專利名稱：高純度cbz-伐昔洛韋的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種高純度CBZ-伐昔洛韋的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸伐昔洛韋是阿昔洛韋的前體藥物，口服后吸收迅速并在體內(nèi)很快轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，其抗病毒作用為阿昔洛韋所發(fā)揮，用于治療I型和II型單純性皰疹及帶狀皰疹。本品對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸和血液循環(huán)系統(tǒng)、自律神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和平滑肌等無(wú)影響。鹽酸伐昔洛韋水溶性好、口服能迅速被人體吸收，與阿昔洛韋相比，口服生物利用度高，是阿昔洛韋的3 4倍。在安全性方面，伐昔洛韋與阿昔洛韋相似。據(jù)英國(guó)《新科學(xué)家》雜志網(wǎng)站報(bào)道，英國(guó)倫敦衛(wèi)生和熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院的研究人員在非洲國(guó)家布基納法索進(jìn)行的小規(guī)模試驗(yàn)表明，鹽酸伐昔洛韋可使艾滋病病毒感染者血液中的艾滋病病毒數(shù)量降低70%，同時(shí)也可降低生殖道內(nèi)艾滋病病毒數(shù)量。目前鹽酸伐昔洛韋已經(jīng)取代阿昔洛韋成為治療帶狀皰疹、生殖器皰疹的一線藥物。 鹽酸伐昔洛韋制備路線絕大多數(shù)是以阿昔洛韋為起始原料的，主要區(qū)別在于L-纈氨酸保護(hù)基的不同，及與之相對(duì)應(yīng)的去保護(hù)基方法的不同。目前被廣泛采用的L-纈氨酸保護(hù)基是芐氧羰基(CBZ)。 由于鹽酸伐昔洛韋的日用劑量比較大，所以對(duì)鹽酸伐昔洛韋原料藥中雜質(zhì)含量的要求非常嚴(yán)格。2-[(2-氨基-l，6-二氫-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-芐氧羰基-L-纈氨酸(簡(jiǎn)稱為CBZ-伐昔洛韋)是鹽酸伐昔洛韋的關(guān)鍵中間體，經(jīng)過(guò)氫化反應(yīng)得到伐昔洛韋，再成鹽即得到鹽酸伐昔洛韋。CBZ-伐昔洛韋的純度對(duì)最終產(chǎn)品純度的影響非常大，因此制備高純度的CBZ-伐昔洛韋是制備高純度鹽酸伐昔洛韋的前提條件。
關(guān)于CBZ-伐昔洛韋制備方法的文獻(xiàn)資料包括US4957924、EP0976750、US6107302、CN1903854等。其中US4957924中介紹的方法采用在60°C時(shí)加入原料，所得溶液再冷卻到室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3天，最后經(jīng)硅膠柱分離得CBZ-伐昔洛韋，存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、后處理方法繁瑣的問(wèn)題，不宜于規(guī)?；a(chǎn)；EP0976750、 US6107302中介紹的方法均采用低溫投料、低溫長(zhǎng)時(shí)間反應(yīng)的方式，存在反應(yīng)周期長(zhǎng)、能耗高的問(wèn)題；CN1903854中介紹的方法采用室溫投料、室溫保溫反應(yīng)的方式，存在產(chǎn)物中雜質(zhì)偏高的問(wèn)題，需多次精制。所查閱的文獻(xiàn)資料中均沒(méi)有關(guān)于產(chǎn)物中夾帶的阿昔洛韋去除方法的介紹，無(wú)法確保能夠制備出高純度的CBZ-伐昔洛韋。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述缺陷，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有的CBZ-伐昔洛韋生產(chǎn)工藝中存在的產(chǎn)物雜質(zhì)含量高的問(wèn)題，提供一種高純度CBZ-伐昔洛韋的制備方法。
為了克服背景技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是一種高純度CBZ-伐昔洛韋的制備方法，包括以下步驟 (1)將起始原料阿昔洛韋懸浮于N，N-二甲基甲酰胺中，加入CBZ-L-纈氨酸、4-二甲氨基吡啶，得渾濁液； (2)將步驟(1)所得渾濁液冷卻到0 l(TC溫度，加入二環(huán)己基碳化二亞胺，保溫 時(shí)間為1 5小時(shí)； (3)將步驟(2)所得反應(yīng)液升溫18 30°C ，升溫時(shí)間控制在1 2小時(shí)，在18 30。C保溫反應(yīng)10 20小時(shí)； (4)停止反應(yīng)，過(guò)濾掉反應(yīng)體系中的固體，濾液減壓濃縮得油狀物；
(5)用乙醇加熱溶解步驟(4)所得濃縮物，溶清后冷卻結(jié)晶；
(6)過(guò)濾，所得固體用乙醇重結(jié)晶一次； (7)過(guò)濾，所得固體用配量的N，N- 二甲基甲酰胺加熱溶解，得CBZ-伐昔洛韋粗品 的N， N-二甲基甲酰胺溶液； (8)將步驟(7)所得溶液加入溫度在50 8(TC之間的水中，使固體析出； (9)過(guò)濾，用水溫50 8(TC之間的水洗滌所得濾餅； (10)烘干，得高純度CBZ-伐昔洛韋。 發(fā)明中的制備過(guò)程中所涉及的化學(xué)反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 4</formula> 式中-CBZ是指芐氧羰基。 本發(fā)明中所述步驟(2)中的溫度優(yōu)選5 l(TC。 本發(fā)明中所述步驟(2)中的保溫時(shí)間優(yōu)選2小時(shí)。 本發(fā)明中所述步驟(3)中的溫度優(yōu)選20 25°C 。 本發(fā)明中所述步驟(3)中的保溫時(shí)間優(yōu)選15小時(shí)。 本發(fā)明中所述步驟(7)中N，N- 二甲基甲酰胺用量為阿昔洛韋的3
<formula>formula see original document page 4</formula>
6倍，優(yōu)選4
:為阿昔洛韋質(zhì)量的18 40倍，優(yōu)選倍。 本發(fā)明中所述步驟(8)中所述的水的用 24 26倍。 本發(fā)明中所述步驟(9)中所述的水的溫度優(yōu)選55 65°C 。 本發(fā)明中所述步驟(7)、 (8)、 (9)的操作是為了除去CBZ-伐昔洛韋中夾帶的阿昔 洛韋。 有益效果本發(fā)明采用梯度保溫方式，先于較低溫度保溫反應(yīng)，然后于較高溫度保 溫反應(yīng)，既避免了雜質(zhì)的過(guò)多生成，又縮短了反應(yīng)時(shí)間，有利于提高產(chǎn)品純度、降低能耗；明 確了產(chǎn)物中夾帶的阿昔洛韋的去除方法即利用阿昔洛韋在熱水中溶解度相對(duì)比較大而 CBZ-伐昔洛韋在熱水中溶解度極小的特性，除去產(chǎn)品中夾帶的、用其他方法都難以除去的 少量阿昔洛韋，為制備高純度的CBZ-伐昔洛韋提供了有效的方法。
具體實(shí)施方式

實(shí)施例一
將N， N-二甲基甲酰胺800ml投入反應(yīng)瓶，攪拌下投入阿昔洛韋25g、 N-芐氧羰基-L-纈氨酸50g和4- 二甲氨基吡啶0. 5g，冷卻到l(TC以下，加入二環(huán)己基碳化二亞胺40g，于5 l(TC之間保溫反應(yīng)2小時(shí)后，溫度在55 65分鐘內(nèi)升溫到20 25°C，并保溫反應(yīng)15小時(shí)。抽濾掉反應(yīng)體系中的固體(反應(yīng)副產(chǎn)物二環(huán)己基脲)，濾液減壓濃縮得油狀物，加入乙醇300ml加熱溶解濃縮物，溶清后冷卻到_5 Ot:結(jié)晶10小時(shí)。抽濾，所得固體再用乙醇250ml加熱溶解，溶清后冷卻到_5 Ot:結(jié)晶10小時(shí)。抽濾，所得固體用N，N-二甲基甲酰胺100ml加熱溶解，然后將所得N，N- 二甲基甲酰胺溶液加到溫度在55 65。C之間的600ml熱水中，并在55 65t:之間攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用60°C的熱水洗滌2次，烘干，得CBZ-伐昔洛韋44. 6g，純度> 99. 3% (HPLC)，阿昔洛韋含量《0. 5% (HPLC)，其他單個(gè)雜質(zhì)均《0. 1% (HPLC)。
實(shí)施例二 將N， N-二甲基甲酰胺800ml投入反應(yīng)瓶，攪拌下投入阿昔洛韋25g、 N_芐氧羰基-L-纈氨酸50g和4- 二甲氨基吡啶0. 5g，冷卻到l(TC以下，加入二環(huán)己基碳化二亞胺40g，于5 l(TC之間保溫反應(yīng)1小時(shí)后，溫度在115 125分鐘時(shí)間內(nèi)升溫到20 25°C，并保溫反應(yīng)15小時(shí)。抽濾掉反應(yīng)體系中的固體(反應(yīng)副產(chǎn)物二環(huán)己基脲)，濾液減壓濃縮得油狀物，加入乙醇300ml加熱溶解濃縮物，溶清后冷卻到-5t:結(jié)晶IO小時(shí)。抽濾，所得固體用N， N- 二甲基甲酰胺100ml加熱溶解，然后將所得N， N- 二甲基甲酰胺溶液加到溫度在55 65t:之間的600ml熱水中，并在55。C之間攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用55。C的熱水洗滌2次。抽濾，所得固體再用乙醇250ml加熱溶解，溶清后冷卻到_51:結(jié)晶10小時(shí)，抽濾，烘干，得CBZ-伐昔洛韋44. 4g，純度> 99. 3% (HPLC)，阿昔洛韋含量《0. 5% (HPLC)，其他單個(gè)雜質(zhì)均《0. 1% (HPLC)。
實(shí)施例三 將N， N-二甲基甲酰胺800ml投入反應(yīng)瓶，攪拌下投入阿昔洛韋25g、 N_芐氧羰基-L-纈氨酸50g和4- 二甲氨基吡啶0. 5g，冷卻到5°C以下，加入二環(huán)己基碳化二亞胺40g，于0 5t:之間保溫反應(yīng)2小時(shí)后，溫度在55 65分鐘時(shí)間內(nèi)升溫到20 25°C，并保溫反應(yīng)15小時(shí)。抽濾掉反應(yīng)體系中的固體(反應(yīng)副產(chǎn)物二環(huán)己基脲)，濾液減壓濃縮得油狀物，加入乙醇300ml加熱溶解濃縮物，溶清后冷卻到Ot:結(jié)晶10小時(shí)。抽濾，所得固體再用乙醇250ml加熱溶解，溶清后冷卻到Ot:結(jié)晶IO小時(shí)。抽濾，所得固體用N，N-二甲基甲酰胺100ml加熱溶解，然后將所得N，N- 二甲基甲酰胺溶液加到溫度在70 8(TC之間的600ml熱水中，并在70 8(TC之間攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用75。C的熱水洗滌2次，烘干，得CBZ-伐昔洛韋41.6g，純度^99. 5% (HPLC)，阿昔洛韋含量《0. 5% (HPLC)，其他單個(gè)雜質(zhì)均《0. 1% (HPLC)。
實(shí)施例四 將N， N-二甲基甲酰胺800ml投入反應(yīng)瓶，攪拌下投入阿昔洛韋25g、 N-芐氧羰基-L-纈氨酸50g和4- 二甲氨基吡啶0. 5g，冷卻到5°C以下，加入二環(huán)己基碳化二亞胺40g，于0 5t:之間保溫反應(yīng)4小時(shí)后，溫度在55 65分鐘時(shí)間內(nèi)升溫到15 2(TC，并保溫反應(yīng)20小時(shí)。抽濾掉反應(yīng)體系中的固體(反應(yīng)副產(chǎn)物二環(huán)己基脲)，濾液減壓濃縮得油狀物，加入乙醇300ml加熱溶解濃縮物，溶清后冷卻到Ot:結(jié)晶10小時(shí)。抽濾，所得固體再用乙醇300ml加熱溶解，溶清后冷卻到0t:結(jié)晶IO小時(shí)。抽濾，所得固體用N，N-二甲基
5甲酰胺100ml加熱溶解，然后將所得N，N- 二甲基甲酰胺溶液加到溫度在55 65。C之間的600ml熱水中，并在55 65t:之間攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用6(TC的熱水洗滌2次，烘干，得CBZ-伐昔洛韋43. lg，純度^99. 2% (HPLC)，阿昔洛韋含量《0. 5% (HPLC)，其他單個(gè)雜質(zhì)均小于O. 1% (HPLC)。
權(quán)利要求
一種高純度CBZ-伐昔洛韋的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)將起始原料阿昔洛韋懸浮于N，N-二甲基甲酰胺中，加入CBZ-L-纈氨酸、4-二甲氨基吡啶，得渾濁液；(2)將步驟(1)所得渾濁液冷卻到0～10℃溫度，加入二環(huán)己基碳化二亞胺，保溫時(shí)間為1～5小時(shí)；(3)將步驟(2)所得反應(yīng)液升溫到18～30℃，升溫時(shí)間控制在1～2小時(shí)，在18～30℃保溫反應(yīng)10～20小時(shí)；(4)停止反應(yīng)，過(guò)濾掉反應(yīng)體系中的固體，濾液減壓濃縮得油狀物；(5)用乙醇加熱溶解步驟(4)所得濃縮物，溶清后冷卻結(jié)晶；(6)過(guò)濾，所得固體用乙醇重結(jié)晶一次；(7)過(guò)濾，所得固體用配量的N，N-二甲基甲酰胺加熱溶解，得CBZ-伐昔洛韋粗品的N，N-二甲基甲酰胺溶液；(8)將步驟(7)所得溶液加入溫度在50～80℃之間的水中，使固體析出；(9)過(guò)濾，用水溫50～80℃之間的水洗滌所得濾餅；(10)烘干，得高純度CBZ-伐昔洛韋。
2. 如權(quán)利要求1所述的高純度CBZ-伐昔洛韋的制備方法 中的溫度優(yōu)選5 l(TC。
3. 如權(quán)利要求1所述的高純度CBZ-伐昔洛韋的制備方法 中的保溫時(shí)間優(yōu)選2小時(shí)。
4. 如權(quán)利要求1所述的高純度CBZ-伐昔洛韋的制備方法 中的溫度優(yōu)選20 25°C。
5. 如權(quán)利要求1所述的高純度CBZ-伐昔洛韋的制備方法 中的保溫時(shí)間優(yōu)選15小時(shí)。
6. 如權(quán)利要求1所述的高純度CBZ-伐昔洛韋的制備方法 中N， N- 二甲基甲酰胺用量為阿昔洛韋質(zhì)量的3 6倍。
7. 如權(quán)利要求6所述的高純度CBZ-伐昔洛韋的制備方法 中N， N- 二甲基甲酰胺用量?jī)?yōu)選為阿昔洛韋質(zhì)量的4倍。
8. 如權(quán)利要求1所述的高純度CBZ-伐昔洛韋的制備方法 中所述的水的用量為阿昔洛韋質(zhì)量的18 40倍。
9. 如權(quán)利要求8所述的高純度CBZ-伐昔洛韋的制備方法 中所述的水的用量?jī)?yōu)選為阿昔洛韋質(zhì)量的24 26倍。
10. 如權(quán)利要求1所述的高純度CBZ-伐昔洛韋的制備方法 中所述的水的溫度優(yōu)選55 65°C 。，其特征在于所述步驟(2) ，其特征在于所述步驟(2) ，其特征在于所述步驟(3)，其特征在于所述步驟(3) ，其特征在于所述步驟(7) ，其特征在于所述步驟(7) ，其特征在于所述步驟(8) ，其特征在于所述步驟(8) ，其特征在于所述步驟(9)
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種高純度CBZ-伐昔洛韋的制備方法。高純度CBZ-伐昔洛韋的制備方法，將阿昔洛韋懸浮于N，N-二甲基甲酰胺中，加入CBZ-L-纈氨酸、4-二甲氨基吡啶，得渾濁液，渾濁液冷卻到0～10℃，加入二環(huán)己基碳化二亞胺，保溫1～5小時(shí)，升溫18～30℃，升溫時(shí)間控制在1～2小時(shí)，在18～30℃保溫反應(yīng)10～20小時(shí)后，過(guò)濾掉反應(yīng)體系中的固體，濾液減壓濃縮得油狀物，用乙醇加熱溶解濃縮物，溶解后冷卻結(jié)晶過(guò)濾，所得固體用乙醇重結(jié)晶過(guò)濾，所得固體用配量的N，N-二甲基甲酰胺加熱溶解，得CBZ-伐昔洛韋粗品溶液，溶液加入50～80℃之間的水中，使固體析出，過(guò)濾，用水溫50～80℃之間的水洗滌所得濾餅，烘干，得高純度CBZ-伐昔洛韋。
文檔編號(hào)C07D473/18GK101787027SQ20101012756
公開(kāi)日2010年7月28日 申請(qǐng)日期2010年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月19日
發(fā)明者李鳴海, 柏鳳飛, 陳敖, 馬立新 申請(qǐng)人:常州康麗制藥有限公司