專利名稱：一種樺木酮酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種樺木酮酸(Betulonic acid)的制備方法，屬有機(jī)化學(xué)合成的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
樺木酮酸屬五環(huán)三萜類化合物，其結(jié)構(gòu)如下圖所示
近期研究表明樺木酮酸具有抗腫瘤(D. H. Miles等，J. Pharm. Sci. 1974,63，613 ;F. A. Macias等，Phytochemistry， 1998， 49， 709)、抗皰疹病毒(M. Kurokawa等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999， 289， 72)禾口免疫f足進(jìn)(A. G. Pokrovskii等，Khim. InteresakhUstoich. Razvit. 2001，9，485)等作用。 樺木酮酸不但本身具有多種生物活性，同時(shí)它也是制備白樺脂酸的重要中間體。白樺脂酸(Betulinic acid)，屬五環(huán)三萜類化合物，其結(jié)構(gòu)如下圖所示 白樺脂酸作為多種疾病的潛在治療試劑，具有多種生物活性，如抗腫瘤(K. Yasukawa等，Oncology, 1991，48，72 ;K. Sheth等，J. Pharm. Sci. 1972,61， 1819 ;A.Montagnac等，Planta Med. 1997， 63， 365)、抗癥疾(G. Bringman等，Planta Med. 1997，63， 255)、抗HIV病毒(T. Fujioka等，J. Nat. Prod. 1994， 57， 243)、抗炎(P. K. Mukher jee等，Planta Med. 1997， 63， 367)等。白樺脂酸在白樺樹皮中含量相對(duì)較高，但是其中的含量也僅為0. 025%，近幾年發(fā)現(xiàn)在皺皮木瓜、齒葉黃皮葉、丹皮、桑白皮、酸棗仁、桉樹球、胡蘆巴、雞腳參、藤山柳、大棗、魔芋等多種中藥材中也均含有此成分。目前白樺脂酸主要從白樺樹皮中提取，原料消耗量大，成本高，所得到的白樺脂酸雜質(zhì)含量較高，且不易除去，因此價(jià)格昂貴，還沒有形成商品化供應(yīng)，限制了其研究與應(yīng)用。所以，發(fā)現(xiàn)一條方便，經(jīng)濟(jì)、實(shí)用的化學(xué)合成路線來制備白樺脂酸具有重要意義。樺木酮酸是制備白樺脂酸的重要中間體，可以很方便的通過NaBH4還原，一步反應(yīng)得到白樺脂酸(Z. Z. Lud等，Synthetic Commun. 1997,27，
1607)。據(jù)報(bào)道(US5804575)，白樺脂醇(Betulin)的結(jié)構(gòu)如下圖所示 白樺脂醇在干的白樺樹樹皮的含量高達(dá)25%，因此如能以此為原料，經(jīng)半合成法，方便、經(jīng)濟(jì)的合成樺木酮酸，無疑將有重大的實(shí)用價(jià)值。
目前文獻(xiàn)報(bào)道的以白樺酯醇為原料，合成樺木酮酸的方法主要有以下兩種
(1)白樺脂醇經(jīng)Jones氧化(Cr03/H2S04/丙酮)，柱層析分離，得到樺木酮酸，但是反應(yīng)收率較低，僅為52 75% (A. Barthel等，Tetrahedron 2008,64,9225 ;US5804575)，且濃硫酸及氧化劑Cr03會(huì)對(duì)環(huán)境造成嚴(yán)重的污染，且Cr03為重金屬化合物，毒性大，因此該
法不適合工業(yè)化生產(chǎn)。以下是該反應(yīng)的反應(yīng)簡(jiǎn)式
(2)白樺脂醇經(jīng)Swern氧化，收率93X，(反應(yīng)條件需很低的溫度，且需要無水操作，不適合工業(yè)化生產(chǎn))或Jones氧化，收率75% (Jones氧化的缺點(diǎn)如上述方法1所述，主要是環(huán)境污染與毒性)得到樺木酮醛，樺木酮醛經(jīng)亞氯酸鈉氧化(收率76% )或是高錳酸鉀氧化(收率70%)得到樺木酮酸。兩步反應(yīng)均需柱層析，總收率為53 71% (A. Barthel等，Tetrahedron 2008)。以下是該反應(yīng)的反應(yīng)簡(jiǎn)式
<formula>formula see original document page 5</formula> 綜上所述，已報(bào)道的樺木酮酸的合成方法存在環(huán)境污染、毒性大、操作麻煩、收率低等問題，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是推出一種制備的樺木酮酸的新方法，該方法相對(duì)經(jīng)
濟(jì)、操作方便、起始原料廉價(jià)易得、可工業(yè)化實(shí)施，尤其能解決背景技術(shù)存在的產(chǎn)率低、反應(yīng)
試劑污染環(huán)境、毒性大、反應(yīng)過程不易控制等問題。 為了解決上述問題，本發(fā)明采用下述的技術(shù)方案 白樺脂醇經(jīng)氧化劑2-碘酰基苯甲酸(2-Iodoxybenzoic acid， IBX)氧化，得樺木酮醛，收率為90% ;樺木酮醛經(jīng)四丁基高錳酸銨鹽(Bu4NMn04)進(jìn)一步氧化，得產(chǎn)品樺木酮酸，收率為95% ;兩步反應(yīng)的總收率85. 5% ，遠(yuǎn)高于背景技術(shù)的收率。以下是該反應(yīng)的反應(yīng)
簡(jiǎn)式
<formula>formula see original document page 5</formula>
現(xiàn)詳細(xì)說明本發(fā)明的技術(shù)方案。 一種樺木酮酸的制備方法，其特征在于，具體操作步驟 第一步樺木酮醛的制備 以白樺酯醇為第一原料，第一氧化劑是2_碘?；郊姿?，第一溶劑是二甲基亞砜、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷，第一原料與第一氧化劑加入第一溶劑中，第一原料和第一氧化劑的加入量分別為10g和15g 25g，第一溶劑的體積為50mL 150mL，在(TC 7(TC的溫度和攪拌下，第一原料與第一氧化劑氧化反應(yīng)1小時(shí) 2小時(shí)，加入200mL乙酸乙酯、200mL水，過濾、分層，水層用100mL乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，100mL飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，得8g 9g樺木酮醛，收率80 % 90 % ;
第二步樺木酮酸的制備 以第一步制得的樺木酮醛為第二原料，第二氧化劑是四丁基高錳酸銨鹽，第二溶劑是吡啶、甲苯、乙酸乙酯、或二氯甲烷，第二原料與第二氧化劑加入第二溶劑中，第二原料和第二氧化劑的加入量分別為9g和8g 12g，第二溶劑的體積為60mL 100mL，在(TC 5(TC的溫度和攪拌下，第二原料與第二氧化劑氧化反應(yīng)1小時(shí) 2小時(shí)，滴加入飽和亞硫酸氫鈉水溶液至反應(yīng)液紫色褪去，減壓蒸去第二溶劑，加入30mL濃度為1摩爾/升的鹽酸，乙酸乙酯萃取2次，每次用lOOmL，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層析，層析溶劑為二氯甲烷與甲醇的混合溶劑，二氯甲烷與甲醇的體積比為30 : 1，得8.2g 8.7g樺木酮酸，收率90% 95%。
與背景技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn) 1 、原料白樺脂醇來源豐富、易于得到，價(jià)格低廉。 2、反應(yīng)條件溫和，收率高，環(huán)境友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)結(jié)合實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明的技術(shù)方案。所有的實(shí)施例都嚴(yán)格按照上述的制備
方法的操作步驟進(jìn)行操作，為簡(jiǎn)化行文，以下每個(gè)實(shí)施例僅羅列關(guān)鍵的技術(shù)數(shù)據(jù)。
實(shí)施例1 第一步中，第一溶劑是二甲基亞砜，第一氧化劑的加入量為25g，第一溶劑的體積為150mL，在70°C的溫度下，第一原料與第一氧化劑氧化反應(yīng)1小時(shí)，得9g樺木酮醛，收率90 X HNMR(400MHz， CDC13) S :9. 67 (s， 1H) ， 4. 76 (s， 1H) ， 4. 63 (s， 1H) ， 2. 87 (ddd，1H) ， 2. 49-2. 45 (m， 1H) ， 2. 41-2. 39 (m， 1H) ， 1. 70 (s， 3H) ， 1. 06 (s， 3H) ， 1. 01 (s 3H) ， 0. 98 (s，3H)，0.95(s，3H)，0.92(s，3H);第二步中，第二溶劑是吡啶，第二氧化劑的加入量為12g，第二溶劑的體積為100mL，在50°C的溫度下，第二原料與第二氧化劑氧化反應(yīng)1小時(shí)，得8.7g樺木酮酸，收率95 ^ZHNMR(400MHz， CDC13) S :4. 74 (s， 1H) ， 4. 62 (s， 1H) ， 3. 01 (ddd，1H) ， 2. 47-2. 41 (m， 2H) ， 2. 27 (m， 2H) ， 1. 70 (s， 3H) ， 1. 07 (s， 3H) ， 1. 02 (s， 3H) ， 0. 99 (s， 3H)，0. 98(s，3H) ，0. 93(s，3H)。 第一溶劑可以是乙酸乙酯或二氯甲烷，第二溶劑可以是二氯甲烷。
實(shí)施例2 第一步中，第一溶劑是四氫呋喃，第一氧化劑的加入量為20g，第一溶劑的體積為100mL，在35°C的溫度下，第一原料與第一氧化劑氧化反應(yīng)1. 5小時(shí)，得8. 4g樺木酮醛，收率84% ;第二步中，第二溶劑是甲苯，第二氧化劑的加入量為10g，第二溶劑的體積為80mL，在25°C的溫度下，第二原料與第二氧化劑氧化反應(yīng)1. 5小時(shí)，得8. 5g樺木酮酸，收率93% 。
實(shí)施例3 第一步中，第一溶劑是甲苯，第一氧化劑的加入量為15g，第一溶劑的體積為50mL，在0°C的溫度下，第一原料與第一氧化劑氧化反應(yīng)2小時(shí)，得8g樺木酮醛，收率80%;第二步中，第二溶劑是乙酸乙酯，第二氧化劑的加入量為8g，第二溶劑的體積為60mL，在(TC的溫度下，第二原料與第二氧化劑氧化反應(yīng)2小時(shí)，得8. 2g樺木酮酸，收率90%。
權(quán)利要求
一種樺木酮酸的制備方法，其特征在于，具體操作步驟第一步樺木酮醛的制備以白樺酯醇為第一原料，第一氧化劑是2-碘?；郊姿?，第一溶劑是二甲基亞砜、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷，第一原料與第一氧化劑加入第一溶劑中，第一原料和第一氧化劑的加入量分別為10g和15g～25g，第一溶劑的體積為50mL～150mL，在0℃～70℃的溫度和攪拌下，第一原料與第一氧化劑氧化反應(yīng)1小時(shí)～2小時(shí)，加入200mL乙酸乙酯、200mL水，過濾、分層，水層用100mL乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，100mL飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，得8g～9g樺木酮醛，收率80％～90％；第二步樺木酮酸的制備以第一步制得的樺木酮醛為第二原料，第二氧化劑是四丁基高錳酸銨鹽，第二溶劑是吡啶、甲苯、乙酸乙酯、或二氯甲烷，第二原料與第二氧化劑加入第二溶劑中，第二原料和第二氧化劑的加入量分別為9g和8g～12g，第二溶劑的體積為60mL～100mL，在0℃～50℃的溫度和攪拌下，第二原料與第二氧化劑氧化反應(yīng)1小時(shí)～2小時(shí)，滴加入飽和亞硫酸氫鈉水溶液至反應(yīng)液紫色褪去，減壓蒸去第二溶劑，加入30mL濃度為1摩爾/升的鹽酸，乙酸乙酯萃取2次，每次用100mL，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層析，層析溶劑為二氯甲烷與甲醇的混合溶劑，二氯甲烷與甲醇的體積比為30∶1，得8.2g～8.7g樺木酮酸，收率90％～95％。
全文摘要
一種樺木酮酸(Betulonic acid)的制備方法，屬有機(jī)化學(xué)合成的技術(shù)領(lǐng)域。白樺脂醇經(jīng)氧化劑2-碘?；郊姿?2-Iodoxybenzoicacid，IBX)氧化，得樺木酮醛，收率為90％；樺木酮醛經(jīng)四丁基高錳酸銨鹽(Bu4NMnO4)進(jìn)一步氧化，得產(chǎn)品樺木酮酸，收率為95％；兩步反應(yīng)的總收率85.5％，遠(yuǎn)高于背景技術(shù)的收率。具有原料來源豐富、易于得到、價(jià)格低廉、反應(yīng)條件溫和、收率高、環(huán)境友好和適合工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。樺木酮酸具有抗腫瘤、抗皰疹病毒和免疫促進(jìn)等作用，同時(shí)它也是制備白樺脂酸的重要中間體。
文檔編號(hào)C07J63/00GK101759759SQ20101010099
公開日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2010年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月26日
發(fā)明者仇文衛(wèi), 劉兵, 徐軍, 楊帆, 湯杰, 龔雪萍 申請(qǐng)人:華東師范大學(xué)