專利名稱：一種分離提純阿莫西林三水化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及分離提純技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種分離提純阿莫西林三水化合物的方法。
背景技術(shù)：
阿莫西林為(25，5札6幻-3，3-二甲基-6-
-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)(3，2，0)庚烷-2-甲酸水合物，難溶于水和甲醇， 極不易溶于乙醇，幾乎不溶于丙酮、氯仿和苯。阿莫西林是口服原料藥，其特點(diǎn)是殺菌力強(qiáng)， 毒性低，對(duì)大腸桿菌、變型桿菌等有較好的抑制作用。阿莫西林目前采用化學(xué)合成法(混酐_縮合-水解-結(jié)晶)和生物發(fā)酵法制備，無(wú) 論采用哪種方法都要經(jīng)過純化。其中等電點(diǎn)結(jié)晶是重要的合理、有效的純化方式之一。阿 莫西林三水化合物的質(zhì)量直接影響產(chǎn)品中雜質(zhì)殘留、產(chǎn)品的穩(wěn)定性、加工制劑的難易程度、 阿莫西林制劑的有效期和保質(zhì)期。目前工業(yè)生產(chǎn)多數(shù)都是在阿莫西林的鹽酸鹽水溶液中，滴加堿液調(diào)節(jié)溶液pH值 至等電點(diǎn)析晶，先后經(jīng)水洗、純有機(jī)溶劑洗滌、真空干燥得到阿莫西林三水化合物。該方法 得到的阿莫西林三水化合物中殘留的雜質(zhì)種類和數(shù)量較多，嚴(yán)重影響了阿莫西林三水化合 物的存儲(chǔ)時(shí)間，使阿莫西林三水化合物在短期內(nèi)出現(xiàn)了發(fā)黃、降解等現(xiàn)象，嚴(yán)重縮短了阿莫 西林制劑的有效期和保質(zhì)期。為此發(fā)明一種易于工業(yè)生產(chǎn)、提高阿莫西林三水化合物的收 率和純度的方法是非常必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種分離提純阿莫西林三水化合物的方法，該方法提高了 阿莫西林三水化合物的收率和純度。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)—種分離提純阿莫西林三水化合物的方法，其方法包括向阿莫西林的酸鹽水溶液中加入有機(jī)溶劑和季銨鹽，在2°C _8°C范圍內(nèi)用堿液調(diào) 節(jié)溶液的PH值為4. 7-5. 2，使溶液溫度保持在2°C _8°C，養(yǎng)晶0. 5_12小時(shí)，析出阿莫西林三 水化合物，然后將析出的阿莫西林三水化合物依次經(jīng)過含水有機(jī)溶劑洗滌、純有機(jī)溶劑洗 滌后得到阿莫西林三水化合物晶體，然后再離心分離后真空干燥，即得到阿莫西林三水化 合物產(chǎn)品。阿莫西林的等電點(diǎn)附近pH值為4. 7-5. 2。所述的季銨鹽的加入量為阿莫西林酸鹽中阿莫西林含量的0. 01% -0. 2%。優(yōu)選的，所述的分離提純阿莫西林三水化合物的方法，所述的阿莫西林的酸鹽為 阿莫西林的無(wú)機(jī)質(zhì)子酸鹽或阿莫西林的有機(jī)酸鹽；所述的阿莫西林的無(wú)機(jī)質(zhì)子酸鹽為阿莫西林的鹽酸鹽，硫酸鹽或磷酸鹽；所述阿 莫西林的有機(jī)酸鹽為阿莫西林的醋酸鹽或甲基苯磺酸鹽。
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優(yōu)選的，所述的分離提純阿莫西林三水化合物的方法，所述的堿液為有機(jī)堿或無(wú) 機(jī)堿。所述的有機(jī)堿為三乙胺或甲胺；所述的無(wú)機(jī)堿為NaOH、KOH、Na2CO3或氨水。優(yōu)選的，所述的分離提純阿莫西林三水化合物的方法，所述的溶液溫度為 30C -6°C。優(yōu)選的，所述的分離提純阿莫西林三水化合物的方法，所述的養(yǎng)晶時(shí)間為0. 5-12 小時(shí)，其中以養(yǎng)晶2小時(shí)效果最佳。優(yōu)選的，所述的分離提純阿莫西林三水化合物的方法，所述的含水有機(jī)溶劑中，有 機(jī)溶劑占水和有機(jī)溶劑總體積的0. 05% 50%，以3% -20%效果最佳。優(yōu)選的，所述的分離提純阿莫西林三水化合物的方法，所述的有機(jī)溶劑為能與水 混溶的低碳醇、酮、酯和醚。優(yōu)選的，所述的分離提純阿莫西林三水化合物的方法，所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙 醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、丙酮或甲基叔丁基醚中的一種或幾種的混合溶劑。優(yōu)選的，所述的分離提純阿莫西林三水化合物的方法，所述的季銨鹽為四甲基溴
化銨、二乙基乙醇基氯化銨、甲基三乙基氯化銨、丙基四甲基氯化銨、二甲基二乙基硫酸銨 中的一種。優(yōu)選的，所述的季銨鹽的加入量為阿莫西林酸鹽中阿莫西林含量的 0. 01% -0. 2%。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有的有益效果為與現(xiàn)有的分離提純方法相比，本發(fā)明提供的分離提純的方法可顯著提高收率和純 度。分析結(jié)果顯示，本發(fā)明制備的阿莫西林三水化合物收率均高于96%，外標(biāo)法含量均高 于99. 62%，而對(duì)比實(shí)施例的收率只有90%，外標(biāo)法含量只有98. 01%，低于根據(jù)本發(fā)明方 法的收率和純度。另外，本發(fā)明的方法操作簡(jiǎn)單，得到的阿莫西林三水化合物的雜質(zhì)種類和數(shù)量最 少，得到的阿莫西林三水化合物的品質(zhì)最好，且易于工業(yè)化生產(chǎn)。此外，使用的有機(jī)溶劑均是常規(guī)溶劑，價(jià)格低廉，成本較低。


圖1為實(shí)施例3制備的阿莫西林三水化合物HPLC圖譜；圖2為現(xiàn)有技術(shù)制備的阿莫西林三水化合物的HPLC圖譜圖3為實(shí)施例3和對(duì)比實(shí)施例10制備的阿莫西林三水化合物HPLC圖譜比較圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例及附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。附圖3中數(shù)字1-14及箭頭指向表示14個(gè)峰值點(diǎn)，對(duì)應(yīng)在下述的表2中的峰1_峰 14。實(shí)施例1向38L阿莫西林鹽酸鹽水溶 液(濃度為0. 6g/mL)中加入2L甲醇，加入四甲基溴 化銨11. 4g，在；TC -6°C范圍內(nèi)用濃度為10%的稀氨水25. 87L調(diào)節(jié)溶液的pH值至4. 8，使溶液溫度保持在l°c -4°c養(yǎng)晶lh，析出阿莫西林三水化合物，離心分離，用3%的甲醇水溶 液2L洗滌該晶體，然后再用3L甲醇洗滌，離心分離后真空干燥，即可得到阿莫西林三水化 合物23. 32kg,收率97. 6%, HPLC外標(biāo)法含量99. 72%。HPLC方法用十八烷基鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相A為0. 05mol/L磷酸鹽緩沖液 (取0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液，用2mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至5.0)-乙腈(99 1)； 流動(dòng)相B為0. 05mol/L磷酸鹽緩沖液(ρΗ5· 0)-乙腈(80 20)，流速為每分鐘1. OmL ；檢測(cè) 波長(zhǎng)為254nm。按下表1進(jìn)行線性梯度洗脫。表 1 實(shí)施例2向23L阿莫西林鹽酸鹽水溶液(濃度為0. 7g/mL)中加入1. 8L乙醇，加入二乙基 乙醇基氯化銨16. lg，在2°C _6°C范圍內(nèi)用濃度為10%的稀氨水17. 57L調(diào)節(jié)溶液的pH值 至4. 82，使溶液溫度保持在4°C _7°C養(yǎng)晶0. 5h，析出阿莫西林三水化合物，離心分離，用5% 的乙醇水溶液1. 8L洗滌該晶體，然后再用2. 5L乙醇洗滌，離心分離后真空干燥，即可得到 阿莫西林三水化合物16. 18kg，收率96%，HPLC外標(biāo)法含量99. 81%。HPLC方法同實(shí)施例
Io實(shí)施例3向30L阿莫西林鹽酸鹽水溶液(濃度為0. 5g/mL)中加入3L異丙醇，加入甲基三乙 基氯化銨1. 5g，在；TC _6°C范圍內(nèi)用濃度為10%的稀氨水15. 71L調(diào)節(jié)溶液的pH值至4. 9， 使溶液溫度保持在2°C _4°C養(yǎng)晶1. 7h，析出阿莫西林三水化合物，離心分離，用10%的異丙 醇水溶液2. 6L洗滌該晶體，然后再用2. 8L異丙醇洗滌，離心分離后真空干燥，即可得到阿 莫西林三水化合物15. 38kg，收率98%，HPLC外標(biāo)法含量99. 85%。HPLC方法同實(shí)施例1。如圖1為實(shí)施例3制備的阿莫西林三水化合物HPLC圖譜如圖3為實(shí)施例3和對(duì)比實(shí)施例10制備的阿莫西林三水化合物HPLC圖譜比較圖， 上面的圖譜為實(shí)施例3，下面對(duì)比實(shí)施例10的圖譜。表2為實(shí)施例3和對(duì)比實(shí)施例制備的阿莫西林三水化合物HPLC圖譜的雜質(zhì)峰的 個(gè)數(shù)和雜質(zhì)峰面積歸一含量的比較圖。從圖3和表2可看出實(shí)施例3較對(duì)比實(shí)施例少9個(gè)雜質(zhì)，其他共有的5個(gè)雜質(zhì)中， 有兩個(gè)雜質(zhì)面積歸一含量顯著降低。從表1可看出實(shí)施例3得到的阿莫西林三水化合物面積歸一純度99. 47%，外標(biāo)含量99. 85% ；而對(duì)比實(shí)施例得到的阿莫西林三水化合物面積歸 一純度97. 58%，外標(biāo)含量98. 01%。從圖3和表2可看出實(shí)施例3得到的阿莫西林三水化 合物的含量和純度明顯高于對(duì)比實(shí)施例10.實(shí)施例4 向40L阿莫西林鹽酸鹽水溶液(濃度為0. 6g/mL)中加入6. 5L丙酮，加入丙基四 甲基氯化銨28. 8g，在4°C _7°C范圍內(nèi)用濃度為10%的稀氨水25. 35L調(diào)節(jié)溶液的pH值至 4. 8，使溶液溫度保持在4°C _6°C養(yǎng)晶2h，析出阿莫西林三水化合物，離心分離，用14%的丙 酮水溶液6L洗滌該晶體，然后再用6L丙酮洗滌，離心分離后真空干燥，即可得到阿莫西林 三水化合物24. 59kg，收率98%，HPLC外標(biāo)法含量99. 94%。HPLC方法同實(shí)施例1。實(shí)施例5向35L阿莫西林鹽酸鹽水溶液(濃度為0. 65g/mL)中加入0. 8L丙醇，加入二甲基 二乙基硫酸銨45. 5g，在6°C _8°C范圍內(nèi)用濃度為10%的稀氨水25. 02L調(diào)節(jié)溶液的pH值 至5. 1，使溶液溫度保持在6°C _8°C養(yǎng)晶5h，析出阿莫西林三水化合物，離心分離，用20%的 丙醇水溶液2L洗滌該晶體，然后再用7L丙醇洗滌，離心分離后真空干燥，即可得到阿莫西 林三水化合物22. 97kg，收率96. 3%，HPLC外標(biāo)法含量99. 65%。HPLC方法同實(shí)施例1。實(shí)施例6向29L阿莫西林鹽酸鹽水溶液(濃度為0. 7g/mL)中加入1. IL叔丁醇，加入二乙 基乙醇基氯化銨16. 24g，在4°C _6°C范圍內(nèi)用濃度為10%的稀氨水21.80L調(diào)節(jié)溶液的pH 值至5. 2，使溶液溫度保持在4°C _6°C養(yǎng)晶9h，析出阿莫西林三水化合物，離心分離，用20% 的叔丁醇水溶液2. IL洗滌該晶體，然后再用2. 3L叔丁醇洗滌，離心分離后真空干燥，即可 得到阿莫西林三水化合物20. 73kg，收率97. 5%，HPLC外標(biāo)法含量99. 77%。HPLC方法同 實(shí)施例1。實(shí)施例7向36L阿莫西林鹽酸鹽水溶液(濃度為0. 59g/mL)中加入0. 05L甲基叔丁基醚， 加入四甲基溴化銨23. 36g，在2°C _4°C范圍內(nèi)用濃度為10%的稀氨水23. 55L調(diào)節(jié)溶液的 pH值至5. 2，使溶液溫度保持在5°C _7°C養(yǎng)晶12h，析出阿莫西林三水化合物，離心分離，用 3%的甲基叔丁基醚水溶液4. 3L洗滌該晶體，然后再用3L甲基叔丁基醚洗滌，離心分離后 真空干燥，即可得到阿莫西林三水化合物21. 57kg，收率96. 9 %，HPLC外標(biāo)法含量99. 71 %。 HPLC方法同實(shí)施例1。實(shí)施例8向22L阿莫西林鹽酸鹽水溶液(濃度為0. 68g/mL)中加入8L丙酮和14L丙醇， 加入二乙基乙醇基氯化銨23. 94g，在;TC _6°C范圍內(nèi)用濃度為10%的稀氨水15. 67L調(diào)節(jié) 溶液的PH值至5. 0，使溶液溫度保持在3°C _6°C養(yǎng)晶3h，析出阿莫西林三水化合物，離心 分離，用含有50%丙酮的水溶液5L洗滌該晶體，然后再用3L丙酮和丙醇(丙酮和丙醇的 體積比為4 7)的混合溶液洗滌，離心分離后真空干燥，即可得到阿莫西林三水化合物 15. 05kg，收率96. 2%，HPLC外標(biāo)法含量99. 89%。HPLC方法同實(shí)施例1。實(shí)施例9向31L阿莫西林鹽酸鹽水溶液(濃度為0. 57g/mL)中加入2. 5L乙醇和IL異丙醇， 加入四甲基溴化銨5. 30g，在4°C-6°C范圍內(nèi)用濃度為10%的稀氨水19. 74L調(diào)節(jié)溶液的pH值至5. 0，使溶液溫度保持在5°C _8°C養(yǎng)晶1. 4h，析出阿莫西林三水化合物，離心分離，用 17. 3%乙醇的水混合溶液6L洗滌該晶體，然后再用2. 5L乙醇和異丙醇(乙醇和異丙醇的 體積比為1 1.6)的混合溶液洗滌，離心分離后真空干燥，即可得到的阿莫西林三水化合 物18. 08kg，收率97. 8%，HPLC外標(biāo)法含量99. 89%。HPLC方法同實(shí)施例1。對(duì)比實(shí)施例10 對(duì)比實(shí)施例10為利用現(xiàn)有技術(shù)制備阿莫西林三水化合物的實(shí)施例向24L阿莫西林鹽酸鹽水溶液(濃度為0. 72g/mL)溫度在3°C _6°C范圍內(nèi)，用濃 度為10%的稀氨水18. IOL調(diào)節(jié)溶液的PH值至4. 9，使溶液溫度保持在;TC _5°C養(yǎng)晶1. 7h， 析出阿莫西林三水化合物，離心分離，先后用3L水、3L異丙醇洗滌該晶體，離心分離后真空 干燥，得到阿莫西林三水化合物16. 58kg，收率90 %，HPLC外標(biāo)法含量98. 01 %。HPLC方法 同上。如圖2為對(duì)比實(shí)施例10的圖譜，即為現(xiàn)有技術(shù)制備的阿莫西林三水化合物的HPLC 圖譜，外標(biāo)法含量為98.01%。
權(quán)利要求
一種分離提純阿莫西林三水化合物的方法，其特征在于所述的方法包括向阿莫西林的酸鹽水溶液中加入有機(jī)溶劑和季銨鹽，在2℃-8℃范圍內(nèi)用堿液調(diào)節(jié)溶液的pH值為4.7-5.2，使溶液溫度保持在2℃-8℃，養(yǎng)晶0.5-12小時(shí)，析出阿莫西林三水化合物，然后將析出的阿莫西林三水化合物依次經(jīng)過含水有機(jī)溶劑洗滌、純有機(jī)溶劑洗滌后得到阿莫西林三水化合物晶體，然后再離心分離后真空干燥，即得到阿莫西林三水化合物產(chǎn)品；所述的季銨鹽的加入量為阿莫西林酸鹽中阿莫西林含量的0.01％-0.2％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分離提純阿莫西林三水化合物的方法，其特征在于所述的阿 莫西林的酸鹽為阿莫西林的無(wú)機(jī)質(zhì)子酸鹽或阿莫西林的有機(jī)酸鹽；所述的阿莫西林的無(wú)機(jī)質(zhì)子酸鹽為阿莫西林的鹽酸鹽，硫酸鹽或磷酸鹽；所述阿莫西 林的有機(jī)酸鹽為阿莫西林的醋酸鹽或甲基苯磺酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分離提純阿莫西林三水化合物的方法，其特征在于所述的堿 液為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿；所述的有機(jī)堿為三乙胺或甲胺；所述的無(wú)機(jī)堿為Na0H、K0H、Na2C03或氨水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分離提純阿莫西林三水化合物的方法，其特征在于所述的溶 液溫度為3°C _6°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分離提純阿莫西林三水化合物的方法，其特征在于所述的養(yǎng) 晶時(shí)間為0. 5-12小時(shí)，其中優(yōu)選養(yǎng)晶2小時(shí)效果最佳。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一所述的分離提純阿莫西林三水化合物的方法，其特征在于所 述的含水有機(jī)溶劑中，有機(jī)溶劑占水和有機(jī)溶劑總體積的0. 05% 50%，優(yōu)選以3% -20%效果最佳。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分離提純阿莫西林三水化合物的方法，其特征在于所述的有 機(jī)溶劑為能與水混溶的低碳醇、酮、酯和醚。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分離提純阿莫西林三水化合物的方法，其特征在于所述的有 機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、丙酮或甲基叔丁基醚中的一種或幾種的混合溶 劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分離提純阿莫西林三水化合物的方法，其特征在于所述的季 銨鹽為四甲基溴化銨、二乙基乙醇基氯化銨、甲基三乙基氯化銨、丙基四甲基氯化銨、二甲 基二乙基硫酸銨中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分離提純阿莫西林三水化合物的方法，其特征在于所述的 季銨鹽的加入量為阿莫西林酸鹽中阿莫西林含量的0. 01% -0. 2%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種分離提純阿莫西林三水化合物的方法，包括向阿莫西林的酸鹽水溶液中加入一定量的有機(jī)溶劑和季銨鹽，在低溫下用堿液調(diào)節(jié)溶液的pH值至阿莫西林的等電點(diǎn)，繼續(xù)保持溶液溫度在2℃-8℃養(yǎng)晶一段時(shí)間，析出阿莫西林三水化合物，該樣品先后依次經(jīng)過含水有機(jī)溶劑洗滌、純有機(jī)溶劑洗滌后得到阿莫西林三水化合物晶體。本發(fā)明的方法操作簡(jiǎn)單，得到的阿莫西林三水化合物的雜質(zhì)種類和數(shù)量最少，得到的阿莫西林三水化合物的品質(zhì)最好，使用的有機(jī)溶劑均是廉價(jià)溶劑，成本較低，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D499/18GK101845053SQ201010120399
公開日2010年9月29日 申請(qǐng)日期2010年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月9日
發(fā)明者劉敬濤, 孫鳳霞, 牛玉環(huán) 申請(qǐng)人:河北科技大學(xué)