專利名稱：一種高純度的鹽酸托烷司瓊化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸托烷司瓊化合物，通過本發(fā)明的方法可以得到高純度的鹽酸
托烷司瓊，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸托烷司瓊，其化學(xué)名稱為內(nèi)_111-吲哚-3-羧酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)辛_3-基酯鹽酸鹽，分子式C17H2。N202 HC1，分子量320. 81，結(jié)構(gòu)式為
NH 鹽酸托烷司瓊是一種外周神經(jīng)原及中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺3 (5-HT3)受體的強(qiáng)效、高選擇性競(jìng)爭(zhēng)拮抗劑，主要通過選擇性地阻斷外周神經(jīng)原突觸前5-HT3受體而抑制嘔吐反射。適用于預(yù)防和治療癌癥化療引起的惡心和嘔吐。 鹽酸托烷司瓊的合成方法文獻(xiàn)報(bào)道較多，但存在一共同缺陷就是得到的成品純度較低，影響了藥物制劑的安全性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸托烷司瓊化合物的精制方法，通過酸化反應(yīng)，活性炭吸附和制備色譜柱分離純化達(dá)到精制純化的目的，最終得到高純度的鹽酸托烷司瓊化合物，優(yōu)化了產(chǎn)品質(zhì)量，保障了臨床用藥的安全。
本發(fā)明提供的鹽酸托烷司瓊化合物的精制方法，包括如下步驟 (1)將鹽酸托烷司瓊粗品溶于水中，然后緩慢加入堿，攪拌反應(yīng)至溶液pH為7-10，
產(chǎn)生托烷司瓊沉淀，過濾，35-5(TC減壓干燥，得到托烷司瓊，所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化
鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉； (2)將上步得到的托烷司瓊?cè)芙庥?-10倍重量的溶劑中，加入溶液總體積0. 01-0. 05(g/ml)的活性炭，20-5(TC攪拌0. 5_1. 5小時(shí)，過濾脫碳，收集濾液，其中所述溶劑選自正丁醇、正己烷或乙醇； (3)將上步得到的濾液利用制備色譜柱進(jìn)行分離純化得到磷酸肌酸鈉精制品，其中色譜柱使用的流動(dòng)相為體積占流動(dòng)相30-50 %的二氯甲烷或丙酮和體積占流動(dòng)相50-70 %的pH為1-2的鹽酸水溶液；固定相填料選自硅膠或氧化鋁；流速為4. 5-6. 8ml/min ;柱溫20-25°C。收集濾液，減壓干燥，得到精制的鹽酸托烷司瓊。
作為本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其中步驟(1)中攪拌反應(yīng)至溶液pH值7-9。
作為本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其中步驟(1)中的堿優(yōu)選氫氧化鈉。
作為本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其中步驟(2)中加入溶液總體積0.02-0. 03 (g/
3ml)的活性炭，攪拌吸附30-50分鐘。 本發(fā)明提供的鹽酸托烷司瓊化合物的精制方法，通過酸堿反應(yīng)，活性炭吸附和制備色譜柱分離純化，大大提高了鹽酸托烷司瓊的純度，優(yōu)化了制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，保障了臨床用藥的安全；本方法工藝簡(jiǎn)單，成本低，收率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下通過具體實(shí)施方式
進(jìn)一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容，但實(shí)施例不應(yīng)被理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。 純度測(cè)定參照中國(guó)藥典2005年版二部附錄VD通過高效液相色譜法進(jìn)行。精制過
程中使用的制備色譜柱的裝填通過常規(guī)方法進(jìn)行。通過核磁共振和紅外光譜確定精制后所
得到的產(chǎn)物為磷酸肌酸鈉。 實(shí)施例1鹽酸托烷司瓊的精制 (1)將50g鹽酸托烷司瓊粗品溶于500ml水中，然后緩慢加入10% (g/ml)的碳酸鈉溶液，攪拌反應(yīng)至溶液pH為8，產(chǎn)生托烷司瓊沉淀，過濾，5(TC減壓干燥，得到托烷司瓊41.7g。 (2)將上步得到的托烷司瓊41. 7g溶解于300ml正丁醇中，加入3. 5g的活性炭，室溫?cái)嚢?5分鐘，過濾脫碳，收集濾液。 (3)將上步得到的濾液利用制備色譜柱進(jìn)行分離純化得到磷酸肌酸鈉精制品，其中色譜柱使用的流動(dòng)相為體積占流動(dòng)相35X的二氯甲烷和體積占流動(dòng)相65X的pH為1的鹽酸水溶液；固定相填料為硅膠；流速為4. 8ml/min ;柱溫22°C 。收集濾液，減壓干燥，得到精制的鹽酸托烷司瓊45. 8g，收率91. 6%， HPLC法純度為99. 9% 。
元素分析C17H21C1N202 理論值(% ) :C :63. 65， H :6. 60， N :8. 73， Cl :11. 05 ; 實(shí)測(cè)值(% ) :C :63. 55， H :6. 62， N :8. 75， Cl :11. 08。 UV(MeOH)入隨:214 ( e 38,222) ，229 ( e 17,438) ，282 ( e 13,405)。 IR(KCl)cm—1 :3219， 2496 (N-H) ，3103， 748 (Ar C—H) ， 2966， 1428 (C—H) ， 1692 (C =
0) ， 1580， 1525 (Ar C = C) ， 1311， 1128(C-N) ， 1033(00)。 ^NMR (DMS0-D6) S :2. 10(d，2H， CH2) ， 2. 32 (d， 4H， CH2) ， 2. 52 (m， 2H， CH2)，2.68(s，3H， CH3) ， 3. 88 (s， 2H， -CH) ， 5. 14 (s， H， CH) ， 8. 03 (m， H， CH) ， 8. 08 (d， H， CH) ， 10. 81 (s， H， HC1)，12. 10(s， H， NH) 。 ESI-MS ;EI m/z :285 (M+H， 100% ) ， 284 (M+， 21. 72% )。
實(shí)施例2鹽酸托烷司瓊的精制 (1)將50g鹽酸托烷司瓊粗品溶于500ml水中，然后緩慢加入8% (g/ml)的氫氧化鈉溶液，攪拌反應(yīng)至溶液pH為9，產(chǎn)生托烷司瓊沉淀，過濾，4(TC減壓干燥，得到托烷司瓊41.3g。 (2)將上步得到的托烷司瓊41. 3g溶解于300ml正己烷中，加入3. 3g的活性炭，室溫?cái)嚢?5分鐘，過濾脫碳，收集濾液。 (3)將上步得到的濾液利用制備色譜柱進(jìn)行分離純化得到磷酸肌酸鈉精制品，其中色譜柱使用的流動(dòng)相為體積占流動(dòng)相45X的二氯甲烷和體積占流動(dòng)相55X的pH為1的鹽酸水溶液；固定相填料為硅膠；流速為5. 2ml/min ;柱溫2(TC 。收集濾液，減壓干燥，得到精制的鹽酸托烷司瓊46. 2g，收率92. 4%， HPLC法純度為99. 8% 。
元素分析C17H21C1N202 理論值(% ) :C :63. 65， H :6. 60， N :8. 73， CI :11. 05 ; 實(shí)測(cè)值(% ) :C :63. 58， H :6. 61， N :8. 70， CI :11. 06。 UV(MeOH)入隨:214 ( e 38,222) ，229 ( e 17,438) ，282 ( e 13,405)。 IR(KCl)cm—1 :3219， 2496 (N-H) ，3103， 748 (Ar C_H) ， 2966， 1428 (C_H) ， 1692 (C =
0)，1580，1525 (Ar C = C)，1311，1128(C_N)，1033(C_0)。 ^NMR (DMS0-D6) S :2. 10(d，2H， CH2) ， 2. 32 (d， 4H， CH2) ， 2. 52 (m， 2H， CH2)，2.68(s， 3H， CH3) ， 3. 88 (s， 2H， -CH) ， 5. 14 (s， H， CH) ， 8. 03 (m， H， CH) ， 8. 08 (d， H， CH) ， 10. 81 (s， H， HC1)， 12. lO(s， H， NH) 。 ESI-MS ;EI m/z :285 (M+H， 100% ) ， 284 (M+， 21. 72% )。
實(shí)施例3鹽酸托烷司瓊的精制 (1)將50g鹽酸托烷司瓊粗品溶于500ml水中，然后緩慢加入12% (g/ml)的碳酸 氫鈉溶液，攪拌反應(yīng)至溶液pH為7，產(chǎn)生托烷司瓊沉淀，過濾，4(TC減壓干燥，得到托烷司瓊 42. Og。 (2)將上步得到的托烷司瓊42. Og溶解于300ml正己烷中，加入3. 2g的活性炭，室 溫?cái)嚢?0分鐘，過濾脫碳，收集濾液。 (3)將上步得到的濾液利用制備色譜柱進(jìn)行分離純化得到磷酸肌酸鈉精制品，其 中色譜柱使用的流動(dòng)相為體積占流動(dòng)相40X的二氯甲烷和體積占流動(dòng)相60X的pH為1的 鹽酸水溶液；固定相填料為硅膠；流速為5. 4ml/min ;柱溫25°C 。收集濾液，減壓干燥，得到 精制的鹽酸托烷司瓊45. 4g，收率90. 8%， HPLC法純度為99. 7% 。
元素分析C17H21C1N202 理論值(% ) :C :63. 65， H :6. 60， N :8. 73， Cl :11. 05 ;
實(shí)測(cè)值(% ) :C :63. 59， H :6. 63， N :8. 74， Cl :11. 03。 UV(MeOH)入隨:214 ( e 38,222)，229 ( e 17,438)，282(e 13,405)。 IR(KCl)cm—1 :3219， 2496 (N-H) ，3103， 748 (Ar C—H) ， 2966， 1428 (C—H) ， 1692 (C =
0) ， 1580， 1525 (Ar C = C) ， 1311， 1128(C-N) ， 1033(00)。 ^NMR (DMS0-D6) S :2. 10(d，2H， CH2) ， 2. 32 (d， 4H， CH2) ， 2. 52 (m， 2H， CH2)，2.68(s， 3H， CH3) ， 3. 88 (s， 2H， -CH) ， 5. 14 (s， H， CH) ， 8. 03 (m， H， CH) ， 8. 08 (d， H， CH) ， 10. 81 (s， H， HC1)， 12. 10(s， H， NH) 。 ESI-MS ;EI m/z :285 (M+H， 100% ) ， 284 (M+， 21. 72% )。
實(shí)施例4鹽酸托烷司瓊的精制 (1)將50g鹽酸托烷司瓊粗品溶于500ml水中，然后緩慢加入8% (g/ml)的碳酸 氫鈉溶液，攪拌反應(yīng)至溶液pH為9，產(chǎn)生托烷司瓊沉淀，過濾，45t:減壓干燥，得到托烷司瓊 42. 2g。 (2)將上步得到的托烷司瓊42. 2g溶解于300ml乙醇中，加入3. 6g的活性炭，室溫 攪拌40分鐘，過濾脫碳，收集濾液。 (3)將上步得到的濾液利用制備色譜柱進(jìn)行分離純化得到磷酸肌酸鈉精制品，其 中色譜柱使用的流動(dòng)相為體積占流動(dòng)相38%的二氯甲烷和體積占流動(dòng)相62%的pH為2的 鹽酸水溶液；固定相填料為硅膠；流速為5. 6ml/min ;柱溫25°C 。收集濾液，減壓干燥，得到 精制的鹽酸托烷司瓊44. 8g，收率89. 6%， HPLC法純度為99. 9% 。
元素分析C17H21C1N202 理論值(% ) :C :63. 65， H :6. 60， N :8. 73， CI :11. 05 ; 實(shí)測(cè)值(% ) :C :63. 61， H :6. 61， N :8. 76， CI :11. 04。 UV(MeOH)入隨:214 ( e 38,222) ，229 ( e 17,438) ，282 ( e 13,405)。 IR(KCl)cm—1 :3219， 2496 (N-H) ，3103， 748 (Ar C_H) ， 2966， 1428 (C_H) ， 1692 (C =
0)，1580，1525 (Ar C = C)，1311，1128(C_N)，1033(C_0)。 ^NMR (DMS0-D6) S :2. 10(d，2H， CH2) ， 2. 32 (d， 4H， CH2) ， 2. 52 (m， 2H， CH2)，2.68(s，3H， CH3) ， 3. 88 (s， 2H， -CH) ， 5. 14 (s， H， CH) ， 8. 03 (m， H， CH) ， 8. 08 (d， H， CH) ， 10. 81 (s， H， HC1)，12. lO(s， H， NH) 。 ESI-MS ;EI m/z :285 (M+H， 100% ) ， 284 (M+， 21. 72% )。
實(shí)施例5鹽酸托烷司瓊的精制 (1)將100g鹽酸托烷司瓊粗品溶于500ml水中，然后緩慢加入12% (g/ml)的碳酸鈉溶液，攪拌反應(yīng)至溶液pH為8，產(chǎn)生托烷司瓊沉淀，過濾，4(TC減壓干燥，得到托烷司瓊84. lg。 (2)將上步得到的托烷司瓊84. lg溶解于400ml乙醇中，加入5. 2g的活性炭，室溫?cái)嚢?0分鐘，過濾脫碳，收集濾液。 (3)將上步得到的濾液利用制備色譜柱進(jìn)行分離純化得到磷酸肌酸鈉精制品，其中色譜柱使用的流動(dòng)相為體積占流動(dòng)相32X的二氯甲烷和體積占流動(dòng)相68X的pH為1的鹽酸水溶液；固定相填料為硅膠；流速為6. 2ml/min ;柱溫25°C 。收集濾液，減壓干燥，得到精制的鹽酸托烷司瓊91. 7g，收率91. 7%， HPLC法純度為99. 9% 。
元素分析C17H21C1N202 理論值(% ) :C :63. 65， H :6. 60， N :8. 73， Cl :11. 05 ;
實(shí)測(cè)值(% ) :C :63. 62， H :6. 64， N :8. 74， Cl :11. 06。 UV(MeOH)入隨:214 ( e 38,222)，229 ( e 17,438)，282(e 13,405)。 IR(KCl)cm—1 :3219， 2496 (N-H) ，3103， 748 (Ar C—H) ， 2966， 1428 (C—H) ， 1692 (C =
0) ， 1580， 1525 (Ar C = C) ， 1311， 1128(C-N) ， 1033(00)。 ^NMR (DMS0-D6) S :2. 10(d，2H， CH2) ， 2. 32 (d， 4H， CH2) ， 2. 52 (m， 2H， CH2)，2.68(s，3H， CH3) ， 3. 88 (s， 2H， -CH) ， 5. 14 (s， H， CH) ， 8. 03 (m， H， CH) ， 8. 08 (d， H， CH) ， 10. 81 (s， H， HC1)，12. 10(s， H， NH) 。 ESI-MS ;EI m/z : (M+H， 100% ) ， 284 (M+， 21. 72% )。
權(quán)利要求
一種式(I)所示的鹽酸托烷司瓊化合物，包括如下步驟(1)將鹽酸托烷司瓊粗品溶于水中，然后緩慢加入堿，攪拌反應(yīng)至溶液pH為7-10，產(chǎn)生托烷司瓊沉淀，過濾，35-50℃減壓干燥，得到托烷司瓊，所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉，優(yōu)選氫氧化鈉；(2)將上步得到的托烷司瓊?cè)芙庥?-10倍重量的溶劑中，加入溶液總體積0.01-0.05(g/ml)的活性炭，20-50℃攪拌0.5-1.5小時(shí)，過濾脫碳，收集濾液，其中所述溶劑選自正丁醇、正己烷或乙醇；(3)將上步得到的濾液利用制備色譜柱進(jìn)行分離純化得到磷酸肌酸鈉精制品，其中色譜柱使用的流動(dòng)相為體積占流動(dòng)相30-50％的二氯甲烷或丙酮和體積占流動(dòng)相50-70％的pH為1-2的鹽酸水溶液，固定相填料選自硅膠或氧化鋁，流速為4.5-6.8ml/min，柱溫20-25℃，收集濾液，減壓干燥，得到精制的鹽酸托烷司瓊。FSA00000048287700011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的純化方法，其特征在于步驟(l)中攪拌反應(yīng)至溶液pH值7-9。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的純化方法，其特征在于步驟(2)中加入溶液總體積[0. 02-0. 03 (g/ml)的活性炭，攪拌吸附30-50分鐘。
全文摘要
本發(fā)明涉及鹽酸托烷司瓊化合物，通過酸堿反應(yīng)，活性炭吸附和制備色譜柱分離純化，大大提高了鹽酸托烷司瓊的純度，優(yōu)化了制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，保障了臨床用藥的安全；本方法工藝簡(jiǎn)單，成本低，收率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D451/12GK101787021SQ20101011791
公開日2010年7月28日 申請(qǐng)日期2010年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月5日
發(fā)明者王明 申請(qǐng)人:王明