專利名稱：含吡唑并[5,1-a]異喹啉骨架化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含吡唑并[5， 1-a]異喹啉類化合物的 制備方法。
背景技術(shù)：
作為一種具有廣普生物活性的結(jié)構(gòu)骨架，含并環(huán)的異喹啉結(jié)構(gòu)是最常見的雜環(huán)結(jié) 構(gòu)之一，廣泛存在于多種具有顯著生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子之中。 一些典型的實(shí) 例包括Lamellarin D，它的硫酸鹽對HIV病毒的整合酶有很好的抑制作用(Aubry， A.; Pan, X_S. ;Fisher，LM. ;Jarlier，V. ;Cambau， E. Antimicro. Agents Chemother. 2004， 48， 1281.) ;saframycin—B，一禾中抗月中瘤藥劑(Y. Mikami， K. Yokoyama， H. Tabeta， K. Nakagaki， T.Arai， J. Pharm. Dyn. 1981，4，282.);茚并異喹啉(indenoisoquinoline) ， topo異構(gòu)酶 I抑制齊ll (topoisomerase I inhibitor) (C. Marchand， S. Antony, K. W. Kohn， M. Cushman， A. Ioanoviciu， B.L Staker， A.B. Burgin， L Stewart, Y.Pommier， Mol.Cancer Ther. 2006， 5， 287.);水仙靈(narciclasine)，也是一種抗腫瘤的抑制劑(G. R. Pettit， V. Gaddamidi， D. L Herald, S. B. Singh， G. M. Cragg， J. M. Schmidt, F. E. Boettner， M. Williams, Y. Sagawa， J. Nat. Prod. 1986，49，995.);多巴胺D3和D4，是一種治療神經(jīng)病類的藥物，例如精神分 裂癥、注意力不集中、巾白金森病等(Bettinetti， L ;Schlotter， K. ;Hub證，H. ;Gmei證， P. J.Med. Chem. 2002， 45， 4594.) ;pyrazolo [1， 5_a] pyridine GW3733,是一類止汗藥物 (Johns, B. A. ;Gudm皿dsson， K. S. ;Turne:r， E. M. ;Allen， S. H. ;Samano， V. A. ;Ray， J. A.; Freeman, G. A. ;Boyd， F丄，Jr. ;Sexton， C.J. ;Selleseth， D. W. ;Creech， K丄 ；Moniri， K. R. Bioorg. Med. Chem. 2005， 13， 2397.);由于此類化合物不僅是眾多天然分子及合成分子 的亞結(jié)構(gòu)單元，也是生物堿全合成的重要中間體，因此化學(xué)家不斷努力開發(fā)基于異喹啉骨 架的新型結(jié)構(gòu)及其全新的合成方法。 串聯(lián)反應(yīng)是一種高效、綠色的合成策略，為了獲得具有潛在生物活性的各種類天 然骨架化合物，通過串聯(lián)反應(yīng)"一鍋法"的合成方法是目前的研究熱點(diǎn)。在最近的工作中， 本發(fā)明人發(fā)展了幾種高效的串聯(lián)反應(yīng)，一鍋法便可以順利地得到1，2-二氫異喹啉化合 物。((a)Ding，Q. ;Wu， J. Org. Lett. 2007，9，4959. (b)Gao， K. ;Wu， J. J. Org. Chem. 2007， 72， 8611. (c)Sun， W. ;Ding， Q. ;Sun， X. ;Fan， R. ;Wu， J. J. Comb. Chem. 2007,9,690.)并且國家 新藥篩選中心對這些小分子化合物的初步篩選已經(jīng)得到了較好的結(jié)果HCT-116生長抑制 測試IC5。 0. 18 ii M ;PTP1B抑制劑活性測試IC5。 4. 6 ii M。 基于此，本發(fā)明旨在發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的基礎(chǔ)上，再串聯(lián)親核加成反應(yīng)、分子內(nèi) 的縮合和芳構(gòu)化反應(yīng)，提供一種經(jīng)"一鍋法"高效合成含吡唑并[5， 1-a]異喹啉類化合物的 新技術(shù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種簡便高效獲得含吡唑并[5， 1-a]異喹啉類化合物的制
3備方法。 本發(fā)明提出的含吡唑并[5， 1-a]異喹啉類化合物的制備方法，通過使用鄰位具有 炔基取代的各種苯甲醛與對甲苯磺酰肼在溫和條件下于1，2-二氯乙烷中發(fā)生縮合反應(yīng)， 并在三氟甲磺酸銀的作用下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，隨后在溶劑N，N-二甲基乙酰胺中與a ， P-不飽和羰基化合物發(fā)生環(huán)化反應(yīng)"一鍋法"高效制得含吡唑并[5， 1-a]異喹啉化合物，
化學(xué)反應(yīng)式如下
其中R1為H或CH3、0CH3、4，5-0CH20等各種供電子基團(tuán)或5_C1、4_F等各種吸電子 基團(tuán)； 其中R2為Ph或4-MeO_C6H4等含有各種供電子基團(tuán)的芳香取代基，也可以是各種 脂肪鏈基團(tuán)如n-Bu和環(huán)丙烷基等；其中R3為Me， R4為H或者R3為0Me， R4為H或者R3、 R4都為_CH2CH2CH2_等，即各 種a， P-不飽和羰基化合物。
具體步驟如下 (1)將鄰炔基苯甲醛和對甲苯磺酰肼在1 ， 2- 二氯乙烷中于室溫下攪拌至TLC監(jiān)測 結(jié)束； (2)向步驟(1)所得反應(yīng)體系中加入三氟甲磺酸銀，在25-6(TC下攪拌至TLC監(jiān)測 結(jié)束； (3)向步驟(2)反應(yīng)體系中加入a ， 13 _不飽和羰基化合物、有機(jī)溶劑N， N- 二甲 基乙酰胺，在25-6(TC下繼續(xù)反應(yīng)12-24小時(shí)至TLC監(jiān)測結(jié)束； (4)用水洗滌反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮并柱層析分離得到含吡唑并 [5， 1-a]異喹啉類化合物。 本發(fā)明中，鄰炔基苯甲醛與對甲苯磺酰肼的摩爾比為1 : 1.0-1.2。 本發(fā)明中，鄰炔基苯甲醛與a， P-不飽和羰基化合物的摩爾比為1 : 1.5-4.0。 本發(fā)明中，反應(yīng)體系所使用的有機(jī)溶劑為1，2-二氯乙烷/N，N-二甲基乙酰胺(v/
v i : 4-1 : 6)。 本發(fā)明中，反應(yīng)體系中三氟甲磺酸銀的用量為鄰炔基苯甲醛的5%-10% (摩爾百
分比)。 本發(fā)明中，所述鄰炔基苯甲醛為2- (2-苯乙炔基)苯甲醛、2- (2-環(huán)丙基乙炔基) 苯甲醛、2-(2- 丁基乙炔基)苯甲醛、2-(2-苯基乙炔基)-4-氟苯甲醛、2-(2-苯基乙炔 基)-5-氯苯甲醛、2- (2- 丁基乙炔基)-4， 5- 二甲氧基苯甲醛或2- (2- 丁基乙炔基)_4_甲 基苯甲醛等中任一種。 本發(fā)明中，所述a ， 13 -不飽和羰基化合物為丙烯酸正丁酯、丁烯酮或環(huán)己烯烯酮 等中任一種。
本發(fā)明的有益效果是反應(yīng)收率達(dá)90 % ，反應(yīng)條件溫和，底物的適用范圍廣，副反 應(yīng)少，產(chǎn)品純度高，便于分離提純；操作簡便，成本較低，可適用于較大規(guī)模的制備。這類結(jié) 構(gòu)作為一種具有廣普生物活性的骨架，在新藥研發(fā)中具有很廣泛的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例是對本發(fā)明的進(jìn)一步說明，而不是限制本發(fā)明的范圍。 實(shí)施例1<formula>formula see original document page 5</formula> 5-苯基-H-吡唑并[5， 1-a]異喹啉_1_酸正丁酯3a的制備
將2-(2-苯乙炔基)苯甲醛(0.20mmol)，甲苯磺酰肼(0. 22-0. 24mmol)溶解于 0. 5mL 1，2-二氯乙烷中，于室溫下攪拌20-30分鐘，TLC跟蹤檢測至完全反應(yīng)，然后向反應(yīng) 體系中加入三氟甲磺酸銀(5mol% -10mol% )在6(TC下繼續(xù)攪拌2-3小時(shí)至TLC監(jiān)測結(jié) 束，最后在體系中加入丙烯酸正丁酯(1.5-4.0當(dāng)量)、有機(jī)溶劑N， N-二甲基乙酰胺(v 1， 2-二氯乙烷/N，N-二甲基乙酰胺二 1 : 4-1 : 6)，于6(TC下繼續(xù)反應(yīng)12-24小時(shí)至TLC監(jiān) 測結(jié)束。用水洗滌反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮并柱層析分離得到相應(yīng)的并吡唑環(huán) 的1， 2- 二氫異喹啉類化合物3a，淡黃色固體，收率達(dá)82% 。 力NMR(400MHz，CDCl3) S 1. 00 (t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 51 (h， J = 7. 8Hz， 2H) ， 1. 81 (p， J = 6. 8Hz，2H) ，4. 38(t， J = 6. 8Hz，2H) ，7. 19(s， 1H) ， 7. 50—7. 54(m，3H) ，7. 63—7. 67 (m， 2H)， 7.75-7.81(m，3H)，8.47(s，lH)，9.87(d， J = 7.8Hz，lH) ;13C NMR(100MHz， CDC13) S 13. 8， 19. 3,30. 8，64. 3， 108. 0， 115. 2， 123. 8， 126. 9， 127. 6， 127. 7， 128. 4， 129. 4， 129. 6， 130. 7， 133. 5， 138. 3， 139. 5， 145. 0， 163. 9 ;HRMS (ESI) calcd for C22H20N202 :367. 1422 (M+Na+)， found :367. 1417。
實(shí)施例2
<formula>formula see original document page 5</formula> 5-苯基-H-吡唑并[5， 1-a]異喹啉+乙酮3b的制備:將2-(2-苯乙炔基)苯甲醛(Q.20mmo1)，甲苯磺酰肼(0. 22-0. 24mmol)溶解于0. 5mL 1，2-二氯乙烷中，于室溫下攪拌20-30分鐘，TLC跟蹤檢測至完全反應(yīng)，然后向反應(yīng) 體系中加入三氟甲磺酸銀(5mol% -10mol% )在6(TC下繼續(xù)攪拌2-3小時(shí)至TLC監(jiān)測結(jié) 束，最后在體系中加入丁烯酮(1.5-4.0當(dāng)量)、有機(jī)溶劑N，N-二甲基乙酰胺(v 1，2-二氯 乙烷/N， N-二甲基乙酰胺二 1 : 4-1 : 6)，于6(TC下繼續(xù)反應(yīng)12-24小時(shí)至TLC監(jiān)測結(jié) 束。用水洗滌反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮并柱層析分離得到相應(yīng)的并吡唑環(huán)的1， 2_ 二氫異喹啉類化合物3b，淡黃色固體，收率達(dá)84% 。 力NMR(400MHz， CDC13) S 2. 72 (s， 3H) ， 7. 27 (s， 1H) ， 7. 52-7. 56 (m， 3H)， 7. 68-7. 70 (m， 2H) ， 7. 78-7. 81 (m， 3H) ， 8. 44 (s， 1H) ， 9. 96 (d， J = 7.8Hz，lH) ;13C NMR(100MHz， CDC13) S 29. 7， 116. 1， 117. 2， 124. 1， 126. 8， 127. 7， 128. 0， 128. 4， 129. 5， 129. 6， 129. 9， 131. 0， 133. 4， 138. 1， 138. 8， 145. 5， 192. 1 ;HRMS (ESI) calcd for C19H14N20 : 309， 1004(M+Na+) ， found :309. 0992。
實(shí)施例3
5-苯基-H-吡唑并[5， 1-a]異喹啉_[l，2_b]環(huán)己_2_酮3c的制備
將2-(2-苯乙炔基)苯甲醛(0.20mmol)，甲苯磺酰肼(0. 22-0. 24mmol)溶解于 0. 5mL 1，2-二氯乙烷中，于室溫下攪拌20-30分鐘，TLC跟蹤檢測至完全反應(yīng)，然后向反應(yīng) 體系中加入三氟甲磺酸銀(5mOl%-10mol%)在6(TC下繼續(xù)攪拌2-3小時(shí)至TLC監(jiān)測結(jié)束， 最后在體系中加入環(huán)己烯烯酮(1. 5-4. 0當(dāng)量)、有機(jī)溶劑N， N- 二甲基乙酰胺(v 1， 2- 二 氯乙烷/N，N-二甲基乙酰胺二 1 : 4-1 : 6)，于6(TC下繼續(xù)反應(yīng)12-24小時(shí)至TLC監(jiān)測結(jié) 束。用水洗滌反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮并柱層析分離得到相應(yīng)的并吡唑環(huán)的1， 2_ 二氫異喹啉類化合物3c，淡黃色固體，收率達(dá)56% 。 力NMR(400MHz，CDCl3) S 2. 21 (p， J = 6. 8Hz， 2H) ， 2. 73 (t， J = 6. 8Hz， 2H) ， 3. 05 (t， J = 6. 8Hz， 2H) ， 7. 25 (s， 1H) ， 7. 50-7. 56 (m， 3H) ， 7. 67—7. 71 (m， 2H) ， 7. 77 (d， J = 8. 3Hz， 1H)， 7.83(d， J = 8. 3Hz，2H) ， 10. ll(d， J = 7.3Hz，lH) ;13C NMR(100MHz， CDC13) 5 23.4， 24. 3， 40. 3， 112. 7， 115. 8， 123. 9， 126. 6， 127. 6， 128. 3， 128. 4， 129. 5， 129. 7， 129. 9， 131. 0， 133. 5， 138. 0， 139. 3， 159. 6， 193. 4 ;HRMS (ESI) calcd for C21H16N20 :335. 1160 (M+Na+) ， found: 335.1151。
實(shí)施例4
6
5-環(huán)丙基-H-吡唑并[5， 1-a]異喹啉_1_酸正丁酯3d的制備
將2-(2-環(huán)丙基乙炔基)苯甲醛(0. 20mmol)，甲苯磺酰肼(0. 22-0. 24mmol)溶解 于0. 5mLl，2- 二氯乙烷中，于室溫下攪拌20-30分鐘，TLC跟蹤檢測至完全反應(yīng)，然后向反 應(yīng)體系中加入三氟甲磺酸銀(5mol%-10mol%)在6(TC下繼續(xù)攪拌2-3小時(shí)至TLC監(jiān)測結(jié) 束，最后在體系中加入丙烯酸正丁酯(1.5-4.0當(dāng)量)、有機(jī)溶劑N， N-二甲基乙酰胺(v 1， 2-二氯乙烷/N，N-二甲基乙酰胺二 1 : 4-1 : 6)，于6(TC下繼續(xù)反應(yīng)12-24小時(shí)至TLC監(jiān) 測結(jié)束。用水洗滌反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮并柱層析分離得到相應(yīng)的并吡唑環(huán) 的1， 2- 二氫異喹啉類化合物3d，淡黃色固體，收率達(dá)85% 。 力NMR(400MHz，CDCl3) S 0. 89-0. 93 (m， 2H) ， 1. 01 (t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 18-1. 22 (m， 2H)，1.52(h， J = 7，8Hz，2H) ， 1. 81 (p， J = 7. 8Hz， 2H) ， 2. 66—2. 73 (m， 1H) ， 4. 38 (t， J =
6. 8Hz， 2H) ， 6. 82 (s， 1H) ， 7. 58—7. 61 (m， 2H) ， 7. 64—7. 68 (m， 1H) ， 8. 53 (s， 1H) ， 9. 81 (d， J =
7. 3Hz， 1H) ;13C NMR(100MHz， CDC13) S 7. 1， 11. 6， 13. 8， 19. 3， 30. 8， 64. 2， 107. 9， 109. 6， 123. 1， 126. 2， 126. 8， 127. 6， 129. 1， 130. 7， 139. 0， 140. 6， 144. 8， 163. 9 ;HRMS (ESI) calcd for C19H2。N202 : 331. 142 2(M+Na+) ， found :331. 1404。 實(shí)施例5
<formula>formula see original document page 7</formula>
5-正丁基-H-吡唑并[5， 1-a]異喹啉_1_酸正丁酯3e的制備
將2-(2- 丁基乙炔基)苯甲醛(0. 20mmol)，甲苯磺酰肼(0. 22-0. 24mmol)溶解于 0. 5mL 1，2-二氯乙烷中，于室溫下攪拌20-30分鐘，TLC跟蹤檢測至完全反應(yīng)，然后向反應(yīng) 體系中加入三氟甲磺酸銀(5mol%-10mol% )在6(TC下繼續(xù)攪拌2-3小時(shí)至TLC監(jiān)測結(jié) 束，最后在體系中加入丙烯酸正丁酯(1.5-4.0當(dāng)量)、有機(jī)溶劑N， N-二甲基乙酰胺(v 1， 2-二氯乙烷/N，N-二甲基乙酰胺二 1 : 4-1 : 6)，于6(TC下繼續(xù)反應(yīng)12-24小時(shí)至TLC監(jiān) 測結(jié)束。用水洗滌反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮并柱層析分離得到相應(yīng)的并吡唑環(huán) 的1， 2- 二氫異喹啉類化合物3e，淡黃色固體，收率達(dá)84% 。 力NMR(400MHz， CDC13) S 0. 98—1. 03 (m， 6H) ， 1. 48—1. 55 (m， 4H) ， 1. 77—1. 87 (m，4H)，3.18(t，J = 7. 3Hz，2H) ，4. 38(t， J = 6. 4Hz， 2H) ， 6. 99 (s， 1H) ， 7. 59—7. 62 (m， 2H)，7.68-7. 70 (m，lH)， 8.48 (s，lH)， 9.81 (d， J = 7.3Hz，lH) ;13C NMR(100MHz， CDC13) S 13. 8，13. 9， 19. 3,22. 5,29. 0,30. 8,30. 9，64. 2， 107. 8， 112. 2， 123. 3， 126. 2， 126. 8， 127. 6， 129. 2，130. 7， 139. 0， 139. 3， 144. 7， 164. 0 ;HRMS (ESI) calcd for C20H24N202 :347. 1735 (M+Na+)，found :347. 1706。
實(shí)施例6
5-苯基-8-氟-H-吡唑并[5， 1-a]異喹啉_1_酸正丁酯3f的制備
將2-(2-苯基乙炔基)-4-氟苯甲醛(0. 20mmol)，甲苯磺酰肼(0. 22-0. 24mmol)溶解于0. 5mL 1，2- 二氯乙烷中，于室溫下攪拌20-30分鐘，TLC跟蹤檢測至完全反應(yīng)，然后向反應(yīng)體系中加入三氟甲磺酸銀(5mol% -10mol% )在6(TC下繼續(xù)攪拌2-3小時(shí)至TLC監(jiān)測結(jié)束，最后在體系中加入丙烯酸正丁酯(1.5-4.0當(dāng)量)、有機(jī)溶劑N，N-二甲基乙酰胺(v1，2-二氯乙烷/N，N-二甲基乙酰胺二 1 : 4-1 : 6)，于60。C下繼續(xù)反應(yīng)12-24小時(shí)至TLC監(jiān)測結(jié)束。用水洗滌反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮并柱層析分離得到相應(yīng)的并吡唑環(huán)的1， 2- 二氫異喹啉類化合物3f ，淡黃色固體，收率達(dá)81 % 。 力畫R(400MHz， CDC13) S 1. 01 (t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 51 (h， J = 7.3Hz，2H)，1. 80(p， J = 7. 8Hz，2H) ，4. 37(t， J = 6. 8Hz，2H) ，7. 12(s， 1H) ，7. 37(d， J = 8. 7Hz，2H)，7. 52-7. 55 (m，3H) ，7. 78(d， J = 7. 3Hz， 2H) ， 8. 45 (s， 1H) ， 9. 95 (d， J = 7.3Hz，lH) ;13CNMR(100MHz， CDC13) S 13. 7， 19. 3，30. 8，64. 4， 107. 7， 111. 4(d，2JCF = 21. 9Hz) ， 114. 3(d，4JCF=2. 8Hz) ， 116. 2(d，2JCF = 22. 9Hz) ， 120. 5， 128. 4， 129. 5， 129. 6， 130. 7(d，3JCF = 8. 6Hz)，132. 7(d，3JCF = 9. 5Hz)， 133. 0， 139. 2，139.3，145. 1,162.6 (d，丄JcF = 249. 8Hz) ， 163. 8 ;HRMS(ESI)calcd for C22H19FN202 : 38 5. 13 28(M+Na+)， found :385. 1346。
實(shí)施例7
5-苯基-9-氯-H-吡唑并[5， l_a]異喹啉_1_酸正丁酯3g的制備
將2-(2-苯基乙炔基)-5-氯苯甲醛(0. 20mmol)，甲苯磺酰肼(0. 22-0. 24mmol)溶解于0. 5mL 1，2- 二氯乙烷中，于室溫下攪拌20-30分鐘，TLC跟蹤檢測至完全反應(yīng)，然后向反應(yīng)體系中加入三氟甲磺酸銀(5mol% -10mol% )在6(TC下繼續(xù)攪拌2-3小時(shí)至TLC監(jiān)測結(jié)束，最后在體系中加入丙烯酸正丁酯(1.5-4.0當(dāng)量)、有機(jī)溶劑N，N-二甲基乙酰胺(v1，2-二氯乙烷/N，N-二甲基乙酰胺二 1 : 4-1 : 6)，于60。C下繼續(xù)反應(yīng)12-24小時(shí)至TLC監(jiān)測結(jié)束。用水洗滌反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮并柱層析分離得到相應(yīng)的并吡唑環(huán)的1， -二氫異喹啉類化合物3g，淡黃色固體，收率達(dá)90%。 力NMR(400MHz，CDCl3) S 1. 01 (t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 51 (h， J = 7. 8Hz， 2H) ， 1. 81 (p，J = 7. 8Hz，2H) ，4. 38(t， J = 7. 3Hz， 2H) ， 7. 14 (s， 1H) ， 7. 51-7. 57 (m， 4H) ， 7. 66 (d， J =8. 7Hz， 1H) ，7. 78(d， J = 7. 8Hz，2H) ，8. 46(s， 1H) ，9. 93(d， J = 1. 8Hz， 1H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) S 13. 8， 19. 3，30. 7，64. 5， 108. 4， 114. 4， 124. 6， 127. 0， 128. 1， 128. 4， 128. 9， 129. 5，129. 6， 129. 9， 133. 1， 133. 4， 138. 3， 138. 5， 145. 1,163.6 ;HRMS (ESI) calcd for C22H19C1N202 :401. 1033(M+Na+) ， found :401. 1029。
實(shí)施例8
5-苯基-8，9_ 二甲氧基-H-吡唑并[5， l_a]異喹啉_1_酸正丁酯3h的制備
將2_(2- 丁基乙炔基)_4，5- 二甲氧基苯甲醛(0. 20mmol)，甲苯磺酰肼(0. 22-0. 24,1)溶解于0. 5mL 1，2_ 二氯乙烷中，于室溫下攪拌20-30分鐘，TLC跟蹤檢測至完全反應(yīng)，然后向反應(yīng)體系中加入三氟甲磺酸銀(5mol% -10mol% )在6(TC下繼續(xù)攪拌2-3小時(shí)至TLC監(jiān)測結(jié)束，最后在體系中加入丙烯酸正丁酯(1. 5-4. 0當(dāng)量)、有機(jī)溶劑N，N-二甲基乙酰胺(v 1，2-二氯乙烷/N，N-二甲基乙酰胺二 1 : 4-1 : 6)，于6(TC下繼續(xù)反應(yīng)12-24小時(shí)至TLC監(jiān)測結(jié)束。用水洗滌反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮并柱層析分離得到相應(yīng)的并吡唑環(huán)的1，2-二氫異喹啉類化合物3h，淡黃色固體，收率達(dá)60%。工H NMR(400MHz， CDC13) S 0. 98-1. 03(m，6H) ， 1. 47-1. 55(m，4H) ， 1. 76-1. 86(m，4H) ，3. 16(t， J=7. 8Hz，2H)，4. 02(s，3H)，4. 12(s，3H)，4. 35(t，J = 6. 4Hz， 2H) ， 6. 91 (s， 1H) ， 7. 05(s，lH)，8. 45(s， 1H) ，9. 54(s， 1H) ;13C NMR(100MHz， CDC13) S 13. 8， 13. 9， 19. 3，22. 5，29. 1，30. 8，30. 9,55. 8,56. 3，64. 1， 106. 0， 106. 1， 108. 5， 111. 4， 117. 9， 126. 3， 137. 7， 138. 9， 144. 8，148. 8， 150. 8， 164. 3 ;HRMS (ESI) calcd for C22H28N204 :407. 1947(M+Na+) ， found :407. 1942。
實(shí)施例9 5-苯基-8-甲基-H-吡唑并[5， l_a]異喹啉_1_酸正丁酯3i的制備
將2-(2-丁基乙炔基)-4-甲基苯甲醛(0. 20mmol)，甲苯磺酰肼(0. 22-0. 24mmol)溶解于0. 5mL 1，2- 二氯乙烷中，于室溫下攪拌20-30分鐘，TLC跟蹤檢測至完全反應(yīng)，然后向反應(yīng)體系中加入三氟甲磺酸銀(5mOl%-10mol%)在6(TC下繼續(xù)攪拌2_3小時(shí)至TLC監(jiān)測結(jié)束，最后在體系中加入丙烯酸正丁酯(1.5-4.0當(dāng)量)、有機(jī)溶劑N，N-二甲基乙酰胺(v1，2-二氯乙烷/N，N-二甲基乙酰胺二 1 : 4-1 : 6)，于60。C下繼續(xù)反應(yīng)12-24小時(shí)至TLC監(jiān)測結(jié)束。用水洗滌反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮并柱層析分離得到相應(yīng)的并吡唑環(huán)的1 ， 2- 二氫異喹啉類化合物3i，淡黃色固體，收率達(dá)88% 。 力畫R(400MHz， CDC13) S 1. OO(t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 51 (h， J = 7.8Hz，2H)，1.80(p， J = 7. 8Hz，2H)，2. 51(s，3H)，4. 37(t， J = 6. 4Hz，2H)，7. 10(s，lH)，7. 45—7. 53 (m，5H) ，7. 78(d， J = 7. 8Hz，2H) ，8. 43(s， 1H) ，9. 74(d， J = 8. 3Hz， 1H) ;13C NMR(100MHz， CDC13)S 13. 7， 19. 3， 21. 6， 30. 8， 64. 2， 107. 4， 114. 9， 121. 6， 126. 5， 127. 6， 128. 3， 129. 2， 129. 3，129. 5， 130. 9， 133. 5， 138. 2， 139. 5， 139. 6， 144. 9， 163. 9 ;HRMS (ESI) calcd for C23H22N202 :381. 1579(M+Na+)， found :381. 1579。
10
權(quán)利要求
一種含吡唑并[5，1-a]異喹啉骨架化合物的制備方法，其特征在于化學(xué)反應(yīng)式為其中R1為H、CH3、OCH3或4，5-OCH2O供電子基團(tuán)，或5-Cl、4-F吸電子基團(tuán)；其中R2為Ph或4-MeO-C6H4含有供電子基團(tuán)的芳香取代基，或脂肪鏈基團(tuán)；其中R3為Me，R4為H，或者R3為OMe，R4為H，或者R3、R4均為-CH2CH2CH2-；具體步驟如下(1)將鄰炔基苯甲醛和對甲苯磺酰肼在1，2-二氯乙烷中于室溫下攪拌至TLC監(jiān)測結(jié)束；(2)向步驟(1)所得反應(yīng)體系中加入三氟甲磺酸銀，在25-60℃下攪拌至TLC監(jiān)測結(jié)束；(3)向步驟(2)反應(yīng)體系中加入α，β-不飽和羰基化合物、有機(jī)溶劑N，N-二甲基乙酰胺，在25-60℃下繼續(xù)反應(yīng)12-24小時(shí)至TLC監(jiān)測結(jié)束；(4)用水洗滌反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮并柱層析分離得到含吡唑并[5，1-a]異喹啉類化合物。FSA00000034347500011.tif
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于鄰炔基苯甲醛與對甲苯磺酰肼的摩爾比為i : i.o-i.2。
3. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于鄰炔基苯甲醛與a， P-不飽和羰基化合物 的摩爾比為1 : 1.5-4.0。
4. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于反應(yīng)體系所使用的有機(jī)溶劑l，2-二氯乙烷與N，N-二甲基乙酰胺的體積比為i : 4-i : 6。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)體系中三氟甲磺酸銀的用量占鄰炔基苯 甲醛的摩爾百分比為5% -10%。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體為含吡唑并[5，1-a]異喹啉類化合物的制備方法。該類化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR、HRMS、單晶X衍射等方法表征并得以確認(rèn)。本發(fā)明使用鄰位具有炔基取代的各種苯甲醛與對甲苯磺酰肼在溫和條件下于1，2-二氯乙烷中發(fā)生縮合反應(yīng)，并在三氟甲磺酸銀的催化下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，隨后在溶劑N，N-二甲基乙酰胺中與α，β-不飽和羰基化合物發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，“一鍋法”高效制得含吡唑并[5，1-a]異喹啉類化合物。
文檔編號C07D471/04GK101781297SQ20101012589
公開日2010年7月21日 申請日期2010年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月12日
發(fā)明者葉盛青, 吳劼 申請人:復(fù)旦大學(xué)