專利名稱：頭孢母核衍生化合物、由其制備的頭孢烯類鎓鹽化合物及采用其制備硫酸頭孢吡唑的方法
技術領域：
本發(fā)明屬于頭孢菌素類抗生素藥物合成領域，更具體說是涉及一種頭孢母核衍生
化合物由其制備的頭孢烯類鎗鹽化合物及采用該兩種化合物制備硫酸頭孢吡唑的方法。
背景技術：
硫酸頭孢吡唑的制備曾見于日本藤澤藥品工業(yè)株式會社坂根和夫、川瑞浩二 報道的中國專利(88106644. 3)及日本專利JP平4-173792 ;孟紅等的中國專利申請 (200310106953. 8、200610138324. 7)和黃朋勉等的中國專利申i青(200710035488. 1)。
中國專利88106644. 3以7 P -叔丁氧羰氨基_3_氯甲基_3_頭孢4_羧酸二苯甲基 酯為起始原料，通過與5-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-l-吡唑偶聯(lián)反應得到三位取代產(chǎn) 物，再與a-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(2)-甲氧亞氨基乙酰氯反應得到七位酰胺基產(chǎn)物 后，經(jīng)水解、成鹽得到頭孢吡唑的方法。該方法中使用了價格昂貴的硅烷酰胺類試劑，剌激 性和腐蝕性強的鹵化試劑(如三氯化磷、五氯化磷和光氣等。)。日本專利JP平4-173792 是以7 13 -氨基-3- [3-氨基-2- (2-羥乙基)-1-吡唑基]-甲基-3-頭孢-4-羧酸為起始 原料與1- (Z) -a-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(z)-甲氧亞氨基乙?；鵢苯并三唑-3-氧化物 反應的產(chǎn)物，經(jīng)一系列轉(zhuǎn)化來制備頭孢吡唑。 孟紅等的中國專利申請(200310106953. 8、200610138324. 7)以7 P -氨基-3-氯
甲基_3-頭孢-4-羧酸對甲氧基芐基酯為起始原料，通過保護、脫保護得到7 13 -甲酰氨 基_3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸，與5-甲酰氨基-2- (2-甲酰氧乙基)-1-吡唑偶聯(lián)反應得 到關鍵中間體，經(jīng)脫保護再與a_(2-氨基噻唑-4-基)-a-(Z)-甲氧亞氨基乙酸(苯并噻 唑-2-基)巰基酯(簡稱AE活性酯)反應得到頭孢吡唑。該方法的后兩步反應與中國專 利88106644. 3相同，均需使用樹脂純化。黃朋勉等的中國專利申請(200710035488. 1)以7 P -苯乙酰氨基_3_氯甲
基-3-頭孢-4-羧酸對甲氧基芐酯(GCLE)為起始原料，經(jīng)偶聯(lián)、脫保護與AE活性酯反應后 再脫保護得到硫酸頭孢吡唑。該方法的整體思路與日本專利日本專利JP平4-173792較類 似，同時也存在化合物的純化問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術中的不足，提供一種頭孢母核衍生化合物，是一 種制備硫酸頭孢吡唑的中間體，化學名稱7P-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞 氨基乙酰胺)]-3-(烴磺酸酯基)_3-頭孢烯-4-羧酸。 本發(fā)明的另一目的提供一種由頭孢母核衍生化合物中間體制備的頭孢烯類 鎗鹽化合物，也是一種制備硫酸頭孢吡唑的中間體，化學名稱7P-[2-(2-烷酰氨基噻 唑_4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]-3- [3-烷酰氨基-2- (2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎗 基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽。
本發(fā)明的另一 目的提供一種采用上述兩種中間體化合物制備硫酸頭孢吡唑的方法。 本發(fā)明主要解決現(xiàn)有硫酸頭孢吡唑的制備使用價格昂貴的硅烷酰胺類試劑、剌激
性和腐蝕性強的鹵化試劑及化合物需專用樹脂純化等問題。 為了達到上述目的，本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的 —種具有以下結(jié)構通式(I)的頭孢母核衍生化合物，是一種制備硫酸頭孢吡唑的中間體，名稱為7 13 _[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]-3-(烴磺酸酯基)-3_頭孢烯-4-羧酸
其中，！^為甲基、乙基、苯基、三氟乙基、甲苯基或甲氧基苯基等烴基，優(yōu)選甲基；R2為甲?；?、乙?；虮；却及北Ｗo基。 —種具有以下結(jié)構通式(IV)的頭孢烯類鎗鹽化合物，也是一種制備硫酸頭孢吡唑的中間體，名稱為7 13 - [2- (2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽
其中，&、&和R3為甲酰基、乙酰基、丙?；蚋鞣N醇氨保護基，優(yōu)選甲?；?br> 本發(fā)明的頭孢母核衍生化合物(I)、頭孢烯類鎗鹽化合物(IV)及硫酸頭孢吡唑(VI)的制備方法如下。 1 、7 13 - [2- (2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3_ (烴磺酸酯基)-3_頭孢烯-4-羧酸(I)的合成方法包括以下步驟 (1)、按常規(guī)方法，將7|3-氨基-3-乙酰氧基-3-頭孢-4-羧酸(7-ACA)的三位乙酰氧基脫去，制得7|3-氨基-3-羥基-3-頭孢-4-羧酸，即化合物(II);
(2)、按常規(guī)方法，將化合物(II)與a-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-a-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸(苯并噻唑-2-基)巰基酯(VII)反應制得7P-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基乙酰胺)]-3-羥基-3-頭孢烯-4-羧酸，即化合物(III);
(3)、將化合物(III)在低溫下與烴基磺酰氯、堿在有機溶劑中進行反應制得7 13 -[2- (2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]-3-(烴磺酸酯基)-3-頭孢
5烯-4-羧酸，即頭孢母核衍生化合物(I); 其中，化合物(in):烴基磺酰氯堿的摩爾比為i:i-3: 2-5，有機溶劑用
量為5-15 (w/v)，即化合物(III)與有機溶劑的配比為1 : 5-15(w/v)，反應溫度為-30
2(TC，反應時間2 io小時；最佳化合物(in):烴基磺酰氯堿的摩爾比為l:2:3，
有機溶劑用量為8 (w/v)，反應溫度為-30 0°C ，反應時間2 10小時； 有機溶劑包括鹵代烴如二氯甲烷、氯仿，醚類化合物如四氫呋喃、二氧六環(huán)，砜類
化合物如二甲亞砜，酰胺類化合物如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，以及酮類化合物如丙
酮；優(yōu)選為醚類、酰胺類和酮類化合物；可單用也可混用； 堿為有機堿，如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、醋酸鈉、醋酸鉀、三甲胺、咪唑等中的一種；優(yōu)選為烷基氨類化合物。 2、7P-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3-[3_烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽(IV)的合成方法如下
將上述制備的化合物7|3-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基乙酰胺)]-3-(烴磺酸酯基)-3-頭孢烯-4-羧酸(I)與5-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-l-吡唑(V)于有機溶劑中進行偶聯(lián)反應制得7|3-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]-3_[3-烷酰氨基_2-(2-烷酰氧乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽(IV); 其中，化合物(I):化合物(V)的摩爾比為1 : l-3，有機溶劑用量為2-6(w/v)，即化合物(I)與有機溶劑的配比為1 : 2-6 (w/v)，反應溫度20 50。C，反應時間24 72小時；優(yōu)選反應溫度30 40°C，反應時間24 30小時； 有機溶劑為鹵代烴如二氯甲烷、氯仿，醚類化合物如四氫呋喃、二氧六環(huán)，亞砜類化合物如二甲亞砜，酰胺類化合物如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，以及酮類化合物如丙酮等；優(yōu)選為醚類、酰胺類和酮類化合物。 3、7P-[2-(2-氨基噻唑-4_基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]-3-[3-氨基-2- (2-羥乙基)-1-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內(nèi)鹽，單硫酸鹽，即硫酸頭孢吡唑(VI)的合成方法如下 在零度至室溫條件下，將上述合成的化合物(IV)與甲醇和濃鹽酸(8 : 1，v/v)的混合物反應，配比為l : 5-15 (w/v)，反應1-8小時后，將混合物滴加到相當于化合物(IV)質(zhì)量的50 100倍的乙酸乙酯與丙酮的混合物中(1 : 1， v/v)，制得7!3-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]-3-[3-氨基-2-(2-羥乙基)-l-吡唑鎗基]甲基_3-頭孢-4-羧酸內(nèi)鹽鹽酸鹽；再將該鹽酸鹽溶于5 20倍質(zhì)量的蒸餾水中，加入堿調(diào)溶液ra至8. 5，攪拌2-5小時，用5%稀硫酸調(diào)溶液ra至1-2，加入20 100倍上述溶液的體積倍數(shù)的有機溶劑，析出白色結(jié)晶7 13 - [2- (2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3-[3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內(nèi)鹽，單硫酸鹽，即硫酸頭孢吡唑(VI); 其中，有機溶劑包括鹵代烴如二氯甲烷、氯仿，醚類化合物如四氫呋喃、二氧六環(huán)，砜類化合物如二甲亞砜，酰胺類化合物如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺以及酮類化合物如丙酮等，還可為醇類化合物如乙醇；優(yōu)選為醚類、酰胺類、醇類化合物和酮類化合物；堿為無機堿，如堿金屬和堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀，堿金屬和堿土金屬碳酸鹽如碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸鈣，堿金屬和堿土金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，特別優(yōu)選碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉等。 本發(fā)明的7 13 - [2- (2-烷酰氨基噻唑-4-基)_2_ (甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3_ (烴磺酸酯基)_3-頭孢烯-4-羧酸(I)、以此化合物合成7 13 - [2- (2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基乙酰胺)]_3-[3-氨基-2-(2-羥乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽(IV)及7 13 - [2- (2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基乙酰胺)]-3- [3-氨基-2- (2-羥乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內(nèi)鹽(VI)，即硫酸頭孢吡唑的合成路線如下
H2N,
OH
VII
.H2S04
射
化合物(V)=
化合物(VII)= 1^表示甲基、乙基、苯基、甲苯基、甲氧基苯基、三氟甲基等烴基；1 2、1 3、1 4表示甲?；?、乙?；?、丙?；却及北Ｗo基。 本發(fā)明所述的頭孢母核衍生化合物、由其制備的頭孢烯類鎗鹽化合物及采用其制備硫酸頭孢吡唑的方法與已有技術相比具有突出的實質(zhì)性特點和顯著進步1、采用國內(nèi)已工業(yè)化大量生產(chǎn)的7P-氨基-3-乙酰氧基-3-頭孢-4-羧酸(7-ACA)為起始原料進行脫保護和偶聯(lián)反應，采用烴磺酰氯酯化，避免了使用鹵化磷、光氣等強剌激性、強腐蝕的特殊試劑，具有反應條件溫和、副產(chǎn)物易回收、三廢易處理等優(yōu)點；2、在本發(fā)明化合物7 13 -[2- (2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]-3-(烴磺酸酯基)-3-頭孢烯-4-羧酸(I)與5-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-l-吡唑(V)合成硫酸頭孢吡唑(VI)的過程中避免了使用價格較昂貴的碘化鈉、硅烷酰胺類試劑，降低成本；3、本發(fā)明方法所得產(chǎn)品純度高，合成路線簡便易工業(yè)化。
具體實施例方式
為了更好地理解與實施，下面結(jié)合實施例詳細說明本發(fā)明。 實施例1 ，第一步7 |3 _氨基_3-羥基_3-頭孢_4-羧酸(II)的合成100毫升三 口燒瓶中裝入20毫升甲醇，20毫升水，加入6克7-ACA，冷卻到-4(TC，滴加1. 76克氫氧化 鈉的5毫升水溶液，加完后，保溫攪拌30min后，用15%鹽酸調(diào)節(jié)pH到1_2，攪拌2h后，抽 濾，濾餅用水洗滌，40度真空干燥，得白色固體4. 5克，收率90%，純度98. 7% ;
'H-NMR(DMS0-d6) S3.45(1H， d， J = 18Hz) ， 3. 55 (2H， d， J = 18Hz)，4. 18(1H， d， J = 13. 6Hz) 4. 23 (1H， d， J = 13. 6Hz) ， 4. 72 (1H， d， J = 4. 8Hz) ， 4. 92 (1H， d， J = 4. 8Hz)，
6. 25(2H， brs) 第二步7|3-[2-(2-甲酰氨基噻唑_4_基)_2_ (甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3_羥 基-3-頭孢烯-4-羧酸(III)的合成200毫升三口燒瓶中裝入40毫升四氫呋喃，20毫升 水，加入4克第一步合成的化合物(II)，滴加三乙胺至pH二 7-8，冷卻到0-5t:，分批加入 4. 0克活性酯(VII)，邊加邊用三乙胺控制pH = 7-8，加完后緩慢升溫到25t:左右，攪拌反 應4h，過濾，濾液加20毫升水，用20毫升乙酸乙酯萃取兩次，水相冷卻到5t:左右，用10% 鹽酸調(diào)節(jié)PH到1-2，滴完后攪拌2h，冷卻抽濾，冰水洗滌，30度真空干燥，得淺黃色固體7 克，收率92%，純度97% ; 第三步7|3-[2-(2-甲酰氨基噻唑_4_基)_2_ (甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3_ (甲 磺酸酯基)-3-頭孢烯-4-羧酸(I)的合成100毫升圓底燒瓶中裝入25毫升四氫呋喃，加 入3克第二步合成的化合物(ni)，冷卻到-2(TC，滴加三乙胺至澄清，再滴加化合物(III) 的2倍摩爾量的甲磺酰氯，同溫攪拌反應10h后，加40毫升水催滅，用10%鹽酸調(diào)節(jié)pH到 1-2，攪拌升至室溫，抽濾，冰水洗滌，30度真空干燥，得淺黃色固體3克，，收率85% ，純度 96% ; 'H-NMR(DMS0-d6) S 2. 62 (3H， s) 3. 68(1H， d， J = 18Hz) ，3. 75 (2H， d， J = 18Hz)， 3. 85 (3H， s) ， 4. 81 (2H， brs) ， 5. 04 (1H， d， J = 4. 8Hz) ， 5. 83 (1H， dd， J = 8. 0， 5. 1Hz)，
7. 10 (1H， s) ， 8. 65 (1H， d， J = 3. 5Hz) ， 9. 45 (1H， d， J = 3. 5Hz) ， 9. 85 (1H， d， J = 8. OHz)
第四步7 13 -[2- (2-甲酰氨基噻唑-4-基)_2_ (甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3_[3-甲 酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽(IV)的合成于IOO 毫升圓底燒瓶中裝入20毫升二甲基甲酰胺，依次加入6克第三步合成的化合物(I)和5-甲 酰氨基_2- (2-甲酰氧乙基)-1-吡唑(V) 3克，升溫至40度攪拌反應24h后，過濾，將濾液 用600毫升乙酸乙酯稀釋，過濾，得淺黃色固體5. 6克，收率80 % ，純度94 % ; 第五步7P-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞基氨基乙酰胺)]_3-[3_氨 基-2-(2-羥乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內(nèi)鹽，單硫酸鹽(VI)的合成在 100毫升圓底燒瓶中，依次加入6克第四步合成的化合物(IV)和甲醇24毫升，零度下加入 3毫升濃鹽酸，室溫攪拌反應2小時后倒入300毫升乙酸乙酯與丙酮的混合液(體積比為 1 : 1)中攪拌2小時，過濾得淺黃色固體，把所得固體溶于30毫升蒸餾水中，用碳酸氫鈉調(diào) 節(jié)ra到8.5，攪拌3小時，用5%硫酸調(diào)ra到l，滴加丙酮至析出大量白色結(jié)晶，過濾，適量 丙酮洗滌，干燥后用乙醇醇_水重結(jié)晶得硫酸頭孢吡唑(VI) 4. 3克，收率70% ，純度95% 。
824-3. 56 (2H， m) ， 3. 62-3. 76 (2H， m) ， 3. 82 (3H， s) 5. 19 (1H， d， J
=4. 8Hz) ， 5. 10和5. 26 (2H， d， J = 13Hz) ， 5. 79 (1H， m) ， 5. 88 (1H， d， J = 3. 0Hz) ， 6. 73 (IH，
s) ， 7. 30 (2H， brs) ， 7. 96 (1H， d， J = 3. OHz) ， 9. 60 (1H， d， J = 8. OHz) IR(KBr，Max) :3300、 1783、 1665、 1602、 1052cm—1 Ms(m/e) :621[M+H] + 實施例2，第一步同實施例1 ; 第二步7|3-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3_羥 基_3-頭孢烯_4-羧酸(III)的合成200毫升三口燒瓶中裝入30毫升乙腈，20毫升水，加 入4克第一步合成的化合物(II)，滴加飽和碳酸氫鈉溶液至PH = 7-8，冷卻到0-5t:，分批 加入4. 0克活性酯，邊加邊用飽和碳酸氫鈉溶液控制pH = 7-8，加完后緩慢升溫到4(TC左 右，攪拌反應6h，過濾，濾液加30毫升水，冷卻到5t:左右，用10X鹽酸調(diào)節(jié)pH到1-2，滴完 后攪拌8h，抽濾，冰水洗滌，30度真空干燥，得淺黃色固體6. 6克，收率87% ，純度95% ;
第三步7|3-[2-(2-甲酰氨基噻唑_4_基)_2_ (甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3_ (苯 磺酸酯基)-3-頭孢烯-4-羧酸(I)的合成100毫升圓底燒瓶中裝入四氫呋喃和N， N-二 甲基甲酰胺各15毫升，加入6克第二步合成的化合物(III)，滴加二異丙基乙基胺至澄清， 冷卻到0°C ，加入化合物(III)的3倍摩爾量的苯磺酰氯，升至室溫攪拌反應8h后，加水30 毫升水，用80毫升乙酸乙酯萃取，水相用10X鹽酸調(diào)節(jié)pH到l-2，攪拌升至室溫，抽濾，冰 水洗滌，30度真空干燥，得淺黃色固體6克，，收率76% ，純度96% ; 第四步7 13 -[2- (2-甲酰氨基噻唑-4-基)_2_ (甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3_[3-甲 酰氨基-2_(2-甲酰氧乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽(IV)的合成于50 毫升圓底燒瓶中裝入6毫升四氫呋喃，依次加入3克第三步合成的化合物(I)和5-甲酰氨 基-2-(2-甲酰氧乙基)-l-吡唑(V)3克，升溫至30度攪拌反應30h后，用150毫升乙酸乙 酯稀釋，過濾，得淺黃色固體2. 7克，收率78%，純度94% ; 第五步7P-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞基氨基乙酰胺)]_3-[3_氨 基-2-(2-羥乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內(nèi)鹽，單硫酸鹽(VI)的合成在 100毫升圓底燒瓶中，依次加入3克第四步合成的化合物(IV)和甲醇24毫升，零度下加入 3毫升濃鹽酸，室溫攪拌反應8小時后倒入300毫升乙酸乙酯與丙酮的混合液(體積比為
1 : 1)中攪拌i小時，過濾得淺黃色固體，把所得固體溶于45毫升水中，用碳酸鉀調(diào)節(jié)ra
到8. 5，攪拌2小時，用5 %硫酸調(diào)ra到1-2，滴加乙醇至析出大量白色結(jié)晶，過濾，適量冷凍 丙酮洗滌，干燥后用乙醇-水重結(jié)晶得硫酸頭孢吡唑(VI)2. 1克，收率68%，純度95%。
實施例3，第一步同實施例1 ; 第二步7|3-[2-(2-甲酰氨基噻唑_4_基)_2_ (甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3_羥 基-3-頭孢烯-4-羧酸(III)的合成200毫升三口燒瓶中裝入20毫升N， N-二甲基甲酰 胺，20毫升水，加入3克第一步合成的化合物(II)，滴加飽和碳酸氫鈉溶液至PH = 7-8，冷 卻到0-5t:，分批加入4. 0克活性酯，邊加邊用飽和碳酸氫鈉溶液控制pH = 7-8，加完后緩 慢升溫到5(TC左右，攪拌反應4h，過濾，濾液加30毫升水，冷卻到5t:左右，用10%鹽酸調(diào) 節(jié)pH到1-2，滴完后攪拌8h，抽濾，冰水洗滌，30度真空干燥，得淺黃色固體6. 5克，收率 86%，純度95% ; 第三步7 13 -[2- (2-甲酰氨基噻唑-4-基)_2_ (甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3_ (甲磺酸酯基)-3_頭孢烯_4-羧酸(I)的合成100毫升圓底燒瓶中裝入二氯甲烷和N， N- 二甲 基甲酰胺各35毫升，加入5克第二步合成的化合物(III)和3倍摩爾量的吡啶，-2(TC下滴 加化合物(III)的1.5倍摩爾量的甲磺酰氯，緩慢升至零度拌反應2h后，加水30毫升水， 用60毫升乙酸乙酯萃取，水相用10X鹽酸調(diào)節(jié)pH到l-2，攪拌升至室溫，抽濾，冰水洗滌， 30度真空干燥，得淺黃色固體4. 7克，收率80%，純度96% ; 第四步7 13 -[2- (2-甲酰氨基噻唑-4-基)_2_ (甲氧基亞氨基乙酰胺)]_3_[3-甲 酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽(IV)的合成于IOO 毫升圓底燒瓶中裝入15毫升二甲亞砜，依次加入3克第三步合成的化合物(I)和5-甲酰 氨基-2- (2-甲酰氧乙基)-1-吡唑(V) 2克，升溫至35度攪拌反應27h后，用300毫升乙酸 乙酯稀釋，過濾，得淺黃色固體2.6克，收率75%，純度93% ; 第五步7P-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞基氨基乙酰胺)]_3-[3_氨 基-2-(2-羥乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內(nèi)鹽，單硫酸鹽(VI)的合成在 100毫升圓底燒瓶中，依次加入3克第四步合成的化合物(IV)和甲醇40毫升，零度下加入 5毫升濃鹽酸，室溫攪拌反應1小時后倒入250毫升乙酸乙酯與丙酮的混合液(體積比為 1 : 1)中攪拌3小時，過濾得淺黃色固體，把所得固體溶于60毫升水中，用碳酸氫鉀調(diào)節(jié)PH 到8. 5，攪拌5小時，用5 %硫酸調(diào)ra到1-2，滴加乙醇至析出大量白色結(jié)晶，過濾，適量冷凍 丙酮洗滌，干燥后用乙醇-水重結(jié)晶得硫酸頭孢吡唑(VI) 2. 0克，收率65%，純度95%。
權利要求
一種具有以下結(jié)構通式(I)的頭孢母核衍生化合物，名稱為7β-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]-3-(烴磺酸酯基)-3-頭孢烯-4-羧酸其中，R1為甲基、乙基、苯基、三氟甲基、甲苯基或甲氧基苯基；R2為甲?；?、乙酰基或丙?；?。FSA00000022253800011.tif
2. 根據(jù)權利要求1所述的一種頭孢母核衍生化合物，其特征在于所述的&為甲基。
3. 由權利要求l所述的一種頭孢母核衍生化合物制備的具有以下結(jié)構通式(IV)的 頭孢烯類鎗鹽化合物，名稱為7 13 _[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)_2-(甲氧基亞氨基乙酰 胺)]_3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-l-吡唑鎗基]甲基_3-頭孢-4-羧酸鹽其中，&、1 2和R3為甲酰基、乙酰基、丙?；蚱渌及北Ｗo基。
4. 根據(jù)權利要求3所述的一種頭孢烯類鎗鹽化合物，其特征在于所述的&、 R2和R3為 甲?；?。
5. 采用上述1-4的化合物制備硫酸頭孢吡唑的方法，其特征在于它包括以下步驟a、 將7P-氨基-3-乙酰氧基-3-頭孢-4-羧酸(7-ACA)的三位乙酰氧基脫去，制得 7 13 _氨基_3-羥基-3-頭孢-4-羧酸，即化合物(II);b、 將化合物(II)與3-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)1-(2)-甲氧基亞氨基乙酸(苯并 噻唑-2-基)巰基酯反應制得7|3-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰 胺)]-3-羥基-3-頭孢烯-4-羧酸，即化合物(III);c、 將化合物(III)在低溫下與烴基磺酰氯、堿在有機溶劑中進行反應制得 7 13 -[2- (2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]-3-(烴磺酸酯基)-3-頭 孢烯-4-羧酸，即頭孢母核衍生化合物(I);化合物(III):烴基磺酰氯堿的摩爾比為 1:1-3: 2-5，有機溶劑用量為5-15(w/v)，反應溫度-30 2(TC，反應時間2 10小時；有機溶劑為卣代烴、醚類化合物、亞砜類化合物、酰胺類化合物、酮類化合物；堿為有機堿；d、 將頭孢母核衍生化合物(I)與5-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-l-吡唑(V)在 有機溶劑中進行偶聯(lián)反應制得7 13 _[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰 胺)]_3- [3-烷酰氨基-2- (2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽，即化合物(iv);所述的頭孢母核衍生化合物(i):化合物(v)的摩爾比為i : l-3，有機溶劑用量為2-6 (w/v)，反應溫度20 5(TC，反應時間24 72小時，有機溶劑為鹵代烴、醚類化合物、砜類化合物、酰胺類化合物、酮類化合物；e、在零度至室溫條件下，將頭孢烯類鎗鹽化合物(IV)與甲醇和濃鹽酸的混合物反應， 配比為1 : 5-15(w/v)，甲醇和濃鹽酸的混合比例為8 : 1(v/v)，反應1-8小時后，將混合 物滴加到相當于頭孢烯類鎗鹽化合物(IV)質(zhì)量的50 100倍的乙酸乙酯與丙酮的混合物 中，乙酸乙酯與丙酮的配比為1 : 1(v/v)，制得7!3-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞 基氨基乙酰胺)]_3-[3-氨基-2-(2-羥乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內(nèi)鹽 鹽酸鹽；將上述鹽酸鹽溶于5-20倍質(zhì)量的蒸餾水中，用堿調(diào)溶液ra至8. 5，攪拌2-5小時， 再用稀硫酸調(diào)溶液ra至1-2，再加入上述溶液20 100倍體積的有機溶劑，析出白色結(jié) 晶7 13 - [2- (2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)]-3- [3-氨基-2- (2-羥乙 基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內(nèi)鹽，單硫酸鹽硫酸頭孢吡唑(VI);所述的有機 溶劑為卣代烴、醚類化合物、砜類化合物、酰胺類化合物、酮類化合物；堿為無機堿。
6. 根據(jù)權利要求5所述的制備硫酸頭孢吡唑的方法，其特征在于c步驟所述的化合物(in):烴基磺酰氯堿的摩爾比為i : 2 : 3，有機溶劑用量為s(w/v)，反應溫度為-30 0°C ;d步驟所述的反應溫度為30 4(TC，反應時間為24 30小時。
7. 根據(jù)權利要求5所述的制備硫酸頭孢吡唑的方法，其特征在于所述的有機溶劑為二 氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮，可單用 也可混用。
8. 根據(jù)權利要求7所述的制備硫酸頭孢吡唑的方法，其特征在于所述的有機溶劑為四 氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮，可單用也可混用。
9. 根據(jù)權利要求5所述的制備硫酸頭孢吡唑的方法，其特征在于c步驟所述的有機堿 為三乙胺、二異丙基乙基胺、妣啶、甲基吡啶、醋酸鈉、醋酸鉀、三甲胺、咪唑中的一種。
10. 根據(jù)權利要求5所述的制備硫酸頭孢吡唑的方法，其特征在于e步驟所述的無機堿 為堿金屬和堿土金屬氫氧化物、堿金屬和堿土金屬碳酸鹽、堿金屬和堿土金屬碳酸氫鹽。
全文摘要
本發(fā)明的公開一種頭孢母核衍生化合物，及采用頭孢母核衍生化合物制備的頭孢烯類鎓鹽化合物，二者分別是合成硫酸頭孢吡唑的中間體，及采用兩種中間體制備硫酸頭孢吡唑的方法，即以7β-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基乙酰胺)]-3-(烴磺酸酯基)-3-頭孢烯-4-羧酸(I)為原料與5-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑偶聯(lián)制備7β-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基乙酰胺)]-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽(IV)，經(jīng)轉(zhuǎn)化得到硫酸頭孢吡唑；本發(fā)明采用的方法反應條件溫和，步驟短，原料廉價且可產(chǎn)業(yè)化，避免了使用特殊試劑，工藝簡單易放大。
文檔編號C07D501/04GK101781318SQ20101011625
公開日2010年7月21日 申請日期2010年2月26日 優(yōu)先權日2010年2月26日
發(fā)明者付學軍, 殷軍港, 趙國華, 金海珠, 陳錦春 申請人:煙臺寶華生物技術有限公司