專利名稱：一種5-氰基-7-氮雜吲哚的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種5-氰基-7-氮雜吲哚的制備方法。
背景技術(shù)：
5-氰基-7-氮雜吲哚是目前合成新型抗腫瘤新藥_蛋白酶抑制劑類中常用的中 間體。US 20070049615公開(kāi)了以5-溴-7-氮雜噴哚、碘化亞銅/氰化鈉為原料，使它們?cè)?(四(三苯基瞵)鈀催化劑作用下及DMF溶劑中反應(yīng)合成5-氰基-7-氮雜吲哚，反應(yīng)方程
式如下
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現(xiàn)有方法存在的不足之處在于需采用大量(質(zhì)量比30% )價(jià)格昂貴的重金屬催化 劑(四(三苯基瞵)鈀)，生產(chǎn)成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種改進(jìn)的5-氰
基-7-氮雜吲哚的制備方法以降低生產(chǎn)成本。 為解決以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案 —種5-氰基-7-氮雜吲哚的制備方法，其包括使5-溴-7-氮雜吲哚與氰化亞銅 在有機(jī)溶劑中、溫度100°C 25(TC下反應(yīng)生成5-氰基-7-氮雜吲哚的步驟。
優(yōu)選地，所述反應(yīng)在溫度150°C 25(TC下進(jìn)行。所述有機(jī)溶劑可以為N-烷基吡 咯烷酮類或N-烷基取代酰胺類溶劑或它們的混合溶劑，優(yōu)選N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡 咯烷酮、N， N-二甲基甲酰胺以及N， N-二甲基乙酰胺中的一種或多種的混合溶劑。所述 5-溴-7-氮雜吲哚與所述氰化亞銅的投料摩爾比為0.7 1.2 : 1，優(yōu)選為0.8 1 : 1。 另外，所述反應(yīng)優(yōu)選在壓力0. 1 lOMPa下進(jìn)行。 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，所述制備方法進(jìn)一步包括使所述反應(yīng)之后的體系中的 5_氰基-7-氮雜吲哚與銅離子分離以獲得5-氰基-7-氮雜吲哚粗品的步驟。優(yōu)選地，所 述分離按照如下方式進(jìn)行向所述反應(yīng)之后的體系中加入能夠溶解5-氰基-7-氮雜吲哚的 有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯，然后用氨水洗滌除去銅離子，有機(jī)相經(jīng)干燥、濃縮后得所述5-氰 基-7-氮雜吲哚粗品。所使用的氨水濃度優(yōu)選為5wt% 28wt%。 根據(jù)本發(fā)明的又一方面，所述制備方法還包括用乙酸乙酯對(duì)所述5-氰基-7-氮雜 吲哚粗品進(jìn)行重結(jié)晶的步驟。 由于以上技術(shù)方案的實(shí)施，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn) 本發(fā)明以5-溴-7-氮雜吲哚和氰化亞銅為原料，它們?cè)诟邷叵驴煞磻?yīng)生成5-氰
基_7-氮雜吲哚，并且反應(yīng)之后的體系通過(guò)簡(jiǎn)單的后處理就能獲得高純度的5-氰基-7-氮
雜吲哚產(chǎn)品。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，避免了大量?jī)r(jià)格高昂的重金屬催化劑四(三苯基瞵)鈀的使用，大幅降低成本。同時(shí)，本發(fā)明原料價(jià)廉易得，操作簡(jiǎn)單，因而適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明并不限于這些實(shí) 施例。 實(shí)施例1 500L反應(yīng)釜中，依次加入5-溴-7-氮雜吲哚40Kg， N_甲基吡咯烷酮(NMP) 200Kg 以及氰化亞銅20Kg，在氮?dú)夥諊?，將體系緩慢升溫至18(TC反應(yīng)，保溫15h， HPLC監(jiān)測(cè)，控 制原料< 0. 5%，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻至 40°C。 將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至3000L反應(yīng)釜，加1600Kg乙酸乙酯稀釋，以5%氨水洗滌至水相近 無(wú)色。飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得5-氰基-7-氮雜吲哚粗品。
向5-氰基-7-氮雜吲哚粗品中，加入400Kg乙酸乙酯，4Kg活性炭，回流0. 5小時(shí) 后，趁熱壓濾，100Kg熱乙酸乙酯洗滌，合并濾液濃縮至約200L，冷卻析出固體，過(guò)濾得產(chǎn)品 23Kg即為目標(biāo)產(chǎn)品5-氰基_7-氮雜吲哚，收率79. 3%，純度99.8%。
實(shí)施例2 3L反應(yīng)瓶中，依次加入500g 5-溴-7-氮雜吲哚，2KgN，N-二甲基甲酰胺(DMF)以 及250g氰化亞銅，在氮?dú)夥諊?，將體系緩慢升溫回流(140°C)反應(yīng)，反應(yīng)24h，HPLC監(jiān)領(lǐng)" 控制原料< 0. 5%，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻至 40°C。 將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至20L提取器，加12Kg乙酸乙酯稀釋，以5%氨水洗滌至水相近無(wú) 色。飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得5-氰基-7-氮雜吲哚粗品。
向5-氰基-7-氮雜吲哚粗品中，加入20Kg乙酸乙酯，2.5Kg活性炭，回流0.5小 時(shí)后，趁熱過(guò)濾，2Kg熱乙酸乙酯洗滌，合并濾液濃縮至約2. 5L，冷卻析出固體，過(guò)濾得產(chǎn)品 200g即為目標(biāo)產(chǎn)品5-氰基-7-氮雜吲哚，收率55 % ，純度99. 8 % 。 以上對(duì)本發(fā)明做了詳盡的描述，其目的在于讓熟悉此領(lǐng)域技術(shù)的人士能夠了解本 發(fā)明的內(nèi)容并加以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡根據(jù)本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)所 作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種5-氰基-7-氮雜吲哚的制備方法，其特征在于所述制備方法包括使5-溴-7-氮雜吲哚與氰化亞銅在有機(jī)溶劑中、溫度100℃～250℃下反應(yīng)生成5-氰基-7-氮雜吲哚的步驟。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)在溫度150°C 25(TC下進(jìn)行。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為N-烷基吡咯烷 酮類或N-烷基取代酰胺類溶劑或它們的混合溶劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為選自N-甲基吡咯烷 酮、N-乙基吡咯烷酮、N， N-二甲基甲酰胺以及N， N-二甲基乙酰胺中的一種或多種的混合 溶劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述5-溴-7-氮雜吲哚與所述氰化 亞銅的投料摩爾比為0.7 1.2 : 1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述5-溴-7-氮雜吲哚與所述氰化 亞銅的投料摩爾比為0.8 1 : 1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)在壓力0. 1 10MPa下進(jìn)行。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述制備方法還包括使所述反應(yīng)之后的體系中的5-氰基-7-氮雜吲哚與銅離子分離以獲得5-氰基-7-氮雜吲哚粗品的步驟。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述分離指向所述反應(yīng)之后的體系 中加入能夠溶解5-氰基-7-氮雜吲哚的有機(jī)溶劑，然后用氨水洗滌除去銅離子，有機(jī)相經(jīng) 干燥、濃縮后得所述5-氰基-7-氮雜吲哚粗品。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的制備方法，其特征在于所述制備方法還包括用乙酸乙 酯對(duì)所述5-氰基-7-氮雜吲哚粗品進(jìn)行重結(jié)晶的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種5-氰基-7-氮雜吲哚的制備方法，其包括使5-溴-7-氮雜吲哚與氰化亞銅在有機(jī)溶劑中、溫度100℃～250℃下反應(yīng)生成5-氰基-7-氮雜吲哚的步驟。本發(fā)明以5-溴-7-氮雜吲哚和氰化亞銅為原料，它們?cè)诟邷叵驴煞磻?yīng)生成5-氰基-7-氮雜吲哚，并且反應(yīng)之后的體系通過(guò)簡(jiǎn)單的后處理就能獲得高純度的5-氰基-7-氮雜吲哚產(chǎn)品。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，避免了大量?jī)r(jià)格高昂的重金屬催化劑四(三苯基瞵)鈀的使用，大幅降低成本。同時(shí)，本發(fā)明原料價(jià)廉易得，操作簡(jiǎn)單，因而適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D471/04GK101781298SQ20101013057
公開(kāi)日2010年7月21日 申請(qǐng)日期2010年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月19日
發(fā)明者林志剛, 蔡彤 申請(qǐng)人:蘇州雅本化學(xué)股份有限公司