專利名稱：丙泊酚磷酸酯及其藥用鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及丙泊酚磷酸酯及其藥用鹽的制備方法。
技術(shù)背景在最近15年的麻醉治療中，可注射麻醉劑，尤其是丙泊酚，用于一般麻醉的誘導 和維持的應用已獲得了廣泛的接受。用丙泊酚靜脈麻醉與先前的方法相比有幾個優(yōu)點如 更易耐受的誘導，因為病人不必擔心戴面罩，窒息或揮發(fā)性麻醉劑的強烈氣味；迅速和可預 測的恢復；通過調(diào)節(jié)丙泊酚的劑量易于調(diào)節(jié)麻醉的深度；與吸入性麻醉劑相比有低的不良 反應發(fā)生率；在麻醉的恢復階段有減少的焦慮、惡心和嘔吐[Padfield NL， Intrduction， history anddevelpment， In :Padfield NL(Ed. )Ed. ， Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。 除了鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑的效果外，丙泊酚還有一系列的其它生物學和醫(yī)學應 用。例如，據(jù)報道它曾用作止吐藥[McCollum JSC等，Anesthesia 43 (1988) 239]、抗癲 癇病藥[Chilvers CR， Laurie PS， Anesthesia 45(1990)995]禾口止癢藥[Borgeat等， Anesthesiology 76(1992)510]。在低于催眠劑量，即丙泊酚達到的血槳濃度低于鎮(zhèn)靜和 麻醉所要求的濃度的劑量時能典型地觀察到止吐和止癢效果。另一方面，在較寬的血漿 濃度范圍內(nèi)能觀察到抗癲癇活性[Borgeat等，Anesthesiology 80(1994)642]。也已經(jīng) 報道短時間靜脈內(nèi)注射低于麻醉劑量的丙泊酚在治療難治的偏頭痛和非偏頭痛方面十分 有效[Krusz JC等，Headache, 40 (2000) 224-230]。已進一步推測丙泊酚可以用作抗焦慮 藥[Kurt等，Pol. J. Pharmacol. 55 (2003) 973-7]、神經(jīng)保護藥[Velly等，Anesthesiology 99 (2003) 368-75]和肌肉松弛藥
，并且由于它在 生物體系內(nèi)具有抗氧化性能，因而可進一步用于治療炎癥尤其是呼吸道部位的炎癥，和治 療與神經(jīng)退化或外傷有關(guān)的神經(jīng)損傷。這些病癥被認為同活性氧的產(chǎn)生有關(guān)，因此能用抗 氧化劑來治療。例如，參見Hendler等的美國專利6， 254， 853。 丙泊酚典型地配制成水包油乳劑用于臨床應用。該制劑具有有限的保存期，并且 對細菌和真菌污染敏感，所述細菌和真菌污染導致術(shù)后感染[Bennett SN等，N Engl J Med 333(1995) 147]。由于該制劑呈濃厚的白色，不能首先通過肉眼觀察小瓶檢測到細菌或真菌 的污染。 丙泊酚不僅難溶于水，而且在注射部位引起疼痛，通常必須用局麻藥緩解[Dolin SJ， Drugs and pharmacology, In :N. Padfield， Ed.Total IntravenousAnesthesia， Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。由于其制劑為脂質(zhì)乳劑，因此靜脈給藥也引起 對患者不利的高甘油三酯血癥，尤其是長時期接受輸液的患者[Fulton B.和Sorkin EM， Drugs 50(1995)636]。脂質(zhì)乳劑的制劑使其更難以與其它的藥物共用。該制劑的任何物理 變化，如脂滴大小的變化，都能導致藥物的藥理學性質(zhì)的改變和引起副作用，如肺栓塞。
據(jù)進一步的報道，丙泊酚的麻醉誘導用途與呼吸暫停的高發(fā)病率相關(guān)，這似乎依 賴于劑量、注射速率禾口術(shù)前用藥[Reves JG， Glass, PSA， Lubarsky DA， Nonbarbiturateintravenous anesthetics. In :R. D. Miller等，Eds， Anesthesia. 第5片反Churchill Livingstone, Philad印hia， 2000]。應用麻醉誘導劑量的丙泊酚的呼吸后果包括氣量降低 和呼吸暫停，這在高達83%的患者中發(fā)生[Bryson等，Drugs 50(1995)520]。還已知誘導 劑量的丙泊酚有顯著的低血壓效應，該效應是劑量和血漿濃度依賴的[Reves等見上]。與 快速濃注丙泊酚后的血漿濃度峰有關(guān)的低血壓，有時要求使用可控的輸液泵或?qū)⒄T導的快 速濃注劑量分散成若干小的遞增的劑量。而且，誘導的快速濃注劑量會引起短時的知覺喪 失，這使得丙泊酚只適于簡單的治療。由于上述原因，丙泊酚用于麻醉的誘導和/或維持一 般必須在患者受麻醉學專家監(jiān)視的情況下應用，并且通常認為由于非麻醉學專家對非固定 的或日常的病情使用是不合適的。 除了它用于麻醉的誘導和維持外，丙泊酚還曾成功地作為鎮(zhèn)靜劑輔用于清醒患者 的局部或區(qū)域麻醉。其鎮(zhèn)靜性能已開拓性的用于會使清醒患者感到不安的診斷方面如結(jié)腸 鏡檢查或成像操作。丙泊酚也曾作為鎮(zhèn)靜用于接受成像診斷或放射治療的兒童。最近的發(fā) 展是丙泊酚用于患者控制的鎮(zhèn)靜。這項技更為患者喜愛并且與麻醉專家實施的鎮(zhèn)靜一樣有 效。 與廣泛應用的鎮(zhèn)靜劑咪達唑侖或其它類似的試劑相比，測量其鎮(zhèn)靜的質(zhì)量和/或 患者處于足夠鎮(zhèn)靜水平的時間，丙泊酚提供相似的或更好的鎮(zhèn)靜效果[參見Fulton B和 Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。與丙泊酚相聯(lián)系的較快的恢復和相似的或較少的健忘癥 使得它成為有吸引的代替其它藥物的鎮(zhèn)靜劑，尤其是對于只要求短時間鎮(zhèn)靜的患者。然而， 因為目前的丙泊酚制劑有引起高脂血癥的可能性和易發(fā)展對其鎮(zhèn)靜效果的耐受，所以丙泊 酚用于需要長時間鎮(zhèn)靜的患者的方法還沒有很好地確定。 由于其十分低的口服生物利用度，通常認為丙泊酚在商業(yè)上可得的制劑不適合 除了腸胃外給藥的其它給藥方式，并且一般必須靜脈注射或輸入。當丙泊酚在臨床環(huán)境 下靜脈給予時，建議可以通過其它非口服途徑來用于一定的適應癥，例如通過使用噴霧 劑吸入給藥，通過上消化道上皮細胞的粘膜給藥，或者以栓劑形式直腸給藥[參見，例 如Cozanitis， D. A.等，Acta Anaesthesiol. Scand. 35 (1991) 575-7 ;以及參見U. S.專利 5， 496， 537和5， 288， 597]。然而，丙泊酚通過除了靜脈途徑的其它方式給藥時的低生物利 用度限制了所述治療的發(fā)展。 美國專利US6254853中描述了丙泊酚磷酸酯的制備方法，然而此種制備方法對于 大生產(chǎn)來說是不適用的。 中國專利申請?zhí)?000910040177. 3公開了一中丙泊酚磷酸酯二鈉鹽的制備方法， 此中制備方法中需要用到有毒的有機溶劑二氯甲烷、三氯甲烷、l，2-二氯乙烷等有機溶劑； 反應過程需要的時間也較長。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種無有毒溶劑污染、收率高、反應
時間短、純度高的制備丙泊酚磷酸酯和其藥用鹽的制備方法。 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為 a.在溫度為-15 l(TC條件下，將三氯氧磷或三溴氧磷慢慢滴加到吡啶溶液中攪 拌反應10分鐘 2小時；
b.控制溫度在-15 25°C ，將丙泊酚慢慢滴加到步驟a的溶液中反應30分鐘 5小時； c.在步驟b的反應液慢慢加入水水解，反應時間10分鐘 2小時； d.慢慢滴加酸調(diào)步驟c的溶液的pH值為1 3之間，過濾，得到的固體用水洗滌，
烘干得丙泊酚磷酸酯粗品，將丙泊酚磷酸酯粗品經(jīng)過重結(jié)晶得到丙泊酚磷酸酯精制品。 上述合成步驟化學反應(以三氯溴磷為列)如下 本發(fā)明的丙泊酚磷酸酯藥用鹽的制備方法是將丙泊酚磷酸酯慢慢加入到堿溶液 中，攪拌反應10分鐘 2小時，加入乙醇或丙酮，攪拌10分鐘 2小時，過濾得丙泊酚磷酸 酯藥用鹽的粗品，經(jīng)重結(jié)晶，烘干得丙泊酚磷酸酯藥用鹽精制品；或?qū)⒈捶恿姿狨ヂ?乙醇或丙酮溶解中，慢慢加入堿溶液，10 5(TC攪拌反應10分鐘 2小時，-15-251:溫度 下析晶1 24小時，過濾得丙泊酚磷酸酯藥用鹽的粗品，經(jīng)重結(jié)晶，烘干得丙泊酚磷酸酯藥 用鹽精制品。 上述步驟a中，所述三氯氧磷或三溴氧磷與吡啶的體積的體積比為l : 1 30，優(yōu)
選i : 5 io。 上述步驟b中，所述丙泊酚的用量為三氯氧磷摩爾比的O. 5 1.0，優(yōu)選0.9 1. 0。 上述步驟c中，水解溫度為-10°C 60。C，優(yōu)選-10°C 30°C ; 上述步驟d中，重結(jié)晶的溶劑為醇_水體系、酮_水體系、或醇_酮_水體系，所述
的醇為甲醇、乙醇或異丙醇等，酮為丙酮或丁酮等。 本發(fā)明的丙泊酚磷酸酯藥用鹽的制備方法，其特征在于制備丙泊酚磷酸酯單鹽時
丙泊酚磷酸酯與一元堿摩爾比為i : i，與二元堿摩爾比為i : 0.5，制備丙泊酚磷酸酯雙 鹽時丙泊酚磷酸酯與一元堿摩爾比為i : 2，與二元堿摩爾比為i : i。 本發(fā)明的丙泊酚磷酸酯藥用鹽的制備方法，其中所述丙泊酚磷酸酯藥用鹽為丙 泊酚磷酸酯的鈉鹽、丙泊酚磷酸酯的鉀鹽或丙泊酚磷酸酯的氨基酸鹽；所述重結(jié)晶溶劑為
5醇_水體系、酮_水體系、或醇_酮_水體系，所述的醇為甲醇、乙醇或異丙醇等，酮為丙酮 或丁酮等。
本發(fā)明所提供的磷酸酯的制備方法具有下述優(yōu)勢 (1)本發(fā)明的反應條件溫和，操作簡便；反應收率可達80%以上。
(2)本發(fā)明的反應過程中，不需要加入有毒的二氯甲烷等有機溶劑，更加經(jīng)濟及環(huán)保。 (3)本發(fā)明制備方法制備出的產(chǎn)品外觀好純度高可達99. 5%以上。
具體實施例方式實施例1 :丙泊酚磷酸酯的制備 在反應釜中加入25L吡啶溶液，降溫冷卻至0°C，慢慢滴加三溴氧磷(3L);滴畢， (TC攪拌反應1小時，慢慢滴加丙泊酚(5kg)，控制溫度不超過l(TC ，滴畢，室溫反應2小時， 將反應溶液慢慢加水40L，控制水解溫度不超過3(TC，水解反應1小時，用鹽酸調(diào)pH值為 1 3，過濾，用水洗滌，烘干得丙泊酚磷酸酯粗品7. 5kg，將粗品用40%的乙醇溶液重結(jié)晶， 過濾，烘干得丙泊酚磷酸酯精制品7kg，純度為99. 6% (色譜法檢測)。
實施例2 :丙泊酚磷酸酯的制備 在反應釜中加入25L吡啶溶液，降溫冷卻至(TC ，慢慢滴加三氯氧磷(2. 5L);滴畢， 5t:攪拌反應40分鐘，慢慢滴加丙泊酚(4. 9kg)，控制溫度不超過5t:，滴畢，室溫反應1. 5 小時，將反應溶液慢慢加水30L，控制水解溫度不超過30°C ，水解反應30分鐘，用鹽酸調(diào)pH 值為1 3，過濾，用水洗滌，烘干得丙泊酚磷酸酯粗品7. lkg，將粗品用50%的乙醇溶液重 結(jié)晶，過濾，烘干得丙泊酚磷酸酯精制品6. 5kg，純度為99. 7%。
實施例3 :丙泊酚磷酸酯的制備 在反應釜中加入25L吡啶溶液，降溫冷卻至_15°C ，慢慢滴加三氯氧磷(2. 5L);滴 畢，5t:攪拌反應30分鐘，慢慢滴加丙泊酚(4. 9kg)，控制溫度不超過5°C ，滴畢，室溫反應1 小時，將反應溶液慢慢加水25L，控制水解溫度不超過30°C ，水解反應60分鐘，用鹽酸調(diào)pH 值為1 3，過濾，用水洗滌，烘干得丙泊酚磷酸酯粗品7. 2kg，將粗品用30%的丙酮溶液重 結(jié)晶，過濾，烘干得丙泊酚磷酸酯精制品6. 6kg，純度為99. 8%。
實施例4 :丙泊酚磷酸酯的制備 在反應釜中加入25L吡啶溶液，降溫冷卻至_15°C ，慢慢滴加三氯氧磷(2. 5L);滴 畢，5t:攪拌反應30分鐘，慢慢滴加丙泊酚(4. 9kg)，控制溫度不超過5°C ，滴畢，室溫反應1 小時，將反應溶液慢慢加水25L，控制水解溫度不超過30°C ，水解反應60分鐘，用鹽酸調(diào)pH 值為1 3，過濾，用水洗滌，烘干得丙泊酚磷酸酯粗品7. 4kg，將粗品用丙酮乙醇水= 1:1: 3的溶液重結(jié)晶，過濾，烘干得丙泊酚磷酸酯精制品6.8kg，純度為99.8X。
實施例5 :丙泊酚磷酸酯二鈉的制備 將丙泊酚磷酸酯lmol用丙酮溶解滴加40%濃度的氫氧化鈉溶液(含氫氧化鈉 2mo1)，10 5(TC攪拌反應1小時，冷卻析晶，過濾得丙泊酚磷酸酯二鈉粗品，將粗品用丙
酮乙醇水=io : io : 80的溶液重結(jié)晶，過濾得丙泊酚磷酸酯二鈉精制品，純度為
99. 9%。 實施例6 :丙泊酚磷酸酯精氨酸鹽的制備
將丙泊酚磷酸酯lmol用丙酮溶解慢慢加入精氨酸2mol，攪拌反應2小時，過濾得
丙泊酚磷酸酯精氨酸鹽，將粗品用丙酮水=15 : 85的溶液重結(jié)晶，過濾得丙泊酚磷酸酯
精氨酸鹽，純度為99.8%。 實施例7 :丙泊酚磷酸酯二鉀的制備 將丙泊酚磷酸酯lmol慢慢加入到30%濃度的碳酸鉀(含碳酸鉀2mo1)溶液中， 攪拌反應1小時，加入10倍量的丙酮，攪拌1小時，過濾得丙泊酚磷酸酯二鉀粗品，將粗品
用丙酮乙醇水=5 : io : 85的溶液重結(jié)晶，過濾得丙泊酚磷酸酯二鉀精制品，純度為
99. 7%。 實施例8 :丙泊酚磷酸酯一鉀的制備 將丙泊酚磷酸酯lmol慢慢加入到30%濃度的碳酸鉀(含碳酸鉀lmol)溶液中， 攪拌反應1小時，加入10倍量的丙酮，攪拌1小時，過濾得丙泊酚磷酸酯一鉀粗品，將粗品
用丙酮乙醇水=5 : io : 85的溶液重結(jié)晶，過濾得丙泊酚磷酸酯一鉀精制品，純度為
99. 5%。
權(quán)利要求
一種丙泊酚磷酸酯的制備方法，該方法含有以下步驟a.在溫度為-15～10℃條件下，將三氯氧磷或三溴氧磷慢慢滴加到吡啶溶液中攪拌反應10分鐘～2小時；b.控制溫度在-15～25℃，將丙泊酚慢慢滴加到步驟a的溶液中反應30分鐘～5小時；c.在步驟b的反應液慢慢加入水水解，反應時間10分鐘～2小時；d.慢慢滴加酸調(diào)步驟c的溶液的pH值為1～3之間，過濾，得到的固體用水洗滌，烘干得丙泊酚磷酸酯粗品，將丙泊酚磷酸酯粗品經(jīng)過重結(jié)晶得到丙泊酚磷酸酯精制品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述丙泊酚磷酸酯的制備方法，其特征在于步驟a中三氯氧磷或三 溴氧磷與吡啶的體積的體積比為1 : 1 30。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述丙泊酚磷酸酯的制備方法，其特征在于步驟b中丙泊酚的用量 為三氯氧磷摩爾比的0. 5 1. 0。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述丙泊酚磷酸酯的制備方法，其特征在于步驟d中，重結(jié)晶的溶劑 為醇_水體系、酮_水體系或醇_酮_水體系。
5. 丙泊酚磷酸酯藥用鹽的制備方法，將丙泊酚磷酸酯慢慢加入到堿溶液中，攪拌反應 10分鐘 2小時，加入乙醇或丙酮，攪拌10分鐘 2小時，過濾得丙泊酚磷酸酯藥用鹽的粗 品，經(jīng)重結(jié)晶，烘干得丙泊酚磷酸酯藥用鹽精制品；或?qū)⒈捶恿姿狨ヂ靡掖蓟虮?解中，慢慢加入堿溶液，10 5(TC攪拌反應10分鐘 2小時，-15-25t:溫度下析晶1 24 小時，過濾得丙泊酚磷酸酯藥用鹽的粗品，經(jīng)重結(jié)晶，烘干得丙泊酚磷酸酯藥用鹽精制品。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述丙泊酚磷酸酯藥用鹽的制備方法，其特征在于制備丙泊酚磷酸 酯單鹽時丙泊酚磷酸酯與一元堿摩爾比為1 : l，與二元堿摩爾比為l : 0.5，制備丙泊酚磷酸酯雙鹽時丙泊酚磷酸酯與一元堿摩爾比為i : 2，與二元堿摩爾比為i : i。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述丙泊酚磷酸酯藥用鹽的制備方法，其特征在于重結(jié)晶溶劑為醇-水體系、酮-水體系、或醇-酮-水體系。
全文摘要
丙泊酚磷酸酯及其藥用鹽的制備方法，該制備方法包括以下幾步a.在溫度為-15～10℃條件下，將三氯氧磷或三溴氧磷慢慢滴加到吡啶溶液中攪拌反應10分鐘～2小時；b.控制溫度在-15～25℃，將丙泊酚慢慢滴加到步驟a的溶液中反應30分鐘～5小時；c.在步驟b的反應液慢慢加入水水解，反應時間10分鐘～2小時；d.慢慢滴加酸調(diào)步驟c的溶液的pH值為1～3之間，過濾，得到的固體用水洗滌，烘干得丙泊酚磷酸酯粗品，將丙泊酚磷酸酯粗品經(jīng)過重結(jié)晶得到丙泊酚磷酸酯精制品。將丙泊酚磷酸酯與堿反應可制備丙泊酚磷酸酯的藥用鹽。
文檔編號C07F9/12GK101792462SQ201010133780
公開日2010年8月4日 申請日期2010年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月26日
發(fā)明者劉曉鵬, 強建華, 施維, 楊成 申請人:陜西合成藥業(yè)有限公司