼續(xù)反應(yīng)1.5小時(shí)，冰水浴下滴入32ml發(fā)煙硝酸，在1小時(shí)內(nèi)加完，升溫到90℃回流反應(yīng)30～60min，自然冷卻，析出白色針狀結(jié)晶。過(guò)濾，濾液倒入水中仍有晶體析出。合并濾出物，水洗，干燥，得白色針狀晶體7.9g，收率43％，mp156-157℃(文獻(xiàn)155-157℃) 實(shí)施例12 N-[[3-甲氧基-4-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-苯基]-甲基]-8-甲基-6-壬烯酰胺(I B1)的制備 0.5g(1.64mmol)辣椒堿溶于25ml乙酸乙酯中，加入0.72g(1.97mmol)12和0.26g(6.5mmol)固體NaOH，室溫反應(yīng)半小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，為棕紅色渾濁，加入水，分出乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯層，用水洗至中性，用飽和食鹽水洗，無(wú)水Na2SO4干燥。柱層析(PE/EtOAc＝2∶1)，得白色固體0.36g，收率為41.5％，mp134-136℃ IR(KBr，cm-1)3308(νNH)，1649(νC＝O)，1624，1542，1509，1452(aromatic)，1165(νC-O-C)，600； 1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.64-8.20(m，5H，Ar-H)，δ6.87-7.24(m，3H，Ar-H)，δ5.75(bs，1H，N-H)，δ5.37(m，2H，CH＝CH)，δ4.46(t，2H，ArCH2NH)，δ3.70(d，3H，OCH3)，δ2.24(m，3H，NHCOCH2，CH(CH3)2)，δ2.0(m，2H，CH2CH＝CH)，δ1.38-1.71(m，4H，CH2CH2CH2CH＝CH)，δ0.96(d，6H，CH(CH3)2)；MS(ESI，m/z)552.2(M+Na+，base peak). N-[[3-甲氧基-4-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-苯基]-甲基]-8-甲基壬酰胺(I B2)的制備 參照I B1的制備，用二氫辣椒堿0.5g(1.64mmol)，其余操作同I B1的制備，得到白色固體0.31g，收率為35.6％，mp124-126℃ IR(KBr，cm-1)3309(νNH)，1649(νC＝O)，1625，1542，1510，1452(aromatic)，1164(νC-O-C)，600； 1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.64-8.19(m，5H，Ar-H)，δ6.90-7.25(m，3H，Ar-H)，δ5.76(bs，1H，N-H)，δ4.47(d，2H，ArCH2NH)，δ3.70(d，3H，OCH3)，δ2.24(t，2H，NHCOCH2)，δ1.17-1.70(m，11H，CH2CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2)，δ0.87(d，6H，CH(CH3)2)；MS(ESI，m/z)554.1(M+Na+，base peak). 實(shí)施例13 3-[2-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲?；?14a)的制備 1.83g(5mmol)12溶解在20mlTHF中，加入1.4ml(25mmol)的乙二醇，外用冰水浴冷卻，緩慢滴加50％的氫氧化鈉溶液0.4g，室溫反應(yīng)30min后補(bǔ)加0.2g 50％氫氧化鈉溶液。室溫反應(yīng)30min，TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全。減壓蒸出溶劑，殘余物加入水，振搖，為淺黃色渾濁，濾出固體，用水洗滌，烘干后直接用于下一步反應(yīng)。
上步產(chǎn)物約1.35g，加入50ml重蒸過(guò)的CH2Cl2，再加入0.57g(1.2倍量)丁二酸酐和0.11g(0.2倍量)DMAP，回流反應(yīng)至原料基本反應(yīng)完，反應(yīng)液用水洗，用2N鹽酸洗，再用水洗。蒸去CH2Cl2，加入乙酸乙酯溶解，再加入飽和NaHCO3溶液，有白色渾濁產(chǎn)生，倒入分液漏斗中，加飽和食鹽水，靜置，分出水層(為白色渾濁)，抽濾，固體用2N HCl洗滌，再用水洗滌，濾液用2N HCl酸化至PH 1～2，抽濾，用水洗滌，得少量固體，固體合并，烘干，收得白色固體0.51g，兩步總收率為26.4％，mp108-110℃。
3-[4-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲?；?14b)的制備 1.83g(5mmol)12溶解在20mlTHF中，加入2.2ml(25mmol)的1，4-丁二醇，外用冰水浴冷卻，緩慢滴加50％的氫氧化鈉溶液0.4g，室溫反應(yīng)30min后補(bǔ)加0.2g 50％氫氧化鈉溶液。室溫反應(yīng)30min，TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全。減壓蒸出溶劑，殘余物加入水，振搖，為淺黃色渾濁，濾出固體，用水洗滌，烘干后直接用于下一步反應(yīng)。
上步產(chǎn)物約1.15g，加入50ml重蒸過(guò)的CH2Cl2，再加入0.44g(1.2倍量)丁二酸酐和0.09g(0.2倍量)DMAP，回流反應(yīng)至原料基本反應(yīng)完，參照14a的制備，同樣方法處理得白色固體1.24g，兩步總收率59.9％，mp113-115℃；MS(ESI，m/z)437.0(M+Na+，base peak) 3-[6-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲?；?14c)的制備 1.83g(5mmol)2溶解在20mlTHF中，加入2.95g(25mmol)的1，6-己二醇，外用冰水浴冷卻，緩慢滴加50％的氫氧化鈉溶液0.4g，室溫反應(yīng)30min后補(bǔ)加0.2g 50％氫氧化鈉溶液。室溫反應(yīng)30min，TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全。減壓蒸出溶劑，殘余物加入水，振搖，為淺黃色渾濁，濾出固體，用水洗滌，烘干后直接用于下一步反應(yīng)。
上步產(chǎn)物約1.34g，加入50ml重蒸過(guò)的CH2Cl2，再加入0.47g(1.2倍量)丁二酸酐和0.1g(0.2倍量)DMAP，回流反應(yīng)至原料基本反應(yīng)完，反應(yīng)液用水洗，用2N鹽酸洗，再用水洗，飽和食鹽水洗，無(wú)水Na2SO4干燥。蒸去溶劑后得淺黃固體，直接用于下一步反應(yīng)，部分純化測(cè)得mp96-98℃ 3-[4-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲?；?14d)的制備 1.83g(5mmol)2溶解在20mlTHF中，加入2.15g(25mmol)的1，4-丁炔二醇，外用冰水浴冷卻，緩慢滴加50％的氫氧化鈉溶液0.4g，室溫反應(yīng)30min后補(bǔ)加0.2g 50％氫氧化鈉溶液。室溫反應(yīng)30min，TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全。減壓蒸出溶劑，殘余物加入水，振搖，為淺黃色渾濁，濾出固體，用水洗滌，烘干后直接用于下一步反應(yīng)。
上步產(chǎn)物約1.18g，加入50ml重蒸過(guò)的CH2Cl2，再加入0.57g(1.5倍量)丁二酸酐和0.1g(0.2倍量)DMAP，回流反應(yīng)至原料基本反應(yīng)完，參照A3的制備，同樣方法處理得黃色固體，直接用于下一步反應(yīng)，部分純化測(cè)得mp93-95℃ 3-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氨甲?；?14e)的制備 1.83g(5mmol)12溶解在20mlTHF中，加入0.59ml(10mmol)乙醇胺，冰水浴下滴入0.8g(10mmol)50％NaOH溶液，反應(yīng)液變渾濁，TLC檢測(cè)至反應(yīng)完全。減壓蒸去THF，得黃色糊狀物，加水溶解得深黃色溶液，用CH2Cl2提取3次，合并CH2Cl2層，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥。蒸去部分溶劑，直接用于下一步反應(yīng)。
0.6g(6mmol)丁二酸酐溶于10ml無(wú)水CH2Cl2中，冰水浴下滴入上步產(chǎn)物的CH2Cl2液(約15ml)，滴完室溫反應(yīng)，變?yōu)闇\黃色渾濁，TLC檢測(cè)至反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，抽濾，固體用冷的CH2Cl2洗滌，烘干，得白色固體0.97g，兩步總收率50.4％，mp118-120℃ 實(shí)施例14 3-[[2-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4一[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯(I B3)的制備 0.5g(1.64mmol)辣椒堿溶于25ml無(wú)水CH2Cl2中，加入0.76g(1.97mmol)上步產(chǎn)物(14a)和0.02g(0.16mmol)DMAP，攪拌半個(gè)小時(shí)后，于冰浴中逐滴滴加0.47g(2.3mmol)DCC/5ml CH2Cl2溶液。滴完后，撤去水浴，室溫反應(yīng)，TLC檢測(cè)至反應(yīng)完全。濾去固體，減壓蒸去CH2Cl2，加入適量乙酸乙酯，靜置，濾去固體。柱層析(PE/EtOAc＝1∶1)，得白色固體1.0g，收率90.9％，mp88-89℃ IR(KBr，cm-1)3263(νNH)，1762(νC＝O)，1748(νC＝O)，1641(νC＝O)，1619，1555，1510，1450(aromatic)，1360，1140(νC-O-C)，600；1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.59-8.05(m，5H，Ar-H)，δ6.81-6.97(m，3H，Ar-H)，δ5.70(bs，1H，N-H)，δ5.35(m，2H，CH＝CH)，δ4.54-4.63(m，4H，OCH2CH2O)，δ4.41(d，2H，ArCH2NH)，δ3.81(s，3H，OCH3)，δ2.96(t，2H，CH2COOAr)，δ2.81(t，2H，CH2COO)，δ2.22(m，3H，CH2CONH，CH(CH3)2)，δ1.99(m，2H，CH2CH＝CH)，δ1.40-1.69(m，4H，CH2CH2CH2CH＝CH)，δ0.90(d，6H，CH(CH3)2)；MS(ESI，m/z)696.1(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C32H39N3SO11C 57.06，H 5.79，N 6.24；Found C 56.97，H 5.79，N 6.28. 3-[[2-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲?；鵠丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯(I B4)的制備 參照I B3的制備，用二氫辣椒堿0.5g(1.64mmol)其余操作同I B3的制備，得到白色固體0.89g，收率80.9％，mp91-92℃ IR(KBr，cm-1)3314(νNH)，1754(νC＝O)，1734(νC＝O)，1626(νC＝O)，1556，1512，1464(aromatic)，1143(νC-O-C)，601；1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.73-8.07(m，5H，Ar-H)，δ6.81-6.97(m，3H，Ar-H)，δ5.74(bs，1H，N-H)，δ4.63(t，2H，OCH2)，δ4.54(t，2H，CH2O)，δ4.41(d，2H，ArCH2NH)，δ3.81(s，3H，OCH3)，δ2.96(t，2H，CH2COOAr)，δ2.80(t，2H，CH2COO)，δ2.21(t，2H，CH2CONH)，δ1.13-1.69(m，11H，CH2CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2)，δ0.85(d，6H，CH(CH3)2)；MS(ESI，m/z)698.2(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C32H41N3SO11C 56.89，H6.07，N 6.22；Found C 56.70，H 6.22，N 6.17. 3-[[4-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲?；鵠丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯(IB5)的制備 參照I B3的制備，用辣椒堿0.5g(1.64mmol)其余操作同I B3的制備，得白色固體0.7g，收率60.9％，mp109-111℃ IR(KBr，cm-1)3302(νNH)，1750(νC＝O)，1737(νC＝O)，1629(νC＝O)，1620，1513，1458(aromatic)，1153(νC-O-C)，606；1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.61-8.07(m，5H，Ar-H)，δ6.80-7.0(m，3H，Ar-H)，δ5.75(bs，1H，N-H)，δ5.37(m，2H，CH＝CH)，δ4.60(m，4H，OCH2CH2CH2CH2O)，δ4.40(t，2H，ArCH2NH)，δ3.80(s，3H，OCH3)，δ2.95(t，2H，CH2COOAr)，δ2.80(t，2H，CH2COO)，δ2.20(m，3H，CH2CONH，CH(CH3)2)，δ1.98(m，2H，CH2CH＝CH)，δ1.39-1.70(m，4H，CH2CH2CH2CH＝CH)，δ0.89(d，6H，CH(CH3)2)；MS(ESI，m/z)724.3(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C34H43N3SO11C 58.20，H 6.13，N 5.99；Found C 58.47，H 6.13，N 5.99. 3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲?；鵠丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯(I B6)的制備 參照I B3的制備，用二氫辣椒堿0.5g(1.64mmol)其余操作同I B3的制備，得到白色固體0.53g，收率46.5％，mp111-113℃ IR(KBr，cm-1)3293(νNH)，1750(νC＝O)，1737(νC＝O)，1639(νC＝O)，1619，1511，1457(aromatic)，1150(νC-O-C)，606；1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.59-8.03(m，5H，Ar-H)，δ6.81-6.99(m，3H，Ar-H)，δ5.75(bs，1H，N-H)，δ4.42(m，4H，OCH2CH2CH2CH2O)，δ4.40(t，2H，ArCH2NH)，δ3.80(s，3H，OCH3)，δ2.93(t，2H，CH2COOAr)，δ2.76(t，2H，CH2COO)，δ2.20(t，2H，CH2CONH)，δ1.95(m，2H，OCH2CH2)，δ1.84(m，2H，CH2CH2O)，δ1.25-1.65(m，11H，CH2CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2)，δ0.85(d，6H，CH(CH3)2)；MS(ESI，m/z)726.2(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C34H45N3SO11C 58.04，H 6.40，N 5.97；Found C 58.29，H 6.20，N 5.78.3-[[6-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲?；鵠丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯(I B7)的制備 參照IB3的制備，用辣椒堿0.5g(1.64mmol)其余操作同IB3的制備，得白色固體0.89g，收率74.6％，mp73-75℃ IR(KBr，cm-1)3316(νNH)，1765(νC＝O)，1759(νC＝O)，1638(νC＝O)，1621，1556，1451(aromatic)，1377，1145(νC-O-C)，605；1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.60-8.06(m，5H，Ar-H)，δ6.82-7.0(m，3H，Ar-H)，δ5.74(bs，1H，N-H)，δ5.35(m，2H，CH＝CH)，δ4.40(m，4H，OCH2C4H8CH2O)，δ4.13(t，2H，ArCH2NH)，δ3.80(s，3H，OCH3)，δ2.92(t，2H，CH2COOAr)，δ2.76(t，2H，CH2COO)，δ2.21(m，3H，CH2CONH，CH(CH3)2)，δ2.05(m，2H，CH2CH＝CH)，δ1.26-1.69(m，12H，CH2CH2CH2CH＝CH，OCH2CH2CH2CH2CH2CH2O)，δ0.89(d，6H，CH(CH3)2)；MS(ESI，m/z)752.3(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C36H47N3SO11C 59.26，H 6.45，N 5.76；Found C 59.34，H 6.71，N 5.55 3-[[6-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯(I B8)的制備 參照I B3的制備，用二氫辣椒堿0.5g(1.64mmol)其余操作同I3的制備，得到白色蠟狀固體0.92g，收率77.3％，mp45-47℃ IR(KBr，cm-1)3311(νNH)，1761(νC＝O)，1733(νC＝O)，1644(νC＝O)，1618，1557，1511，1455(aromatic)，1167(νC-O-C)，605；1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.60-8.06(m，5H，Ar-H)，δ6.82-7.0(m，3H，Ar-H)，δ5.75(bs，1H，N-H)，δ4.40(m，4H，OCH2CH2CH2CH2CH2CH2O)，δ4.14(t，2H，ArCH2NH)，δ3.81(s，3H，OCH3)，δ2.93(t，2H，CH2COOAr)，δ2.76(t，2H，CH2COO)，δ2.20(t，2H，CH2CONH)，δ1.15-1.87(m，19H，CH2CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2，OCH2CH2CH2CH2CH2CH2O)，δ0.85(d，6H，CH(CH3)2)；MS(ESI，m/z)732.3(M+H+) 3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲?；鵠丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯(I B9)的制備 參照I B3的制備，用辣椒堿0.5g(1.64mmol)其余操作同I B3的制備，得白色固體1.04g，收率91.2％，mp99-101℃ IR(KBr，cm-1)3305(νNH)，1762(νC＝O)，1746(νC＝O)，1629(νC＝O)，1552，1513，1464(aromatic)，1367，1141(νC-O-C)，607；1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.61-8.09(m，5H，Ar-H)，δ6.85-7.01(m，3H，Ar-H)，δ5.73(bs，1H，N-H)，δ5.35(m，2H，CH＝CH)，δ5.09(s，2H，OCH2C≡CCH2OCO)，δ4.79(s，2H，OCH2C≡CCH2OCO)，δ4.41(t，2H，ArCH2NH)，δ3.81(s，3H，OCH3)，δ2.94(t，2H，CH2COOAr)，δ2.82(t，2H，CH2COO)，δ2.21(m，3H，CH2CONH，CH(CH3)2)，δ1.98(m，2H，CH2CH＝CH)，δ1.39-1.66(m，4H，CH2CH2CH2CH＝CH)，δ0.95(d，6H，CH(CH3)2)；MS(ESI，m/z)720.4(M+Na+，base peak)；Anal. Calcd.for C34H39N3SO11C 58.54，H5.60，N 6.03；Found C 58.29，H 5.76，N 5.96 3-[[4-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯(I B10)的制備 參照IB3的制備，用二氫辣椒堿0.5g(1.64mmol)其余操作同I3的制備，得到白色固體0.94g，收率82.4％，mp97-99℃ IR(KBr，cm-1)3305(νNH)，1763(νC＝O)，1750(νC＝O)，1631(νC＝O)，1535，1461(aromatic)，1344，1169(νC-O-C)，600；1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.62-8.10(m，5H，Ar-H)，δ6.84-7.03(m，3H，Ar-H)，δ5.73(bs，1H，N-H)，δ5.10(s，2H，OCH2C≡CCH2OCO)，δ4.80(s，2H，OCH2C≡CCH2OCO)，δ4.43(t，2H，ArCH2NH)，δ3.83(s，3H，OCH3)，δ2.96(t，2H，CH2COOAr)，δ2.82(t，2H，CH2COO)，δ2.22(t，2H，CH2CONH)，δ1.14-1.69(m，11H，CH2CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2)，δ0.87(d，6H，CH(CH3)2)；MS(ESI，m/z)700.3(M+H+)；Anal.Calcd.for C34H41N3SO11C 58.37，H 5.87，N 6.01；Found C 58.33，H 6.12，N 5.86 3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氨甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯(I B11)的制備 參照I B3的制備，用二氫辣椒堿0.5g(1.64mmol)其余操作同I B3的制備，得白色固體0.36g，收率32.8％，mp124-126℃ IR(KBr，cm-1)3325(νNH)，3296(νNH)，1763(νC＝O)，1645(νC＝O)，1626(νC＝O)，1552，1512，1451(aromatic)，1363，1168(νC-O-C)，606；1HNMR(CDCl3，300Hz)δ7.58-8.03(m，5H，Ar-H)，δ6.77-6.92(m，3H，Ar-H)，δ6.34(bs，1H，NHCO)，δ5.85(bs，1H，ArCH2NH)，δ4.44(m，4H，OCH2CH2N)，δ3.81(s，3H，OCH3)，δ3.76(t，2H，ArCH2NH)，δ3.0(t，2H，CH2COOAr)，δ2.60(t，2H，CH2CON)，δ2.24(t，2H，CH2CONH)，δ1.13-1.69(m，11H，CH2CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2)，δ0.85(d，6H，CH(CH3)2)；MS(ESI，m/z)675.3(M+H+，base peak)；Anal.Calcd.for C32H42N4SO10C 56.97，H 6.23，N 8.31；Found C 57.16，H 6.16，N 8.13. 實(shí)施例15 2-氯乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]苯酯(15a)的制備 1.0g(3.3mmol)辣椒堿溶于50ml無(wú)水CH2Cl2中，加入0.37g(3.96mmol)氯乙酸和0.04g(0.33mmol)DMAP，攪半小時(shí)后，冰浴下滴入0.94g(4.62mmol)DCC/10mlCH2Cl2溶液，滴完室溫反應(yīng)過(guò)夜。將反應(yīng)液濾去白色絮狀固體，減壓蒸去CH2Cl2，加入乙酸乙酯，靜置，仍有白色固體出現(xiàn)，濾去固體，反應(yīng)液用2N HCl洗滌，再用水洗至中性，飽和食鹽水洗，無(wú)水Na2SO4干燥。蒸去溶劑后得到的粗品直接用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例16 2-碘乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]苯酯(16a)的制備 上步產(chǎn)物15a溶于30ml無(wú)水丙酮中，加入0.85g(1.5倍量)KI，避光回流反應(yīng)2h，反應(yīng)液顏色加深，濾去固體，濾液減壓蒸干，加入乙酸乙酯，用水洗，無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾蒸去溶劑得黃色固體，直接用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例17 2-硝氧基乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]苯酯(I B12)的制備 上步碘代物16a溶于25ml無(wú)水乙腈中，加入0.84g(1.5倍量)AgNO3的乙腈溶液，立即出現(xiàn)淺黃固體，室溫避光反應(yīng)48h。濾去固體，減壓蒸去乙腈，加入CH2Cl2，仍有固體出現(xiàn)，濾去固體，CH2Cl2層中加入2N HCl，出現(xiàn)白色固體，濾去固體，濾液用水洗，無(wú)水Na2SO4干燥。柱層析(PE/丙酮＝3∶1)，得白色固體0.6g，總收率為44.7％，mp76-78℃ IR(KBr，cm-1)3312(νNH)，1779(νC＝O)，1641(νC＝O)，1514，1464(aromatic)，1278，1212，848； 1HNMR(CDCl3，300Hz)δ6.84-7.27(m，3H，Ar-H)，δ5.75(bs，1H，N-H)，δ5.33(m，2H，CH＝CH)，δ5.17(s，2H，OCOCH2ONO2)，δ4.43(d，2H，ArCH2NH)，δ3.81(s，3H，OCH3)，δ2.22(m，3H，CH2CONH，CH(CH3)2)，δ1.98(m，2H，CH2CH＝CH)，δ1.37-1.69(m，4H，CH2CH2CH2CH＝CH)，δ0.95(d，6H，CH(CH3)2)；MS(ESI，m/z)447.1(M+K+，base peak)；Anal.Calcd.for C20H28N2O7C 58.82，H 6.86，N 6.86；Found C 58.65，H 7.13，N6.52. 2-硝氧基乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯(I B13)的制備 參照I B12的制備，加入0.84g(1.5倍量)AgNO3的乙腈溶液，用同樣方法得到白色固體0.43g，總收率為32.3％，mp78-80℃ IR(KBr，cm-1)3311(νNH)，1777(νC＝O)，1640(νC＝O)，1544，1470(aromatic)，1288，1210，845； 1HNMR(CDCl3，300Hz)δ6.86-7.05(m，3H，Ar-H)，δ5.73(bs，1H，NH)，δ5.18(s，2H，OCOCH2ONO2)，δ4.44(d，2H，ArCH2NH)，δ3.84(s，3H，OCH3)，δ2.22(t，2H，CH2CONH)，δ1.17-1.70(m，11H，CH2CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2)，δ0.89(d，6H，CH(CH3)2)；MS(ESI，m/z)411.3(M+H+). 實(shí)施例18 N-(3-甲氧基-4-溴丁氧基苯甲基)-8-甲基-6-壬烯酰胺(17a)的制備 1.0g(3.3mmol)辣椒堿溶于50ml乙酸乙酯中，加入1.16ml(9.9mmol)1，4-二溴丁烷、0.9g(6.6mmol)K2CO3和少量KI，回流反應(yīng)24h，濾去固體，反應(yīng)液用水洗，用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，濾液蒸干得白色略粘稠的固體，用石油醚洗滌，抽濾，烘干得白色固體1.0g，收率69.4％，mp126-128℃ 實(shí)施例19 N-(3-甲氧基-4-硝氧基丁氧基苯甲基)-8-甲基-6-壬烯酰胺(I B14)的制備 上步產(chǎn)物17a 1.0g(2.3mmol)溶于25ml無(wú)水乙腈中，加入0.59g(3.45mmol)AgNO3的乙腈溶液，避光回流反應(yīng)3h，TLC檢測(cè)至反應(yīng)完全。濾去固體，減壓蒸去乙腈，加入CH2Cl2，仍有固體出現(xiàn)，濾去固體，柱層析(PE/丙酮＝3∶1)，得白色固體0.5g，收率為52％，mp69-71℃ IR(KBr，cm-1)3305(νNH)，1635(νC＝O)，1546，1518，1464(aromatic)，1282，1238，1138； 1HNMR(CDCl3，300Hz)δ6.81(m，3H，Ar-H)，δ5.66(bs，1H，NH)，δ5.34(m，2H，CH＝CH)，δ4.56(t，2H，OCH2CH2)，δ4.38(t，2H，CH2CH2ONO2)，δ4.04(t，2H，ArCH2NH)，δ3.84(s，3H，OCH3)，δ2.21(m，3H，CH2CONH，CH(CH3)2)，δ1.94(m，4H，OCH2CH2CH2CH2ONO2)，δ1.39-1.69(m，4H，CH2CH2CH2CH＝CH)，δ0.95(d，6H，CH(CH3)2)；MS(ESI，m/z)445.2(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.forC22H34N2O6C 62.56，H 8.06，N 6.64；Found C 62.40，H8.43，N 6.46. N-(3-甲氧基-4-硝氧基丁氧基苯甲基)-8-甲基壬酰胺(I B15)的制備 參照I B14的制備，以1.08g(2.4mmol)5b為原料，加入0.61g(3.6mmol)AgNO3的乙腈溶液，同樣方法制得白色固體0.72g，收率為69％，mp73-74℃ IR(KBr，cm-1)3307(νNH)，1635(νC＝O)，1544，1518，1466(aromatic)，1297，1237，1138； 1HNMR(CDCl3，300Hz)δ6.81(m，3H，Ar-H)，δ5.65(bs，1H，NH)，δ4.57(t，2H，OCH2CH2)，δ4.38(t，2H，CH2CH2ONO2)，δ4.04(t，2H，ArCH2NH)，δ3.85(s，3H，OCH3)，δ2.21(t，2H，CH2CONH)，δ1.94(m，4H，OCH2CH2CH2CH2ONO2)，δ1.13-1.66(m，11H，CH2CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2)，δ0.86(d，6H，CH(CH3)2)；MS(ESI，m/z)425.3(M+H+，base peak)；Anal.Calcd.for C22H36N2O6C 62.26，H 8.49，N 6.60；Found C62.10，H8.84，N 6.41. 實(shí)施例20 含活性劑IA5的片劑 每片含(mg) IA5 50mg 乳糖100mg 玉米淀粉40mg 硬脂酸鎂1.5mg 乙醇適量 按常規(guī)方法將原輔料混合，制粒，干燥，壓片。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物及其可藥用鹽
其中R1代表
R2代表
X代表-NHCO-，-NH-Y-CO，-O-Y-CO-，-V-Y-OOC-Z-CO-，C1～C18烷基，C1～C18烷氧基，苯基，芐基；n為0，1或者2；
V代表O或NH；
Y代表C1～C18烷基，C1～C18烷氧基，苯基，芐基；
Z代表C1～C18烷基，C1～C18烷氧基，苯基，芐基。
2.權(quán)利要求1的化合物，可以是下列任一化合物或其藥用鹽
2-[2-(2，6-二氯-苯氨基)-苯基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-[2-(2，6-二氯-苯氨基)-苯基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-(4-異丁基-苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-(4-異丁基-苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-(3-苯甲酰基-苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-(3-苯甲酰基-苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯；
(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃[3，4-b]-1-吲哚)乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯；
(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃[3，4-b]-1-吲哚)乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯；
3-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯；
3-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-3-甲基-丁酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-3-甲基-丁酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-3-苯基-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-笨酯；
2-[2-(4-異丁基-苯基)丙酰氨基]-3-苯基-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯；
4-[2-(4-異丁基-苯基)-丙酰氧基]-苯甲酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯；
4-[2-(4-異丁基-苯基)-丙酰氧基]-苯甲酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯；
N-[[3-甲氧基-4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-苯基]-甲基]-8-甲基-6-壬烯酰胺；
N-[[3-甲氧基-4-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-苯基]-甲基]-8-甲基壬酰胺；
3-[[2-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲?；鵠丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯；
3-[[2-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲?；鵠丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯；
3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲?；鵠丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯；
3-[[4-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲?；鵠丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯；
3-[[6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲?；鵠丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯；
3-[[6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲?；鵠丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯；
3-[[4-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲?；鵠丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯；
3-[[4-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲?；鵠丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯；
3-[[2-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氨甲?；鵠丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯；
2-硝氧基乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]苯酯；
2-硝氧基乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯；
N-(3-甲氧基-4-硝氧基丁氧基苯甲基)-8-甲基-6-壬烯酰胺；
N-(3-甲氧基-4-硝氧基丁氧基苯甲基)-8-甲基壬酰胺。
3.權(quán)利要求1或2的化合物的制備方法，由以下方法制備得到
其中的取代基R1、V、X、Y、Z如權(quán)利要求1中的定義，取代基W代表F、Cl、Br、I、OH。
4.權(quán)利要求1或2的化合物的制備方法，由以下方法制備得到
其中的取代基R1、X、R2如權(quán)利要求1中的定義，取代基W代表F、Cl、Br、I、OH。
5.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其可藥用鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
6.通式(I)化合物用于制備鎮(zhèn)痛藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其鹽，這類化合物有較好的鎮(zhèn)痛抗炎作用，本發(fā)明還涉及該類化合物的制備方法及含有它們的藥物制劑，以及該類化合物和其藥用組合物在治療疼痛中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07C231/12GK101774938SQ20101001816
公開日2010年7月14日 申請(qǐng)日期2010年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月20日
發(fā)明者黃文龍, 張惠斌, 錢海, 周金培, 付志賢, 張曉燕, 戴冬艷 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)