專利名稱：：4-取代-3-溴-2-喹諾酮的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種有機(jī)化合物的合成方法，特別涉及一種4-取代-3-溴-2-喹諾酮的合成方法。
背景技術(shù)：
：2-喹諾酮是許多生物堿和生物活性物質(zhì)的重要結(jié)構(gòu)單元。2-喹諾酮類化合物已被證實(shí)可以用作抗腫瘤藥、抗菌藥、抗高血壓藥、巨噬細(xì)胞集落剌激因子受體抑制劑和P38絲裂原活化的蛋白激酶等。此外，2-喹諾酮類化合物還是相應(yīng)喹啉類和異喹啉類化合物的有用前驅(qū)體。近年來，人們對具有生物活性的2-喹諾酮類化合物的研究興趣日益升高。4-取代_3-鹵素-2-喹諾酮由于已被證實(shí)可以用作心臟剌激劑和除草劑，更是受到科學(xué)家們的極大關(guān)注。文獻(xiàn)報(bào)道的4-取代-3_鹵素-2-喹諾酮的合成方法主要有①將4-取代-2-喹諾酮直接進(jìn)行鹵代反應(yīng)制得4-取代-3-鹵素-2-喹諾酮，例如將4-取代-2-喹諾酮與NBS或溶解在乙酸中的溴進(jìn)行溴代反應(yīng)，可制得4-取代-3-溴-2-喹諾酮；②將4-取代-2-喹諾酮的衍生物進(jìn)行取代反應(yīng)制得4-取代-3-鹵素-2-喹諾酮，例如將環(huán)重氮二羰基化合物與酰鹵在Rh2(0Ac)4催化下反應(yīng)，可制得4-取代-3-氯-2-喹諾酮或4-取代-3-溴-2-喹諾酮；③將4-三氟甲氧基-3-溴-2-喹諾酮與Pd(Cl)2(PPh)3反應(yīng)制得4-取代-3-溴-2-喹諾酮；將N-?；?鄰氨基苯基酮類化合物進(jìn)行分子內(nèi)縮合反應(yīng)制得4-取代-3-鹵素-2-喹諾酮，該方法應(yīng)用較多，例如，將a-氯-芳?；阴１桨坊騛-溴-芳?；阴１皆跐饬蛩嶙饔孟逻M(jìn)行分子內(nèi)縮合反應(yīng)，可制得4-取代-3-氯-2-喹諾酮或4-取代-3-溴-2-喹諾酮，或者，將2-氯-2-(2-氟苯甲?；?乙酰苯胺在質(zhì)量百分濃度為85%的氫氧化鉀溶液作用下進(jìn)行分子內(nèi)縮合反應(yīng)，可制得4-(2-氟苯基)-3-氯-2-喹諾酮。但是，上述方法存在鹵代困難(難以控制鹵代的區(qū)域選擇性)、反應(yīng)條件劇烈、副反應(yīng)較多(發(fā)生多鹵代)、取代基易發(fā)生轉(zhuǎn)移(重排)、產(chǎn)物收率較低、操作復(fù)雜耗時(shí)、原料難以獲得等問題。因此，需要開發(fā)一種通用、有效、簡單的4-取代-3-鹵素-2-喹諾酮的合成方法。
發(fā)明內(nèi)容有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種4-取代-3-溴-2-喹諾酮的合成方法，通用性強(qiáng)，操作簡便，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物收率高，原料價(jià)廉易得。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案4-取代-3-溴-2-喹諾酮即通式I所示化合物的合成方法，4I&為烷基或芳香基，R2和R3獨(dú)立地為氫、烷基、烷氧基、鹵素、硝基或氰基；包括以下步驟a、以2-溴二乙基磷乙酸和通式II所示化合物為起始原料，經(jīng)?；磻?yīng)制得通式III所示化合物；化學(xué)反應(yīng)式如下oonBrR3^^%H2uBrOOIIiiIIIIIb、將通式111所示化合物經(jīng)分子內(nèi)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)制得通式I所示化合物；化學(xué)反應(yīng)式如下IIII在上述通式II和通式III中，Rp&和Rs具有通式I中所給定義。進(jìn)一步，所述^為甲基或苯基，R2為氫、甲氧基、氯原子或硝基，R3為氫或甲氧基；進(jìn)一步，所述4-取代-3-溴-2-喹諾酮為下述化合物中的任一種4-甲基-3-溴-2-喹諾酮，6-氯-4_甲基-3-溴-2-喹諾酮，6，7-二甲氧基-4_甲基-3-溴-2-喹諾酮，4-苯基-3-溴-2-喹諾酮，6-氯-4_甲基-3-溴-2-喹諾酮，6-硝基-4-苯基-3-溴-2-喹諾酮；進(jìn)一步，所述步驟a是將2-溴二乙基磷乙酸先與草酰氯反應(yīng)制得2-溴二乙基磷乙酰氯，再與通式II所示化合物在吡啶存在下發(fā)生酰化反應(yīng)制得通式III所示化合物；進(jìn)一步，所述步驟a是向2-溴二乙基磷乙酸的二氯甲烷溶液中加入草酰氯，在室溫并有惰性氣體保護(hù)條件下攪拌反應(yīng)生成2-溴二乙基磷乙酰氯，反應(yīng)完全后濃縮反應(yīng)液，加入二氯甲烷稀釋，再加入通式II所示化合物的二氯甲烷溶液，然后在冰浴條件下緩慢加入吡啶，室溫下攪拌反應(yīng)生成通式III所示化合物，反應(yīng)完全后，經(jīng)分離純化獲得通式III所示化合物；進(jìn)一步，所述步驟b是將通式III所示化合物在氯化鋰和1，8-二氮雜二環(huán)存在下經(jīng)分子內(nèi)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)制得通式I所示化合物；進(jìn)一步，所述步驟b是在室溫并有惰性氣體保護(hù)條件下，向含有氯化鋰和通式III所示化合物的四氫呋喃中緩慢加入l，S-二氮雜二環(huán)，攪拌反應(yīng)生成通式I所示化合物，反應(yīng)完全后，經(jīng)分離純化獲得通式I所示化合物。本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明通過兩步反應(yīng)合成4-取代-3-溴-2-喹諾酮，先通過2-溴二乙基磷乙酸與通式II所示化合物(鄰氨基苯基酮類化合物)發(fā)生?；磻?yīng)生成通式III所示化合物(酰胺類化合物)引入溴原子，從而克服了鹵代反應(yīng)的區(qū)域選擇性難以控制的問題，再通過通式III所示化合物的分子內(nèi)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)制得目標(biāo)化合物，通式III所示化合物中的二乙基磷?；梢曰罨奔柞；腶位，且易于在堿性條件下的環(huán)化反應(yīng)后被消除；以不同取代基取代的通式II所示化合物為起始原料的反應(yīng)結(jié)果顯示，本發(fā)明方法具有普遍適用性，且操作簡便，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物易于提純、收率高，原料價(jià)廉易得，應(yīng)用前景好。具體實(shí)施例方式為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面對本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。在優(yōu)選實(shí)施例中，化合物的核磁共振氫譜CHNMR，300MHz)、核磁共振碳譜(13CNMR，75MHz)和核磁共振磷譜(31PNMR，121MHz)均用BrukerAV-300型核磁共振波譜儀測定，以氖代氯仿(CDC13)或二甲亞砜(DMS0)為溶齊『HNMR和13CNMR以四甲基硅為內(nèi)標(biāo)，31PNMR以體積百分濃度為85%的磷酸水溶液為外標(biāo)；高分辨質(zhì)譜(HRMS)用高分辨的電噴霧離子化傅立葉變換離子回旋共振(ESI-FTICR)和基質(zhì)輔助激光解吸電離傅立葉變換離子回旋共振(MALDI-FTICR)質(zhì)譜儀測定；熔點(diǎn)(mp)用X_4型顯微熔點(diǎn)測定儀(數(shù)顯)測定且結(jié)果未經(jīng)校正。為便于結(jié)果比較，優(yōu)選實(shí)施例中的"室溫"均控制在25±rc。1、起始原料2-溴二乙基磷乙酸的合成在優(yōu)選實(shí)施例中，2-溴二乙基磷乙酸是由2-溴-2-磷?；宜崛阴ソ?jīng)濃度為lmol/L的氫氧化鈉水解制得，而2-溴-2-磷?；宜崛阴ナ歉鶕?jù)文獻(xiàn)方法(C.E.McKenna，etal.J.Org.Chem.，1986，51，5467-5471.)由磷?；宜崛阴ハ冉?jīng)溴代反應(yīng)制得2，2-二溴-2-磷酰基乙酸三乙酯，再經(jīng)選擇性還原反應(yīng)制得。主要合成路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(1)2,2-二溴-2-磷酰基乙酸三乙酯的合成在冰鹽浴、攪拌條件下，向新制的次溴酸鈉溶液(3.6mol/L，70mL)中逐滴加入磷?；宜崛阴?1.2g，5.4mmo1)，滴加過程中維持溫度10°C以下，滴加完畢后，將反應(yīng)液立即用氯仿萃取4次(每次lOmL)，合并氯仿萃取液，用水洗滌2次(每次2mL)，用無水硫酸鎂干燥，再減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用正己烷(40mL)溶解后，用水洗滌2次(每次0.5mL)，用無水硫酸鎂干燥，再減壓蒸餾除去溶劑，即得2，2-二溴-2-磷?；宜崛阴?1.78g，收率87X)。(2)2-溴-2-磷?；宜崛阴サ暮铣蓪?，2-二溴_2_磷?；宜崛阴?2.0g，5.2mmo1)溶于乙醇(5mL)中，冰浴冷卻，在攪拌條件下逐滴加入溶解有SnCl22H20(1.12g，5.Ommol)的水(10mL)，滴加過程中維持溫度在l(TC以下，滴加完畢后，室溫下攪拌反應(yīng)5分鐘，將反應(yīng)液用氯仿萃取4次(每次lOmL)，合并氯仿萃取液，用無水硫酸鎂干燥，再減壓蒸餾除去溶劑，即得2-溴-2-磷酰基乙酸三乙酯(1.28g，收率81X);工HNMR(CDCl3):S=4.37(d，2JP,H=14.0Hz，lH，CHBr)，4.33-4.24(m，6H，CH2)，1.40-1.30(m，9H，CH3)卯m。(3)2-溴二乙基磷乙酸的合成向溶解有氫氧化鈉(0.84g，15.Ommol)的水(15mL)中加入2-溴-2-磷酰基乙酸三乙酯(10.Ommol)，室溫下攪拌反應(yīng)20小時(shí)，將反應(yīng)液用二氯甲烷萃取2次(每次10mL)，收取水層，用體積百分濃度為10X的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH至2，再用乙酸乙酯萃取3次(每次15mL)，合并乙酸乙酯萃取液，用無水硫酸鎂干燥，再減壓蒸餾除去溶劑，即得2-溴二乙基磷乙酸(2.26g，收率82X);無色油/HNMR(匿SO):S=5.01(d，2jp,H=14.6Hz，1H，CHBr)，4.19—3.98(m，4H，CH2)，1.29—1.20(m，6H，CH3)ppm。2、起始原料化合物lib和IIc的合成為考察本發(fā)明方法的普遍適用性，在優(yōu)選實(shí)施例中，分別以6種不同取代基取代的通式II所示化合物(化合物IIa-f)為起始原料，化合物IIa-f見表1。表1化合物IIa-f<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>其中，化合物IIa和IId-f為商品化試劑；化合物lib和lie是根據(jù)文獻(xiàn)方法(lib:美國專利2006063841A1;11c:A.V.Butin，etal.Tetrahedron,2007，63，474-491.)制得?；衔飈ib和lie的主要合成路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(1)化合物lib的合成5-氯-2-硝基苯乙酮的合成在溫度_201:并快速攪拌條件下，向含有發(fā)煙硝酸(8.5mL)和濃硫酸(1.3mL)的溶液中逐滴加入化合物5-氯苯乙酮(2.5g，16.2,1)，15分鐘滴加完畢，升溫至-l(TC保溫?cái)嚢璺磻?yīng)5小時(shí)，將反應(yīng)液倒入冰水混合物(40ml)中，用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷萃取液，用水洗滌5次，用無水硫酸鎂干燥，再減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化(以二氯甲烷與石油醚(體積比為4:1)的混合液為流動(dòng)相)，得淺綠色油，再用乙醚和石油醚的混合液重結(jié)晶，即得5-氯-2-硝基苯乙酮(2.52g，收率78%);淡黃色固體？匪R(CDCl3):S=8.09(d，J。=8.7Hz，lH，Ar-H)，7.57(d，J。=8.7Hz，1H，Ar-H)，7.39(s，1H，Ar—H)，2.56(s，3H，OCH3bpm?；衔颕Ib(5-氯-2-氨基苯乙酮)的合成將化合物5-氯-2-硝基苯乙酮(2.2g，11.0mmol)、Pt02(20mg)和木炭(200mg)溶于乙醇(40mL)中，在室溫并快速攪拌條件下通氫氣反應(yīng)4.5小時(shí)，將反應(yīng)液用硅藻土過濾，濾渣用二氯甲烷洗滌，合并濾液和洗液，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化(以二氯甲烷與石油醚(體積比為4:1)的混合液為流動(dòng)相)，得淺綠色油，再用乙醚與石油醚的混合液重結(jié)晶，即得化合物lib(1.35g，收率72%);淺綠色固體？HNMR(CDCl3):S=7.67(s，1H，Ar—H)，7.22(d，J。=8.7Hz，1H，Ar—H)，6.62(d，J。=8.7Hz，1H，Ar—H)，6.28(s，2H，NH2)，2.57(s，3H，OCH3bpm。[OO46](2)化合物lie的合成4，5_二甲氧基-2-硝基苯乙酮的合成在溫度Ot:條件下，向溶解有4，5_二甲氧基苯乙酮(3.6g，20.Ommol)的乙酸(14mL)中逐滴加入發(fā)煙硝酸(6.OmL，140mmo1)，滴加完畢后，溫度Ot:繼續(xù)攪拌反應(yīng)10分鐘，再于室溫下攪拌反應(yīng)20分鐘，將反應(yīng)液倒入冰水混合物中，有大量固體析出，抽濾，固體用碳酸氫鈉水溶液洗滌至pH為7，再用乙醇與丙酮的混合液重結(jié)晶，即得4，5-二甲氧基-2-硝基苯乙酮(2.34g，收率52X);黃色固體，工HNMR(CDCl3):S=7.62(s，lH，Ar-H)，6.76(s，lH，Ar-H)，3.99(s，6H，OCH3)，2.51(s，3H，OCH3)ppm。化合物1Ic(4，5-二甲氧基-2-氨基苯乙酮)的合成在圓底燒瓶中，加入化合物4，5-二甲氧基-2-硝基苯乙酮(2.0g，9.Ommol)、鐵粉(5.Og)、乙酸(18mL)、水(25mL)和乙酸乙酯(5mL)，回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)，將反應(yīng)液用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至7，抽濾，濾渣用乙酸乙酯洗滌3次(每次40mL)，合并濾液和洗液，靜置分層，分別收集有機(jī)層和水層，將水層用乙酸乙酯萃取3次(每次40mL)，合并乙酸乙酯萃取液，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯與正己烷的混合液重結(jié)晶，即得化合物IIc(l.19g，收率68%);淺黃色固體？匪R(CDCl3):S=7.lO(s，lH，Ar-H)，6.26(s，2H，NH2)，6.ll(s，lH，Ar-H)，3.88(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，2.53(s，3H，OCH3)i)pm。3、中間體化合物IIIa-f的合成主要合成路線如下IIa-fIIIa-f向溶解有2-溴二乙基磷乙酸(0.50g，2.3mmo1，1.Oeq.)的二氯甲烷(2mL)中逐滴加入草酰氯(0.40mL，4.7mmol，2.0eq.)，在室溫并有氬氣保護(hù)條件下攪拌反應(yīng)24小時(shí)，將反應(yīng)液減壓蒸餾除去溶劑，加入二氯甲烷(5mL)，再逐滴加入溶解有化合物1Ia-e(2.3mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(4mL)或溶解有化合物IIf(2.3mmo1，1.Oeq.)的二氯甲烷(30mL)，再在冰浴條件下逐滴加入吡啶(0.38mL，4.7mmol，2.Oeq.)，室溫下攪拌反應(yīng)，用薄層色譜(TLC)法監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，4.5小時(shí)后加入濃度為3mol/L的鹽酸水溶液(2mL)終止反應(yīng)，反應(yīng)液用二氯甲烷萃取4次(每次lOmL)，合并二氯甲烷萃取液，用飽和食鹽水(5mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，再減壓蒸餾除去溶劑得粗品，將粗品用硅膠柱色譜純化，即得化合物IIIa-f。結(jié)果見表2。表2中間體化合物11Ia-f的合成化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>化合物IIIa:硅膠柱色譜純化以二氯甲烷與甲醇(體積比為90:1)的混合液為流動(dòng)相，得淡黃色固體0.82g;mp88-90°C,HNMR(CDCl3):S=12.43(s，1H，NH)，8.71(d，J=8.4Hz，1H，Ar-H)，7.93(d，J=7.9Hz，1H，Ar_H)，7.58(t，J=7.4Hz，1H，Ar_H)，7.19(t，J=7.5Hz，lH，Ar-H)，4.44(d，2jp,H=14.5Hz，lH，CHBr)，4.38—4.25(m，4H，CH2)，2.69(s，3H，COCH3)，1.40-1.35(t，6H，CH3bpm;13CNMR(CDC13):S=202.2，162.9，139.9，135.O(d，J=2.8Hz)，131.5(d，J=2.8Hz)，123.4(d，J=1.8Hz)，122.5(d，J=3.2Hz)，120.82，64.76(d，2JP,c=6.8Hz)，39.8(d，1JP,c=140.OHz)，28.4(d，J=3.6Hz)，16.3(d，3JP,c=5.6Hz)ppm;31PNMR(CDC13):S=13.39(s，1P)卯m;匪S-ESI:m/z[M+Na]+理論計(jì)算值為414.0076，實(shí)測值為414.0081。化合物IIIb:硅膠柱色譜純化以二氯甲烷與甲醇(體積比為90:1)的混合液為流動(dòng)相，得黃色油0.90g,HNMR(CDCl3):S=12.30(s，1H，NH)，8.70(d，J。=9.OHz，1H，Ar-H)，7.87(s，1H，Ar_H)，7.53(dd，Jm=1.5Hz，J。=9.0Hz，1H，Ar_H)，4.43(d，2JP,H=14.6Hz，lH，CHBr)，4.37—4.28(m，4H，CH2)，2.68(s，3H，C0CH3)，1.40—1.35(m，6H，CH3)ppm;13CNMR(CDC13):S=201.1，162.9(d，2jp,c=1.7Hz)，138.4，134.6，131.1，128.4，123.6，122.3，64.8(d，2JP,C=6.9Hz)，39.57(d，丄Jp,c=139.8Hz)，28.4，16.3(d，3JP,C=5.8Hz)ppm;31PNMR(CDC13):S=4.74(s，1P)ppm;匪S-ESI:m/z[M+Na]+理論計(jì)算值為447.9687，實(shí)測值為447.9683?；衔颕IIc:硅膠柱色譜純化以二氯甲烷與甲醇(體積比為100:1)的混合液為流動(dòng)相，得淡黃色固體0.95g;mp128-130°C,HNMR(CDCl3):S=12.69(s，lH，NH)，8.47(s，1H，Ar-H)，7.30(s，1H，Ar—H)，4.45(d，2JP,H=14.6Hz，1H，CHBr)，4.38—4.26(m，4H，CH2)，3.98(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，2.63(s，3H，COCH3)，1.39—1.35(m，6H，CH3)wm;13CNMR(CDC13):S=200.4，162.8(d，2jp,c=1.6Hz)，154.3，144.1，136.6，114.9，113.4，103.5，64.7(d，2jp,c=6.8Hz)，56.3，56.2，39.9(d，工Jp,c=140.8Hz)，28.2，16.3(d，3JP,c=5.9Hz)ppm;31PNMR(CDC13):S=9.50(s，1P)卯m;匪S-ESI:m/z[M+Na]+理論計(jì)算值為474.0288，實(shí)測值為474.0280?；衔颕IId:硅膠柱色譜純化以二氯甲烷與甲醇(體積比為110:1)的混合液為流動(dòng)相，得黃色油0.68g,HNMR(CDCl3):S=11.44(s，1H，NH)，8.57(d，J=8.5Hz，1H，Ar-H)，7.74(d，J=7.6Hz，2H，Ar_H)，7.60-7.57(m，3H，Ar_H)，7.49(t，J=7.4Hz，2H，Ar-H)，7.16(t，J=7.6Hz，1H，Ar_H)，4.45(d，2JP,H=14.5Hz，1H，CHBr)，4.36-4.24(m，4H，CH2)，1.40-1.31(m，6H，CH3)wm;13CNMR(CDC13):S=198.6，162.5(d，2JP,c=1.6Hz)，139.2，138.1，133.9，133.2，132.6，129.9X2，128.2X2，124.3，123.1，121.6，64.7(d，2JP,c=6.8Hz)，39.4(dJp,c=140.OHz)，16.2(d，3JP,c=5.8Hz)卯m;31PNMR(CDC13):S=10.39(s，IP)ppm;HRMS-ESI:m/z[M+Na]+理論計(jì)算值為476.0233，實(shí)測值為476.0225?；衔颕IIe:硅膠柱色譜純化以二氯甲烷與甲醇(體積比為100:1)的混合液為流動(dòng)相，得黃色油0.98g,HNMR(CDCl3):S=11.24(s，1H，NH)，8.54(d，J=9.6Hz，1H，Ar-H)，7.75(d，J=7.6Hz，2H，Ar_H)，7.65(t，J=7.lHz，1H，Ar_H)，7.56—7.50(m，4H，Ar-H)，4.44(d，2jp,H=14.5Hz，1H，CHBr)，4.35—4.24(m，4H，CH2)，1.37—1.31(m，6H，CH3)ppm;13CNMR(CDC13):S=197.2，162.5(d，2JP,c=1.4Hz)，137.6，137.3，133.5，133.1，132.3，129.9X2，128.5X2，128.4，125.8，123.1，64.8(d，2Jp,c=6.8Hz)，39.3(d，,c=140.OHz)，16.2(d，3jp,c=5.8Hz)卯m;31PNMR(CDC13):S=4.83(s，IP)卯m;HRMS-ESI:m/z[M+Na]+理論計(jì)算值為509.9843，實(shí)測值為509.9842?；衔颕IIf:硅膠柱色譜純化以二氯甲烷與甲醇(體積比為110:1)的混合液為流動(dòng)相，得黃色油0.98g,HNMR(CDCl3):S=11.68(s，1H，NH)，8.84(d，J=9.2Hz，1H，Ar-H)，8.49(s，1H，Ar_H)，8.44(d，J=9.4Hz，1H，Ar_H)，7.76(d，J=7.7Hz，2H，Ar_H)，7.69(t，J=7.3Hz，1H，Ar-H)，7.55(t，J=7.4Hz，2H，Ar_H)，4.48(d，2JP,H=14.7Hz，1H，CHBr)，4.34-4.25(m，4H，CH2)，1.38—1.31(m，6H，CH3)wm;13CNMR(CDC13):S=197.0，163.2(d，2Jp,c=1.6Hz)，144.6，142.0，136.9，133.6，130.0X2，128.8X2，128.7，128.4，123.7，121.7，65.0(d，2Jp,c=7.OHz)，39.2(d，^p,c=139.4Hz)，16.3(d，3JP,c=6.1Hz)ppm;31PNMR(CDC13):S=3.61(s，IP)ppm;匪S-ESI:m/z[M+Na]+理論計(jì)算值為521.0084，實(shí)測值為521.0079。由表2可知，2-溴二乙基磷乙酸先在草酰氯的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰氯，再和化合物IIa-f在過量吡啶存在下發(fā)生酰化反應(yīng)，制得化合物IIIa-f;反應(yīng)進(jìn)展順利，除化合物IIId的產(chǎn)率相對較低(65%)之外，化合物IIIa-c和IIIe-f都有較高產(chǎn)率(8592%);從表2還可以看出，該反應(yīng)對通式II所示化合物(鄰氨基苯基酮類化合物)具有普遍適用性，取代基&、&和R3對反應(yīng)基本沒有影響，不管&為芳香基或烷基，R2和R3為吸電子基或給電子基，?；磻?yīng)都可以成功完成。4、目標(biāo)化合物Ia-f的合成主要合成路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在室溫并有氬氣保護(hù)條件下，向含有氯化鋰(0.13g，3mmol，3.0eq.)和化合物3a-f(lmmol，1.Oeq.)的四氫呋喃(THF，4mL)中逐滴加入1，8_二氮雜二環(huán)(DBU，0.45mL，3mmol，3.Oeq.)，滴加完畢后攪拌反應(yīng)，用TLC法監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，2小時(shí)后停止反應(yīng)，將反應(yīng)液減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯溶解后，依次用濃度為3mol/L的鹽酸水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，再減壓蒸餾除去溶劑得粗品，粗品用乙醇重結(jié)晶，即得化合物Ia-f。結(jié)果見表3。表3目標(biāo)化合物Ia-f的合成化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>化合物Ia(4-甲基-3-溴-2-喹諾酮)白色固體；mp268-269°C一HNMR(DMSO):S=12.16(s，1H，NH)，7.82(d，J=8.lHz，1H，Ar_H)，7.55(t，J=7.7Hz，1H，Ar_H)，7.34(d，J=8.1Hz，1H，Ar-H)，7.24(t，J=7.7Hz，1H，Ar_H)，2.63(s，3H，CH3)卯m;13CNMR(DMSO):S=157.6，147.5，137.3，131.1，125.8，122.8，119.6，119.5，115.9，19.9(d，J=1.6Hz)ppm?；衔飈b(6-氯-4-甲基-3-溴_2-喹諾酮)白色固體；mp204-206°C;工HNMR(DMS0):S=12.29(s，1H，NH)，7.87(s，1H，Ar_H)，7.60(dd，Jm=1.6Hz，J。=8.7Hz，1H，Ar-H)，7.35(d，J。=8.8Hz，1H，Ar_H)，2.63(s，3H，CH3bpm;13CNMR(DMS0):S=157.0，146.2，135.8，130.5，126.4，124.6，120.6，120.3，117.4，19.6ppm?；衔颕c(6，7-二甲氧基-4-甲基-3-溴-2-喹諾酮)白色固體；mp227-229°C;工HNMR(DMS0):S=11.97(s，1H，NH)，7.20(s，1H，Ar_H)，6.88(s，1H，Ar_H)，3.84(s，3H，0CH3)，3.82(s，3H，0CH3)，2.63(s，3H，CH3)i)pm;13CNMR(DMS0):S=158.1，152.9，147.4，146.0，133.7，117.0，113.3，107.4，98.7，56.8，56.5，20.8卯m;匪S-ESI:m/z[M+Na]+理論計(jì)算值為319.9893，實(shí)測值為319.9889?；衔颕d(4-苯基-3-溴-2-喹諾酮)白色固體；mp228_230°C,HNMR(DMS0):S=ll-12(br.s，1H，NH)，7.59-7.52(m，4H，Ar-H)，7.36(s，lH，Ar-H)，7.31(d，J=7.6Hz，2H，Ar-H)，7.14(s，1H，Ar-H)，7.13(s，1H，Ar—H)卯m;13CNMR(DMS0):S=160.3，152.7，137.3，137.1，130.8，128.7X2，128.5X2，127.2，123.0，120.8，117.9，116.6ppm?；衔颕e(6-氯-4-甲基_3_溴_2_喹諾酮)白色固體；mp218-220。C;^NMR(DMS0):S=12.55(s，1H，NH)，7.62-7.53(m，4H，Ar-H)，7.42(d，J=8.8Hz，1H，Ar-H)，7.32(d，J=6.8Hz，2H，Ar-H)，6.80(s，1H，Ar—H)卯m;13CNMR(DMS0):S=157.4，150.0，136.5，136.4，130.7，129.0X2，128.9，128.2X2，126.2，125.4，120.9，120.4，117.6ppm;HRMS-ESI:m/z[M+Na]+理論計(jì)算值為355.9448，實(shí)測值為355.9444?；衔颕f(6-硝基-4-苯基-3-氯-2-喹諾酮)白色固體；mp202-204°C;工HNMR(DMS0):S=12.97(s，1H，NH)，8.39(dd，Jm=2.2Hz，J。=9.0Hz，1H，Ar—H)，7.74(d，J邁=2.lHz，1H，Ar-H)，7.67—7.60(m，3H，Ar-H)，7.56(d，J。=9.1Hz，1H，Ar-H)，7.40(d，J=6.5Hz，2H，Ar-H)卯m;13CNMR(DMS0):S=157.7，150.7，142.0，141.7，135.9，129.2，129.0X2，128.4X2，125.4，122.7，121.1，119.4，116.8卯m;匪S-ESI:m/z[M+Na]+理論計(jì)算值為366.9689，實(shí)測值為366.9682。由表3可知，化合物IIIa-f在Masamune-Roush條件(LiCl/DBU)下發(fā)生分子內(nèi)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)，生成目標(biāo)化合物Ia-f;其中，&為甲基的化合物Ia-c的產(chǎn)率較高(7888%)，而&為苯基的化合物Id-f的產(chǎn)率相對較低(1826%)。最后說明的是，以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管通過參照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例已經(jīng)對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以在形式上和細(xì)節(jié)上對其作出各種各樣的改變，而不偏離所附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的精神和范圍。權(quán)利要求4-取代-3-溴-2-喹諾酮即通式I所示化合物的合成方法，R1為烷基或芳香基，R2和R3獨(dú)立地為氫、烷基、烷氧基、鹵素、硝基或氰基；其特征在于包括以下步驟a、以2-溴二乙基磷乙酸和通式II所示化合物為起始原料，經(jīng)?；磻?yīng)制得通式III所示化合物；化學(xué)反應(yīng)式如下b、將通式III所示化合物經(jīng)分子內(nèi)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)制得通式I所示化合物；化學(xué)反應(yīng)式如下在上述通式II和通式III中，R1、R2和R3具有通式I中所給定義。F2010100420921C00011.tif,F2010100420921C00012.tif,F2010100420921C00013.tif2.根據(jù)權(quán)利要求l所述4-取代-3-溴-2-喹諾酮的合成方法，其特征在于所述I^為甲基或苯基，R2為氫、甲氧基、氯原子或硝基，R3為氫或甲氧基。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述4-取代-3-溴-2-喹諾酮的合成方法，其特征在于所述4-取代_3-溴-2-喹諾酮為下述化合物中的任一種4-甲基_3-溴-2-喹諾酮，6-氯-4-甲基-3-溴-2-喹諾酮，6，7-二甲氧基-4-甲基-3-溴-2-喹諾酮，4-苯基_3-溴-2-喹諾酮，6-氯-4-苯基-3-溴-2-喹諾酮，6-硝基-4-苯基-3-溴-2-喹諾酮。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述4-取代-3-溴-2-喹諾酮的合成方法，其特征在于所述步驟a是將2-溴二乙基磷乙酸先與草酰氯反應(yīng)制得2-溴二乙基磷乙酰氯，再與通式II所示化合物在吡啶存在下發(fā)生酰化反應(yīng)制得通式III所示化合物。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述4-取代-3-溴-2-喹諾酮的合成方法，其特征在于所述步驟a是向2-溴二乙基磷乙酸的二氯甲烷溶液中加入草酰氯，在室溫并有惰性氣體保護(hù)條件下攪拌反應(yīng)生成2-溴二乙基磷乙酰氯，反應(yīng)完全后濃縮反應(yīng)液，加入二氯甲烷稀釋，再加入通式II所示化合物的二氯甲烷溶液，然后在冰浴條件下緩慢加入吡啶，室溫下攪拌反應(yīng)生成通式III所示化合物，反應(yīng)完全后，經(jīng)分離純化獲得通式III所示化合物。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述4-取代-3-溴-2-喹諾酮的合成方法，其特征在于所述步驟b是將通式III所示化合物在氯化鋰和1，8-二氮雜二環(huán)存在下經(jīng)分子內(nèi)Hor證-Wadsworth-E,ns反應(yīng)制得通式I所示化合物。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述4-取代-3-溴-2-喹諾酮的合成方法，其特征在于所述步驟b是在室溫并有惰性氣體保護(hù)條件下，向含有氯化鋰和通式III所示化合物的四氫呋喃中緩慢加入1，8-二氮雜二環(huán)，攪拌反應(yīng)生成通式I所示化合物，反應(yīng)完全后，經(jīng)分離純化獲得通式I所示化合物。全文摘要本發(fā)明公開了4-取代-3-溴-2-喹諾酮即通式I所示化合物的合成方法，是以2-溴二乙基磷乙酸和通式II所示化合物為起始原料，先經(jīng)?；磻?yīng)制得通式III所示化合物，再經(jīng)分子內(nèi)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)制得通式I所示化合物；本發(fā)明方法通用性強(qiáng)，且操作簡便，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物收率高，原料價(jià)廉易得，應(yīng)用前景好。文檔編號C07D215/227GK101747268SQ20101004209公開日2010年6月23日申請日期2010年1月19日優(yōu)先權(quán)日2010年1月19日發(fā)明者何延紅,官智,趙帥申請人:西南大學(xué)