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      制備羅庫溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法

      文檔序號(hào):3571824閱讀:591來源:國(guó)知局
      專利名稱:制備羅庫溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及一種藥物化學(xué)合成方法,具體涉及一種制備羅庫溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法。

      背景技術(shù)
      羅庫溴銨(Rocuronium Bromide),化學(xué)名1-[17β-乙酰氧基-3α-羥基-2β-(4-嗎啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物,為非去極化甾醇類神經(jīng)肌肉阻斷劑,是一起效迅速、中時(shí)效的非去極化肌松藥物。因起效迅速、體內(nèi)無蓄積、不良反應(yīng)小、恢復(fù)迅速、安全性高等特點(diǎn)被廣泛用于臨床外科手術(shù),現(xiàn)已在肌松藥物中成為大手術(shù)的首選藥物。
      化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇-二醋酸酯(I)便是羅庫溴銨合成的重要中間體,化合物(I)的結(jié)構(gòu)式如下
      美國(guó)專利US4894369中所描述的羅庫溴銨制備其中有一種方法就是以化合物(I)為中間體,而中國(guó)專利CN1803826(申請(qǐng)?zhí)?00610200055.2)《甾體類肌松藥物及其同類化合物的制備方法》和CN101125878(申請(qǐng)?zhí)?00710201922.9)《甾體類肌松藥物羅庫溴銨的制備方法》中所描述的羅庫溴銨制備均以化合物(I)結(jié)晶物為原料。
      US4894369中描述了化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇-二醋酸酯(I)的一種制備方法。該方法的化學(xué)反應(yīng)式如下所示 化學(xué)反應(yīng)式1
      以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇(II)為原料,在二氯甲烷中,加乙酰氯,于室溫反應(yīng)24小時(shí);碳酸鈉水溶液中和,二氯甲烷提取,水洗,無水硫酸鈉脫水,濃縮至干;得白色類泡沫狀的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇-二醋酸酯(I),重量收率為77.8%。
      上述的制備方法雖能得到化合物(I),但存在較為嚴(yán)重的缺陷,只能得類泡沫狀的化合物(I),得不到較純的結(jié)晶性化合物(I),收率較低。以類泡沫狀的化合物(I)為中間體來制備羅庫溴銨就需要通過柱層析純化,溶液倍量大,操作煩雜,工時(shí)長(zhǎng),收率低,成本高。


      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種制備羅庫溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法,它可以制得高純度的結(jié)晶性的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇-二醋酸酯(I)。
      為解決上述技術(shù)問題,本發(fā)明制備羅庫溴銨中間體化合物(I)結(jié)晶物的方法的技術(shù)解決方案為 以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇為原料,經(jīng)?;磻?yīng),再精制得高純度的結(jié)晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇-二醋酸酯;化學(xué)反應(yīng)式如下 化學(xué)反應(yīng)式2
      所述的酰化反應(yīng)過程為將化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇加入二氯甲烷中,加醋酐,反應(yīng)5~7小時(shí);堿性溶液中和,二氯甲烷提取,水洗,脫水,濃縮。
      所述的酰化反應(yīng)包括如下步驟將化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇加入二氯甲烷中,攪拌,冷卻,加入醋酐,于10~25℃進(jìn)行?;磻?yīng)5~7小時(shí);倒入冰水中,加入二氯甲烷,攪拌,冷卻,用氨水或碳酸鈉溶液中和,分層,水層用二氯甲烷提取,合并有機(jī)層,水洗,分層,有機(jī)層用無水硫酸鈉脫水;過濾,濾液濃縮。
      所述的精制過程為用鹵代烷與烷烴結(jié)晶,制得淡黃色結(jié)晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇-二醋酸酯。
      所述的精制過程包括如下步驟加鹵代烷溶解,分次加烷烴,濃縮至大量結(jié)晶析出,冷卻,過濾,得濕品;干燥。
      所述鹵代烷為二氯甲烷、三氯甲烷。
      所述烷烴為正己烷、正庚烷、石油醚。
      本發(fā)明可以達(dá)到的技術(shù)效果是 本發(fā)明以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇(II)為原料,經(jīng)?;磻?yīng),用酸酐,反應(yīng)時(shí)間縮短;精制過程用鹵代烷與烷烴結(jié)晶,能夠制得高純度的淡黃色結(jié)晶性粉末化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇-二醋酸酯(I)。
      本發(fā)明使化合物(II)到化合物(I)結(jié)晶物的重量收率從US4894369的77.8%提高到112%以上;化合物(I)HPLC純度為99%以上,且制得高純度的淡黃色結(jié)晶性粉末的化合物。高純度的化合物(I)為合成高質(zhì)量的羅庫溴銨創(chuàng)造了條件。
      本發(fā)明制備化合物(I)結(jié)晶物的方法方便有效,并且能夠提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率。
      下面結(jié)合具體實(shí)施方式
      對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明
      具體實(shí)施例方式 本發(fā)明制備羅庫溴銨中間體化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇-二醋酸酯結(jié)晶物的方法,通過如下所示的化學(xué)反應(yīng)式2進(jìn)行制備。
      化學(xué)反應(yīng)式2
      本發(fā)明制備化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇-二醋酸酯(I)結(jié)晶物的方法包括下述步驟 (1)?;磻?yīng)將化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇(II)加入二氯甲烷中,加醋酐,于10~25℃進(jìn)行?;磻?yīng)5~7小時(shí);氨水或碳酸鈉溶液中和,二氯甲烷提取,水洗,無水硫酸鈉脫水,濃縮至近干; (2)精制用鹵代烷與烷烴結(jié)晶,制得淡黃色結(jié)晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇-二醋酸酯(I),HPLC純度為99%以上。
      鹵代烷為二氯甲烷、三氯甲烷等。
      烷烴為正己烷、正庚烷、石油醚等。
      化合物(II)到化合物(I)結(jié)晶物的重量收率為112%以上。
      本發(fā)明以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇(II)為原料,在二氯甲烷中,改用醋酐酰化,反應(yīng)時(shí)間縮短,雜質(zhì)較?。挥名u代烷與烷烴結(jié)晶,能夠得到高純度的淡黃色結(jié)晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇-二醋酸酯(I),HPLC純度為99%以上。
      實(shí)施例1 制備化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇-二醋酸酯結(jié)晶物 在反應(yīng)瓶中,加入二氯甲烷120ml、化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇(II)30g,攪拌,冷卻至12℃,加入醋酐60ml,于15~20℃反應(yīng)6小時(shí);倒入冰水中,加入二氯甲烷180ml,攪拌,冷卻至5℃以下,用氨水中和,分層,水層用二氯甲烷提取,合并有機(jī)層,水洗,分層,有機(jī)層用無水硫酸鈉脫水;過濾,濾液濃縮至近干; 加二氯甲烷90ml溶解,加正己烷150ml,濃縮至適量,加正己烷150ml,濃縮至大量結(jié)晶析出,冷卻,過濾,得濕品;干燥,得淡黃色結(jié)晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇-二醋酸酯(I)34.1g;mp138~140℃,[α]D20=+12.7°(10mg/ml CHCl3),HPLC純度為99.3%。
      實(shí)施例2 制備化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇-二醋酸酯(I)結(jié)晶物 在反應(yīng)瓶中,加入二氯甲烷120ml、化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇(II)30g,攪拌,冷卻至8℃,加入醋酐60ml,于10~15℃反應(yīng)7小時(shí);倒入冰水中,加入二氯甲烷180ml,攪拌,冷卻至5℃以下,用碳酸鈉溶液中和,分層,水層用二氯甲烷提取,合并有機(jī)層,水洗,分層,有機(jī)層用無水硫酸鈉脫水;過濾,濾液濃縮至近干; 加三氯甲烷90ml溶解,加正庚烷150ml,濃縮至適量,加正庚烷150ml,濃縮至大量結(jié)晶析出,冷卻,過濾,得濕品;干燥,得淡黃色結(jié)晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇-二醋酸酯(I)33.8g;mp138~140℃,[α]D20=+12.9°(10mg/ml CHCl3),HPLC純度為99.2%。
      實(shí)施例3 制備化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇-二醋酸酯(I)結(jié)晶物 在反應(yīng)瓶中,加入二氯甲烷120ml、化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇(II)30g,攪拌,冷卻至15℃,加入醋酐60ml,于20~25℃反應(yīng)5小時(shí);倒入冰水中,加入二氯甲烷180ml,攪拌,冷卻至5℃以下,用氨水中和,分層,水層用二氯甲烷提取,合并有機(jī)層,水洗,分層,有機(jī)層用無水硫酸鈉脫水;過濾,濾液濃縮至約100ml; 加石油醚150ml,濃縮至適量,加石油醚150ml,濃縮至大量結(jié)晶析出,冷卻,過濾,得濕品;干燥,得淡黃色結(jié)晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇-二醋酸酯(I)33.7g;mp138~140℃,[α]D20=+13.0°(10mg/ml CHCl3),HPLC純度為99.4%。
      權(quán)利要求
      1.一種制備羅庫溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法,其特征在于以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇為原料,經(jīng)酰化反應(yīng),再精制得高純度的結(jié)晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇-二醋酸酯;化學(xué)反應(yīng)式如下
      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備羅庫溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法,其特征在于所述的?;磻?yīng)過程為將化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇加入二氯甲烷中,加醋酐,反應(yīng)5~7小時(shí);堿性溶液中和,二氯甲烷提取,水洗,脫水,濃縮。
      3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備羅庫溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法,其特征在于所述的精制過程為用鹵代烷與烷烴結(jié)晶,制得淡黃色結(jié)晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇-二醋酸酯。
      4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備羅庫溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法,其特征在于所述的酰化反應(yīng)包括如下步驟將化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇加入二氯甲烷中,攪拌,冷卻,加入醋酐,于10~25℃進(jìn)行?;磻?yīng)5~7小時(shí);倒入冰水中,加入二氯甲烷,攪拌,冷卻,用氨水或碳酸鈉溶液中和,分層,水層用二氯甲烷提取,合并有機(jī)層,水洗,分層,有機(jī)層用無水硫酸鈉脫水;過濾,濾液濃縮。
      5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的制備羅庫溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法,其特征在于所述的精制過程包括如下步驟加鹵代烷溶解,分次加烷烴,濃縮至大量結(jié)晶析出,冷卻,過濾,得濕品;干燥。
      6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備羅庫溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法,其特征在于所述鹵代烷為二氯甲烷、三氯甲烷。
      7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備羅庫溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法,其特征在于所述烷烴為正己烷、正庚烷、石油醚。
      8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備羅庫溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法,其特征在于所述鹵代烷為二氯甲烷、三氯甲烷。
      9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備羅庫溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法,其特征在于所述烷烴為正己烷、正庚烷、石油醚。
      全文摘要
      本發(fā)明公開了一種制備羅庫溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法,以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇為原料,經(jīng)?;磻?yīng),再精制得高純度的結(jié)晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇-二醋酸酯。本發(fā)明能夠制得高純度的淡黃色結(jié)晶性粉末化合物,為合成高質(zhì)量的羅庫溴銨創(chuàng)造了條件。
      文檔編號(hào)C07J43/00GK101824066SQ20101014562
      公開日2010年9月8日 申請(qǐng)日期2010年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月8日
      發(fā)明者方偉明 申請(qǐng)人:浙江仙琚制藥股份有限公司
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