專利名稱：地西他濱的中間體化合物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明具體的涉及地西他濱的中間體化合物的制備方法。
背景技術：
地西他濱(decitabine)，化學名為4_氨基_1_(2-脫氧_|3 _D_赤型-呋喃核 糖)-l，3，5-三嗪-2(lH)-酮，是美國SurperGen公司開發(fā)的2'-脫氧胞苷類似物，于2006
年首次在美國上市，臨床主治骨髓增生異常綜合癥。
OH
地西他濱 地西他濱是阿扎胞苷的2' _脫氧衍生物，但其抗腫瘤的療效遠比阿扎胞苷高。地 西他濱的合成難度比阿扎胞苷大很多。雖然地西他濱的合成已有不少報道，但大都操作困 難，尤其是糖基和堿基對接，文獻和專利中均采用過量的六甲基二硅胺烷和氮雜胞嘧啶反 應制備保護的氮雜胞嘧啶，由于六甲基二硅胺烷本身就是堿，可以和糖基反應，所以在加入 糖基之前要把過量的六甲基二硅胺烷除掉，這需要很高的真空蒸餾設備。而保護的氮雜胞 嘧啶是個高熔點的固體，在移除六甲基二硅胺烷的過程中不可避免要析出，從而增加了去 除六甲基二硅胺烷的難度。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是為了克服現(xiàn)有的制備地西他濱及其中間體時，在糖 基和堿基對接的步驟中操作困難，后處理復雜，成本較高等缺陷，而提供了一種地西他濱的 中間體的制備方法。本發(fā)明的制備方法操作容易，產物收率較高，純度較高，成本較低，對環(huán) 境友好，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產。 本發(fā)明涉及一種如式III所示的地西他濱的中間體化合物的制備方法，其包含下
列步驟將化合物V和化合物IV進行上三甲基硅基保護基的反應，即可；<formula>formula see original document page 5</formula>
其中，TMS為三甲基硅基。 其中，所述的反應的方法和條件均可為此類反應的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明特別 選擇下述方法和條件無溶劑條件下，將化合物V和化合物IV進行上三甲基硅基保護基的 反應，即可。其中，化合物IV和化合物V的摩爾比較佳的為2 5 : 1，更佳的為2. 2 3 : 1 ;所述的反應的溫度較佳的為50 12(TC，更佳的為80 100°C ;所述的反應的時間 較佳的以檢測反應完全為止，一般為1 24小時。 本發(fā)明還涉及一種如式I所示的地西他濱的中間體化合物(保護的地西他濱)的 制備方法，其包含下列步驟 (1)將化合物V和化合物IV進行上三甲基硅基保護基的反應；
(2)將步驟(1)所得的物質和化合物II進行親核取代反應，即可；
OPG
V III I 其中，TMS為三甲基硅基，PG為常規(guī)的羥基保護基，即《有機合成中的保護基》書 中所列的羥基保護基，如苯甲?；⒁阴；蚬杳驯Ｗo基等，X為親核取代反應中常規(guī)的離 去基團，如鹵素原子、磺酰氧基或酰氧基，所述的磺酰氧基優(yōu)選甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧 基；所述的酰氧基優(yōu)選苯甲酰氧基或乙酰氧基；所述的鹵素原子優(yōu)選溴、氯或碘；化合物II 中的2位碳為手性碳或非手性碳。 其中，步驟(1)的反應的方法和條件均與前述化合物III的制備方法及條件相同。
較佳的，在步驟(1)的反應結束后，不進行后處理直接進行步驟(2)的反應。步驟 (2)中，所述的反應的方法和條件均可為此類親核取代反應的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明特別 優(yōu)選下述方法和條件無溶劑條件下，將步驟(1)所得的物質和化合物II進行親核取代反 應，即可。其中，所述的化合物V的用量較佳的為化合物II的摩爾量的3 10倍，更佳的 為4 6倍；所述的反應的溫度較佳的為50 15(TC，更佳的為100 120°C ;所述的反應 的時間較佳的以檢測反應完全為止，一般為1 24小時。 本發(fā)明的制備方法中，各優(yōu)選條件可在不違背本領域常識的基礎上任意組合，即得各較佳實例。 除特殊說明外，本發(fā)明涉及的原料和試劑均市售可得。
本發(fā)明的積極進步效果在于 1、本發(fā)明的制備方法操作容易，產物收率較高，純度較高，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產。
2、本發(fā)明的制備方法中，使用N，0-雙三甲基硅基乙酰胺(化合物IV)合成保護的 氮雜胞嘧啶(化合物III)，可以不移除過量的N，O-雙三甲基硅基乙酰胺，反應結束后即可 直接用于接下來的對接反應，并且反應設備大大減少，成本大大降低。 3、本發(fā)明的制備方法中，可以不加入其它溶劑來溶解保護的氮雜胞嘧啶，不僅成 本較低，且對環(huán)境友好。 4、本發(fā)明的制備方法中，反應結束后，后處理簡單，產物很容易分離。
具體實施例方式
下面用實施例來進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制c 實施例1
<formula>formula see original document page 6</formula> 112g(mw :112， lmol)氮雜胞嘧啶分批加入到500g (mw :203， 2. 46mol) N， 0-雙三甲 基硅基乙酰胺中，慢慢加熱至90度反應2小時，分批加入三乙酰基脫氧核糖65g(mw :260， 0. 25mol)和10g四氯化鈦，加畢，在該溫度下攪拌至反應完全，倒入冰水中，二氯甲烷萃取， 干燥濃縮，得產品約120g。得率76.9%。 HPLC純度98X。
實施例2
<formula>formula see original document page 6</formula> 1. 12kg氮雜胞嘧啶(lOmol)分批加入到6. 0kg(29. 56mol)N，0-雙三甲基硅基乙酰 胺中，慢慢加熱至100度反應2小時，分批加入三乙?；撗鹾颂?50g和100g四氯化鈦，加 畢，在該溫度下攪拌至反應完全，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，干燥濃縮，得產品約1. 15kg。 得率73. 7%。 HPLC純度98X。
實施例3
<formula>formula see original document page 7</formula> 224g(2mo1)氮雜胞嘧啶分批加入到1200g(5. 91mol)N， 0-雙三甲基硅基乙酰胺 中，慢慢加熱至80度反應2小時，分批加入三苯甲酰基脫氧核糖100g(mw :446，0. 22mol)和 20g四氯化鈦，加畢，在該溫度下攪拌至反應完全，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，干燥濃縮，得 產品約300g。得率68. 8%。 HPLC純度98X。
實施例4
<formula>formula see original document page 7</formula> 224g(2mo1)氮雜胞嘧啶分批加入到1200g(5. 91mol)N， 0-雙三甲基硅基乙酰胺 中，慢慢加熱至100度反應2小時，分批加入三苯甲?；撗鹾颂?00g(mw :446,0. 22mol) 和20g四氯化鈦，加畢，在該溫度下攪拌至反應完全，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，干燥濃 縮，得產品約320g。得率73. 4%。 HPLC純度98X。
實施例5
<formula>formula see original document page 7</formula> 224g(2mo1)氮雜胞嘧啶分批加入到1200g(5. 91mol)N， O-雙三甲基硅基乙酰胺 中，慢慢加熱至80度反應2小時，分批加入1-對甲苯磺?；?3， 5- 二苯甲?；撗鹾颂?120g(mw :497， 0. 24mol)，加畢，在該溫度下攪拌至反應完全，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，干 燥濃縮，得產品約300g。得率68.8%。 HPLC純度98X。
實施例6
<formula>formula see original document page 8</formula> 224g(2mo1)氮雜胞嘧啶分批加入到1200g(5. 91mol)N， 0-雙三甲基硅基乙酰胺 中，慢慢加熱至100度反應2小時，分批加入1-對甲苯磺酰基_3，5-二苯甲酰基脫氧核糖 120g(mw :497,0. 24mol)，加畢，在該溫度下攪拌至反應完全，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，干 燥濃縮，得產品約320g。得率73.4%。 HPLC純度98X。
實施例7
<formula>formula see original document page 8</formula>
224g(2mo1)氮雜胞嘧啶分批加入到1200g(5. 91mol)N， 0-雙三甲基硅基乙酰胺 中，慢慢加熱至80度反應2小時，分批加入二苯甲酰基脫氧核糖100g(mw :405,0. 24mol)， 加畢，在該溫度下攪拌至反應完全，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，干燥濃縮，得產品約300g。 得率68. 8%。 HPLC純度98X。
實施例8
<formula>formula see original document page 8</formula>
224g(2mo1)氮雜胞嘧啶分批加入到1200g(5. 91mol)N， 0-雙三甲基硅基乙酰胺 中，慢慢加熱至100度反應2小時，分批加入二苯甲?；撗鹾颂?00g(mw :405,0. 24mol)， 加畢，在該溫度下攪拌至反應完全，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，干燥濃縮，得產品約320g。 得率73. 4%。 HPLC純度98X。
實施例9
<formula>formula see original document page 9</formula>
224g(2mo1)氮雜胞嘧啶分批加入到4mol N，O-雙三甲基硅基乙酰胺中，慢慢加熱 至5(TC反應2小時，分批加入二苯甲酰基脫氧核糖267g (mw :405， 0. 66mol)，加畢，在該溫度 下攪拌至反應完全，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，干燥濃縮，得產品。得率72.4%。 HPLC純 度97%。 實施例10
<formula>formula see original document page 9</formula>
224g(2mo1)氮雜胞嘧啶分批加入到lOmol N， 0_雙三甲基硅基乙酰胺中，慢慢加 熱至12(TC反應2小時，分批加入l-對甲苯磺?；?3，5-二苯甲?；撗鹾颂?20g(mw: 497，0. 24mol)，加畢，在15(TC下攪拌至反應完全，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，干燥濃縮，得 產品。得率68%。 HPLC純度97X。
權利要求
一種如式III所示的地西他濱的中間體化合物的制備方法，其特征在于包含下列步驟將化合物V和化合物IV進行上三甲基硅基保護基的反應，即可；其中，TMS為三甲基硅基。FSA00000035674000011.tif
2. 如權利要求l所述的制備方法，其特征在于所述的反應的方法和條件如下無溶劑 條件下，將化合物V和化合物IV進行上三甲基硅基保護基的反應，即可。
3. 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的化合物IV和化合物V的摩爾比 為2 5 : 1。
4. 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的反應的溫度為50 12(TC;所述 的反應的時間以檢測反應完全為止。
5. 如權利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的反應的溫度為80 IO(TC。
6. —種如式I所示的地西他濱的中間體化合物的制備方法，其特征在于包含下列步欲(1) 將化合物V和化合物IV進行上三甲基硅基保護基的反應；(2) 將步驟(1)所得的物質和化合物II進行親核取代反應，即可<formula>formula see original document page 2</formula>其中，TMS為三甲基硅基，PG為常規(guī)的羥基保護基，X為親核取代反應中常規(guī)的離去基 團；化合物II中的2位碳為手性碳或非手性碳；步驟(1)的反應的方法和條件與如權利要 求1 5任一項所述。
7. 如權利要求6所述的制備方法，其特征在于PG為苯甲酰基、乙?；蚬杳驯Ｗo基， X為鹵素原子、磺酰氧基或酰氧基。
8. 如權利要求6所述的制備方法，其特征在于在步驟(1)的反應結束后，不進行后處理直接進行步驟(2)的反應。
9. 如權利要求6或8所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述的親核取代反應的方法和條件如下無溶劑條件下，將步驟(1)所得的物質和化合物II進行親核取代反應，即可。
10.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于所述的化合物V的用量為化合物II的摩爾量的3 10倍；所述的反應的溫度為50 15(TC;所述的反應的時間以檢測反應完全為止。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式III所示的地西他濱的中間體化合物的制備方法，其包含下列步驟將化合物V和化合物IV進行上三甲基硅基保護基的反應，即可；其中，TMS為三甲基硅基。本發(fā)明還公開了保護的地西他濱的制備方法。本發(fā)明的制備方法操作容易，產物收率較高，純度較高，成本較低，對環(huán)境友好，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產。
文檔編號C07H19/12GK101787046SQ20101011011
公開日2010年7月28日 申請日期2010年2月11日 優(yōu)先權日2010年2月11日
發(fā)明者何曉, 楊繼東, 武哨紅, 沈鑫, 詹華杏 申請人:上海百靈醫(yī)藥科技有限公司;福建南方制藥股份有限公司