專利名稱：咪唑斯汀中間體的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于工業(yè)化合成4-甲氨基哌啶的新方法，該化合物用于咪唑斯 汀的合成。
背景技術(shù)：
咪唑斯汀是第二代抗組胺藥物，不僅有較強的抗組胺作用，而且具有抑制其他炎 癥遞質(zhì)的作用。如抑制白三烯的產(chǎn)生，減輕水腫等。咪唑斯汀既有抗組胺、抗過敏的作用， 又有抗炎癥活性作用，為急性尋麻疹的治療優(yōu)選藥物。臨床研究表明，其治療急性尋麻疹的 起效明顯優(yōu)于其他抗組胺藥物。本發(fā)明涉及一種用于工業(yè)合成4-甲氨基哌啶的新方法，以 及該化合物在咪唑斯汀的工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用。更具體地說，本發(fā)明涉及工業(yè)合成式I的化 合物的的方法在美國專利說明書US5296482中已經(jīng)描述了咪唑斯汀及其制備及其治療用 途，是以4-甲胺基-1-哌啶碳酸乙酯與2-甲硫脲嘧啶發(fā)生N-烷基化反應(yīng)，得到2- [ (1-乙 氧羰基-4-哌啶)甲胺基]-IH-嘧啶-4-酮。然后在強酸的條件下酰胺鍵水解斷裂、脫去 保護基，生成的2-K4哌啶基)甲胺基)]-1Η-密啶-4-酮，再與2-氯-l-[(4-氟苯基)甲 基]-IH-苯并咪唑反應(yīng)，生成咪唑斯汀。US5296482在制備4_甲氨基哌啶時，硼氫化鈉還原后先常壓后減壓蒸出甲醇，真 空度在0.085MPa以下。蒸完后加水溶解，過濾不溶物。濾液用氯仿萃取，分液，有機層加無 水硫酸鈉干燥4-5小時。過濾，先常壓后減壓蒸干氯仿。真空度在0.085MPa以上，溫度不 超過95°C，得粗品，然后精餾，真空度0. ImmHg，溫度70-10(TC，截取餾分。該工藝硼氫化鈉 還原后經(jīng)過一次水解三次蒸餾一次萃取。工藝復(fù)雜、收率低、廢水較多。本公司發(fā)現(xiàn)改用加氫還原得到4-甲氨基哌啶收率高、純度好無需提純可進行下 一步反應(yīng)。有工藝簡單、環(huán)境友好、成本低廉的優(yōu)點。具有一定的環(huán)境效益和經(jīng)濟效益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種收率良好、工藝簡單、環(huán)境友好的咪唑斯汀重要中間體 的制備方法。本發(fā)明提供式(I)化合物的制備方法，該反應(yīng)的條件是氫化。本發(fā)明提供式(I)化合物的制備方法，其中式(II)化合物向式(I)化合物轉(zhuǎn)化 中，所使用的催化劑為雷尼鎳，Pd-碳(5-10% )。更優(yōu)選為雷尼鎳。本發(fā)明提供式(I)化合物的制備方法，步驟(a)獲得的式(II)化合物不經(jīng)純化， 直接用于步驟(b)，這樣可以提高總收率，降低成本。
權(quán)利要求
1. 一種工業(yè)合成4-甲氨基哌啶式I的方法其特征在于式(I)的4-甲氨基哌啶的合成，特征是4-哌啶酮與甲胺反應(yīng)，生成4-哌 啶酮亞胺，經(jīng)過加氫還原得到4-甲氨基哌啶式I。
2.如權(quán)利要求1該反應(yīng)的條件是氫化
3.如權(quán)利要求1催化劑優(yōu)選為Pd-碳、雷尼鎳。更優(yōu)選為雷尼鎳。
4.如權(quán)利要求1反應(yīng)壓力為，pd-碳常壓，雷尼鎳0.l-2MPa。有選為IMPa。
5.如權(quán)利要求1反應(yīng)溶劑優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇、以及它們和水的混合溶劑。更優(yōu) 選為甲醇/水=9 1。
6.如權(quán)利要求1反應(yīng)溶劑用氨氣飽和，優(yōu)選為甲醇-氨、乙醇-氨、異丙醇-氨、以及它 們和氨水的混合溶劑，溶劑與氨水比例優(yōu)選為=10 1至15 1。更優(yōu)選為甲醇-氨水= 12 I0
7.如權(quán)利要求1氫化的溫度優(yōu)選為15-50°C。更優(yōu)選為25°C，
8.式(I)的化合物，用作咪唑斯汀的合成中的中間體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于工業(yè)化合成式(I)化合物的方法，其特征在于4-哌啶酮與甲胺反應(yīng)，生成4-哌啶酮亞胺，經(jīng)過加氫還原得到4-甲氨基哌啶式I。該方法合成的產(chǎn)品純度高、后處理簡單且收率高，式(I)化合物用于咪唑斯汀的合成。
文檔編號C07D211/02GK102140076SQ20101010621
公開日2011年8月3日 申請日期2010年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月3日
發(fā)明者劉念, 李學(xué)坤, 李昕昊, 漆新國, 顏文革 申請人:北京博時安泰科技發(fā)展有限公司, 遼寧本源制藥有限公司