專利名稱：噻托溴銨晶體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(1札2札45，55，75)-7-[2-羥基-2，2-雙(2-噻吩)乙酸]_9，9_ 二甲 基-3-氧雜-9-氮三環(huán)[3·3·1·02，4]壬烷溴，通用名為噻托溴銨(Tiotropium Bromode) 的新的晶型、其制備方法，可用于治療氣喘和慢性阻塞性肺病。
背景技術(shù)：
噻托溴銨屬長(zhǎng)效高效抗膽堿能藥物，其結(jié)構(gòu)可由ΕΡ0418716Α1得知，具有如下化
學(xué)結(jié)構(gòu)
雜溴銨貝林格爾英格海姆法碼兩合公司的中國(guó)專利申請(qǐng)CN01817143公開(kāi)了噻托溴銨的 單水合物的晶型及其制備方法，其方法為將噻托溴銨置于水中，加熱，溶液中加入活性炭， 過(guò)濾去除活性炭后，溶液緩慢冷卻結(jié)晶，過(guò)濾，得到噻托溴銨單水合物；晶體參數(shù)為a = 18. 0774 A、b = 11. 9711 人、c = 9. 9321 Α、θ = 102. 691 度、V = 2096. 96 A3。貝林格爾英格海姆法碼兩合公司的中國(guó)專利申請(qǐng)CN02812303公開(kāi)了噻托溴銨 的無(wú)水物的晶型及其制備方法，其方法為將噻托溴銨單水合物，在50°C以上，優(yōu)選60 100°C，減壓下小心的干燥而制備，得到噻托溴銨無(wú)水合物；晶體參數(shù)為a= 10. 4336(2) A、 b = 11. 3297 (3) A、c = 17. 6332 (4) Α、α = 90 度、β = 105. 158 (2)度、λ = 90 度(V = 2011. 89(8) A3) ο江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司的中國(guó)專利申請(qǐng)CN200410065133公開(kāi)了噻托溴 銨的無(wú)水物的另一晶型及其制備方法，其方法為向無(wú)水噻托溴銨粗品中，加入三元混合溶 劑A-B-C，A、B及C的體積比為30 30 1 5，A為酮類溶劑，B為醇類溶劑，C為水，溶 劑體積為無(wú)水噻托溴銨粗品投入量的3 20倍，加熱使溶解，在冷卻溫度為-15°C _4°C 析晶，冷卻時(shí)間為24 48小時(shí)，過(guò)濾，丙酮洗，2 25°C放置8 24小時(shí)或60 30°C減壓 干燥。得無(wú)水噻托溴銨晶體的特征在于其X-射線粉末衍射圖以度表示的2 θ在11. 32、 13. 52、14. 16、14. 68、15. 28、15. 98、16. 96、17. 92、18. 60、19. 06、19. 46、22. 58、23. 22、25. 26,26. 20,27. 26,28. 08,28. 42,29. 96、31、78、34· 86 處有吸收峰；以 10°C / 分鐘的速 率升溫，其在差示掃描量熱測(cè)定吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?27°C，紅外吸收?qǐng)D譜在3435cm-l、3187cm-l、 1750cm-l、736cm-l 處有吸收峰。貝林格爾·英格海姆國(guó)際有限公司的中國(guó)專利申請(qǐng)CN200680013921公開(kāi)了噻托 溴銨的無(wú)水物另一種新的晶型，d = 5. 89人以及噻托溴銨的甲醇、乙醇、異丙醇、THF、1，4-二 噁烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷/甲基乙基酮、1-丁醇溶劑化的結(jié)晶，公開(kāi)了各晶型的X-衍 射和DSC圖譜并同時(shí)公開(kāi)了制備各晶型的方法。其中，制備無(wú)水物的方法為將噻托溴銨 一水合物結(jié)晶的二甲基甲酰胺溶液加入到乙腈中，將所得到的混合物冷卻到20°C以下的溫 度，并將所得結(jié)晶分離。貝林格爾·英格海姆國(guó)際有限公司的中國(guó)專利申請(qǐng)CN200680014227公開(kāi)了噻 托溴銨的無(wú)水物晶型，其特征為以X-射線結(jié)構(gòu)分析測(cè)得為正交晶系，晶胞參數(shù)為a = 11.7420(4) A、b = 17. 7960(7)入、c = 19. 6280(11)人、晶胞體積=4101. 5 (3) A3;以及噻 托溴銨的1，4_ 二嗯烷、乙醇、甲醇、苯甲醚、正丁醇、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰 胺、異丙醇、1，2_丙二醇、吡啶、叔丁醇、四氫呋喃、四氫吡喃溶劑化的結(jié)晶，公開(kāi)了各晶型的 X-衍射圖譜并同時(shí)公開(kāi)了制備各晶型的方法。其中，制備無(wú)水物的方法為將噻托溴銨單 水合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇瑑?yōu)選包含N，N-二甲基乙酰胺的溶劑混合物中，加熱至約30 70°C 的溫度范圍內(nèi)，將其冷卻至溫度15°C以下后可產(chǎn)生無(wú)水結(jié)晶，將如此獲得的結(jié)晶分離并干。西科爾公司的中國(guó)專利申請(qǐng)CN200680047726公開(kāi)了噻托溴銨的甲醇、乙酸、正丙 醇、正丁醇、乙醇、異丙醇溶劑化新的結(jié)晶以及無(wú)定形的結(jié)晶形式，同時(shí)公開(kāi)了制備這些晶 型的方法。江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司的中國(guó)專利申請(qǐng)CN200610037756公開(kāi)了噻托溴 銨的乙醇溶劑化的新的結(jié)晶，其特征在于X-射線粉末衍射光譜在晶面距4. 454 A處有吸收 峰，以10°C/分鐘的速率升溫，其在差示掃描量熱測(cè)定吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?55士5°C和231 士5°C，紅 外吸收?qǐng)D譜在 1746cm-l、1200cm-l、1070cm-l、707cm-l 處有吸收峰。出現(xiàn)不同晶型是某些分子或分子絡(luò)合物的性質(zhì)。單一分子(如噻托溴銨)可產(chǎn)生 具有不同的物理性質(zhì)，例如熔點(diǎn)、X-衍射圖、紅外吸收光譜等。不同晶型物理性質(zhì)方面的 不同源自不同晶型的相鄰分子或絡(luò)合物的取向和分子間相互作用。因此，不同晶型是具有 相同分子式的不同固體形式，具有不同的物理性質(zhì)。噻托溴銨優(yōu)選的給藥方式為吸入給藥，可以將一定量的可吸入粉末放置于適宜的 容器內(nèi)并通過(guò)適當(dāng)?shù)姆垤F吸入方式給藥。另外也可制成適宜的可吸入氣霧劑進(jìn)行給藥。適用于通過(guò)吸入給藥的藥物要求活性物質(zhì)應(yīng)一直具有相同的晶型，因而該結(jié)晶的 穩(wěn)定性是十分重要的，即該結(jié)晶不但能獲得活性物質(zhì)盡可能高的純度，同時(shí)在藥物制劑的 過(guò)程中即使經(jīng)過(guò)了機(jī)械粉碎，以及經(jīng)過(guò)很長(zhǎng)時(shí)間的貯存，該結(jié)晶亦應(yīng)保持良好的穩(wěn)定性。例 如結(jié)晶的吸水或失水的趨勢(shì)越小，這種結(jié)晶的晶體結(jié)構(gòu)的物理穩(wěn)定性就越高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供新的噻托溴銨的晶型，包括新的半水合物結(jié)晶以及新的無(wú) 水物結(jié)晶及它們的制備方法。令人驚奇的是，我們所得到的新的噻托溴銨結(jié)晶具有能滿足上述所有制備吸入給藥制劑過(guò)程的特點(diǎn)，制備得到的制劑具有良好的性能并適宜工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種良好的噻托溴銨吸入給藥制劑及其制備方法。本發(fā)明的進(jìn)一步目的在于提供噻托溴銨半水合物結(jié)晶及其藥物組合物在治療呼 吸系統(tǒng)疾病特別是治療氣喘和慢性阻塞性肺病中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了一種制備噻托溴銨半水合物和噻托溴銨無(wú)水物結(jié)晶的方法，該方 法簡(jiǎn)單方便，重現(xiàn)性好，成本低，污染小，特別適用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的噻托溴銨半水合物結(jié)晶采用X-射線粉末衍射圖譜表征，圖譜見(jiàn)

圖1， 以2 θ表示具有下述特征峰14. 9士0. 2、16· 9士0. 2,18. 8士0. 2,20. 1 士0. 2 ；進(jìn)一步具有 11. 9士0. 2,14. 9士0. 2,16. 9士0. 2,18. 8士0. 2,20. 1 士0. 2,23. 7士0. 2,25. 2士0. 2 的特征 峰；更進(jìn)一步具有 11. 5士0. 2、11. 9士0. 2、13. 7士0. 2、14. 9士0. 2、16. 9士0. 2、17. 4士0. 2、 17. 6 + 0. 2, 18. 8 + 0. 2,20. 1 + 0. 2,21. 6 + 0. 2,23. 7 + 0. 2,25. 2 + 0. 2,26. 9 + 0. 2, 29. 9士0. 2,30. 3士0. 2,31. 5士0. 2 的特征峰。差示掃描量熱分析顯示吸熱溫度峰值在約80°C和229°C。紅外吸收光譜在SHgcnrlUTszcnrlUesscnr^Hsicnr1JUcnr1 有吸收峰。本發(fā)明中用于制備噻托溴銨半水合物結(jié)晶的原料為噻托溴銨粗品，其制備方法記 載于歐洲專利EP418716A1。也可以采用噻托溴銨一水合物或噻托溴銨無(wú)水物作為原料，噻 托溴銨一水合物的制備方法記載于中國(guó)專利申請(qǐng)CN01817143，無(wú)水物的制備方法記載于中 國(guó)專利申請(qǐng)CN02812303。本發(fā)明采用乙醇、丙酮和水的混合溶劑對(duì)噻托溴銨進(jìn)行結(jié)晶，得到一種新的結(jié)晶， 具體制備方法如下方法一、取噻托溴銨適量，加入乙醇、丙酮和水，加熱溶解，加(或不加)活性炭，攪 拌，過(guò)濾，濾液控溫濃縮，冷卻析晶，過(guò)濾，干燥，得噻托溴銨結(jié)晶。在上述制備方法中，每克噻托溴銨加入乙醇3 12ml，丙酮2 8ml，水1 5ml， 加熱至40 55°C，攪拌溶解，加0 5%活性炭，攪拌10 60分鐘，過(guò)濾，濾液30 40°C 控溫減壓濃縮，至有固體析出，停止蒸餾，緩慢降溫至-10 20°C，析晶2 8小時(shí)，過(guò)濾， 20 40°C，常壓或減壓，干燥4 16小時(shí)。優(yōu)選地，每克噻托溴銨加入乙醇3 6ml、丙酮2 4ml、水1 3ml，加熱至40 45°C，攪拌溶解，加5%的活性炭，攪拌20 40分鐘，過(guò)濾，濾液30 35°C控溫減壓濃縮， 至有固體析出，停止蒸餾，緩慢降溫至0 15°C，析晶3 6小時(shí)，過(guò)濾，25 35°C，常壓，干 燥6 8小時(shí)。方法二、取噻托溴銨適量，加入乙醇、丙酮和水，加熱溶解，加(或不加)活性炭，攪 拌，過(guò)濾，濾液控溫冷卻，加噻托溴銨半水合物晶種，析晶，過(guò)濾，干燥，得噻托溴銨結(jié)晶。在上述制備方法中，每克噻托溴銨加入乙醇3 12ml、丙酮2 8ml、水1 5ml， 加熱至40 55°C，攪拌溶解，加0 5%活性炭，攪拌10 60分鐘，過(guò)濾，濾液在30 180 分鐘內(nèi)降溫至-10 20°C，控溫?cái)嚢?0 90分鐘，加少量噻托溴銨半水合物晶種，析晶4 12小時(shí)，過(guò)濾，20 40°C，常壓或減壓，優(yōu)選常壓，干燥4 16小時(shí)。優(yōu)選地，每克噻托溴銨加入乙醇3 6ml、丙酮2 4ml、水1 3ml，加熱至40 450C，攪拌溶解，加5 %的活性炭，攪拌20 40分鐘，過(guò)濾，濾液在60 90分鐘內(nèi)降溫至0 10°C，控溫?cái)嚢?0分鐘，加少量噻托溴銨半水合物晶種，析晶6 8小時(shí)，過(guò)濾，25 35°C，常壓干燥6 8小時(shí)。由上述方法制備的新的噻托溴銨半水合物結(jié)晶，經(jīng)檢測(cè)含量大于99. 5%，有關(guān)物 質(zhì)小于0. 5%，有機(jī)溶劑殘留量均小于0. 02%。采用X-射線粉末衍射圖譜、差示掃描量熱分析、紅外吸收光譜對(duì)新的噻托溴銨半 水合物進(jìn)行表征X-射線粉末衍射使用銅靶，發(fā)散度為1°，散射度為1°，電壓35KV，電流30MA， 掃描速度4度/分鐘，間隔0. 02°。其X-射線粉末衍射(圖1)特征如下
權(quán)利要求
1.一種噻托溴銨半水合物結(jié)晶，其特征是1)、具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜；2)、具有如圖2所示的差示掃描量熱分析圖譜；3)、具有如圖3所示的紅外吸收光譜圖譜。
2.如權(quán)利要求1所述的噻托溴銨半水合物結(jié)晶的制備方法，其特征是采用如下步驟 取噻托溴銨適量，加入乙醇、丙酮和水，加熱溶解，加/或不加活性炭，攪拌，過(guò)濾，濾液控溫濃縮，冷卻析晶，過(guò)濾，干燥，得噻托溴銨結(jié)晶。
3.如權(quán)利要求2所述的噻托溴銨半水合物結(jié)晶的制備方法，其特征是采用如下方法 每克噻托溴銨加入乙醇3 laiil，丙酮2 anl，水1 5ml，加熱至40 55°C，攪拌溶解，加0 5%活性炭，攪拌10 60分鐘，過(guò)濾，濾液30 40°C控溫減壓濃縮，至有固體 析出，停止蒸餾，緩緩降溫至-10 20°C，析晶2 8小時(shí)，過(guò)濾，20 40°C，常壓或減壓干 燥4 16小時(shí)。
4.如權(quán)利要求3所述的噻托溴銨半水合物結(jié)晶的制備方法，其特征在于每克噻托溴銨 加入乙醇3 6ml、丙酮2 鈿1、水1 :3ml，加熱至40 45°C，攪拌溶解，加5%的活性 炭，攪拌20 40分鐘，過(guò)濾，濾液30 35°C控溫減壓濃縮，至有固體析出，停止蒸餾，緩慢 降溫至0 15°C，析晶3 6小時(shí)，過(guò)濾，25 ;35°C，常壓，干燥6 8小時(shí)。
5.如權(quán)利要求1所述的噻托溴銨半水合物結(jié)晶的制備方法，其特征是采用如下步驟 取噻托溴銨適量，加入乙醇、丙酮和水，加熱溶解，加/或不加活性炭，攪拌，過(guò)濾，濾液控溫冷卻，加噻托溴銨半水合物晶種，析晶，過(guò)濾，干燥，得噻托溴銨結(jié)晶。
6.如權(quán)利要求5所述的噻托溴銨半水合物結(jié)晶的制備方法，其特征是采用如下方法 每克噻托溴銨加入乙醇3 12ml、丙酮2 8ml、水1 5ml，加熱至40 55°C，攪拌溶解，加0 5%活性炭，攪拌10 60分鐘，過(guò)濾，濾液在30 180分鐘內(nèi)降溫至-10 200C，控溫?cái)嚢?0 90分鐘，加少量噻托溴銨半水合物晶種，析晶4 12小時(shí)，過(guò)濾，20 40°C，常壓或減壓干燥4 16小時(shí)。
7.如權(quán)利要求6所述的噻托溴銨半水合物結(jié)晶的制備方法，其特征在于每克噻托溴銨 加入乙醇3 6ml、丙酮2 鈿1、水1 :3ml，加熱至40 45 °C，攪拌溶解，加5%的活性 炭，攪拌20 40分鐘，過(guò)濾，濾液在60 90分鐘內(nèi)降溫至0 10°C，控溫?cái)嚢?0分鐘，加 少量噻托溴銨半水合物晶種，析晶6 8小時(shí)，過(guò)濾，25 35°C，常壓干燥6 8小時(shí)。
8.噻托溴銨吸入給藥制劑，其特征是含有如權(quán)利要求1所述的噻托溴銨半水合物結(jié)晶ο
9.如權(quán)利要求1所述的噻托溴銨半水合物結(jié)晶在制備治療氣喘和慢性阻塞性肺病中 的用途。
10.一種噻托溴銨無(wú)水物結(jié)晶，其特征是具有如圖四所示的X-射線粉末衍射圖譜。
11.一種噻托溴銨吸入給藥制劑，其特征是含有如權(quán)利要求10所述的噻托溴銨無(wú)水物結(jié)晶。
12.如權(quán)利要求10所述的噻托溴銨無(wú)水物結(jié)晶在制備治療氣喘和慢性阻塞性肺病中 的用途。
13.如權(quán)利要求10所述的噻托溴銨無(wú)水物結(jié)晶的制備方法，其特征是將權(quán)利要求1所 述的半水合物結(jié)晶在80°C下干燥M小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的噻托溴銨半水合物結(jié)晶以及新的無(wú)水物結(jié)晶及它們的制備方法，新結(jié)晶可用于制備吸入給藥制劑，應(yīng)用于治療呼吸系統(tǒng)疾病特別是治療氣喘和慢性阻塞性肺病。
文檔編號(hào)C07D451/10GK102127069SQ20101010649
公開(kāi)日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2010年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月20日
發(fā)明者趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司