專利名稱：7-氨基頭孢甲巰四氮唑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢類中間體7-氨基頭孢甲巰四氮唑的制備方法，該中間體用于頭孢甲肟、頭孢匹胺等的合成，屬醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
7-氨基頭孢甲巰四氮唑，化學(xué)名稱7-氨基-3-[1_甲基-lH-四唑-5-硫甲
基]-頭孢-3-烯-4-羧酸。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式 7-氨基頭孢甲巰四氮唑，用于頭孢類產(chǎn)品如頭孢甲肟、頭孢匹胺等的合成，是由7-ACA與5-巰基-1-甲基四唑反應(yīng)制得。 我們通過(guò)以不同工藝生產(chǎn)的7-氨基頭孢甲巰四氮唑?yàn)樵?，制得鹽酸頭孢甲肟，通過(guò)質(zhì)量研究及穩(wěn)定性考察發(fā)現(xiàn)，制得的產(chǎn)品穩(wěn)定性差，雜質(zhì)含量高，易產(chǎn)生高分子聚合物雜質(zhì)。大量的臨床試驗(yàn)及研究已證實(shí)，P-內(nèi)酰胺類抗生素過(guò)敏反應(yīng)并非由藥物本身所致，而是與藥物中存在的高分子雜質(zhì)有關(guān)。近年來(lái)臨床發(fā)現(xiàn)同一品種不同廠家的產(chǎn)品、同一品種不同批號(hào)的產(chǎn)品，有的易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，有的則不易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)；也就是說(shuō)，藥物的質(zhì)量直接影響著過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率。高分子雜質(zhì)的含量越低，過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率也就越低，反之，高分子雜質(zhì)的含量越高，過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率也就越高。 本發(fā)明提供了一種新的7-氨基頭孢甲巰四氮唑的生產(chǎn)工藝，通過(guò)該工藝可以得到純度高、穩(wěn)定性好的中間體7-氨基頭孢甲巰四氮唑，以此中間體為原料，可以生產(chǎn)出質(zhì)量高、穩(wěn)定性好的頭孢甲肟、頭孢匹胺等產(chǎn)品。 本發(fā)明的目的是提供一種能制得高純度7-氨基頭孢甲巰四氮唑的生產(chǎn)工藝，以解決以該中間體為母核的頭孢產(chǎn)品如頭孢甲肟、頭孢匹胺等的質(zhì)量差、穩(wěn)定性差、有關(guān)物質(zhì)和聚合物等雜質(zhì)高、含量低等問(wèn)題，有助于提高產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)品穩(wěn)定性，更好的保證臨床用藥安全。 技術(shù)方案 以7_ACA、5-巰基-1-甲基四唑?yàn)槠鹗荚?，在乙腈中，冷?10 l(TC ，加入三氟化硼_乙腈溶液，升溫至25 40°C ，攪拌3小時(shí)，冰浴冷卻至-10 l(TC 。攪拌下，將反應(yīng)液傾入預(yù)冷至-10 l(TC的含EDTA和亞硫酸氫鈉的溶液中，維持0 l(TC用氨水調(diào)溶液pH2. 5，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用乙腈、水和丙酮洗滌，于40°C以下真空干燥，得白色粉
發(fā)明內(nèi)容具體實(shí)施方式
實(shí)施例1 在干燥反應(yīng)瓶中，加入7-ACA 2728(1.011101)、5-巰基-1-甲基四唑140g(l. 2mol)和乙腈1500ml，冷至0°C ，加入三氟化硼_乙腈溶液1200ml，升溫至25°C ，攪拌3小時(shí)，冰浴冷卻至0°C 。攪拌下，將反應(yīng)液傾入預(yù)冷至0°C的2000ml含0. 5gEDTA的0. 25%的亞硫酸氫鈉溶液中，維持0 2t:用氨水調(diào)溶液pH2. 5，繼續(xù)攪拌lh，過(guò)濾，濾餅用乙腈、水30ml和丙酮洗滌，于4(TC以下真空干燥，得白色粉末298g，重量收率110X，熔點(diǎn)263-265°C。
實(shí)施例2 在干燥反應(yīng)瓶中，加入7-ACA 2728(1.011101)、5-巰基-1-甲基四唑140g(l. 2mo1)和乙腈1500ml，冷至5°C ，加入三氟化硼_乙腈溶液1200ml，升溫至25°C ，攪拌3小時(shí)，冰浴冷卻至5°C 。攪拌下，將反應(yīng)液傾入預(yù)冷至5°C的2000ml含0. 5gEDTA的0. 25%的亞硫酸氫鈉溶液中，維持0 2t:用氨水調(diào)溶液pH2. 5，繼續(xù)攪拌lh，過(guò)濾，濾餅用乙腈、水30ml和丙酮洗滌，于4(TC以下真空干燥，得白色粉末305g，重量收率112%，熔點(diǎn)263-265°〇。
實(shí)施例3 在干燥反應(yīng)瓶中，加入7-ACA 2728(1.011101)、5-巰基-1-甲基四唑140g(l. 2mo1)和乙腈1500ml，冷至5°C ，加入三氟化硼_乙腈溶液1200ml，升溫至30°C ，攪拌3小時(shí)，冰浴冷卻至0°C 。攪拌下，將反應(yīng)液傾入預(yù)冷至0°C的2000ml含0. 5gEDTA的0. 25%的亞硫酸氫鈉溶液中，維持0 2t:用氨水調(diào)溶液pH2. 5，繼續(xù)攪拌lh，過(guò)濾，濾餅用乙腈、水30ml和丙酮洗滌，于40°C以下真空干燥，得白色粉末302g，重量收率111 % ，熔點(diǎn)263-265°C 。
COOH
H2N-
H H
、S
末，即7-氨基頭孢甲巰四氮唑c
化學(xué)反應(yīng)式
COOH
HS
N-_
H H
H3 /
c丄
權(quán)利要求
一種頭孢類中間體7-氨基頭孢甲巰四氮唑的制備方法。其特征為以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)(化合物III)與5-巰基-l-甲基四唑(化合物II)為起始原料，在適宜的溶劑(1)中，調(diào)節(jié)溫度-10～40℃，攪拌，加入適宜的抗氧劑，調(diào)節(jié)pH值，過(guò)濾，濾餅用適宜的溶劑(2)洗滌，真空干燥，即得到該產(chǎn)品7-氨基頭孢甲巰四氮唑(化合物I)。FSA00000061651000011.tif
2. 如權(quán)利要求l所述的適宜的溶劑(1)，為二氯甲烷、乙腈、三氟化硼-乙腈、丙酮等如權(quán)利要求1所述的適宜的溶劑(2)，為乙腈、水、丙酮、乙酮等。
3. 如權(quán)利要求1所述的適宜的抗氧劑，為EDTA和亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等。
全文摘要
本發(fā)明提供一種頭孢類中間體7-氨基頭孢甲巰四氮唑的制備方法。該方法使用7-ACA為原料，在適宜的溶劑中，加入適宜的催化劑，與5-巰基-1-甲基四唑反應(yīng)，得到中間體7-氨基頭孢甲巰四氮唑，該中間體應(yīng)用于頭孢甲肟、頭孢匹胺等的合成。
文檔編號(hào)C07D501/04GK101787035SQ20101014426
公開(kāi)日2010年7月28日 申請(qǐng)日期2010年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月17日
發(fā)明者徐斌 申請(qǐng)人:徐斌