專利名稱：索拉非尼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一種索拉非尼的合成方法。
背景技術(shù)：
對甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib tosylate) (I)是由拜耳和Onyx兩家公司聯(lián)合研制的口服多激酶抑制劑，既靶向RAF/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導通路阻滯腫瘤細胞增殖，又靶向VEGFR-2/PDGFR-i3信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)抑制腫瘤血管新生；商品名為多吉美(Nexavar )，適應證晚期腎細胞癌和無法手術(shù)的肝細胞癌。對甲苯磺酸索拉非尼(I)化學名為 4-(4-{3-[3-(三氟甲基)-4-氯苯基]脲基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺對甲苯磺酸
鹽，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.索拉非尼的制備方法，包括1)第一階段三光氣和3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)在叔胺1存在下于惰性溶劑1中反應，得到含有3-三氟甲基-4-氯苯基異氰酸酯(II’)的溶液，無需分離純化；2)第二階段3_三氟甲基-4-氯苯基異氰酸酯(II’)和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)在叔胺2存在下于惰性溶劑2中反應，得到索拉非尼(IV)；所述叔胺1和叔胺2相同或不同，所述惰性溶劑1和惰性溶劑2相同或不同。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于1)所述第一階段包括將三光氣溶于所述惰性溶劑1中，然后加入3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)與所述叔胺1在所述惰性溶劑1中的溶液，得到含有3-三氟甲基-4-氯苯基異氰酸酯(II’ )的溶液，無需分離純化；2)所述第二階段包括向第一階段所得反應液中，加入4-(4_氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)與所述叔胺2在所述惰性溶劑2中的溶液，得到索拉非尼(IV)。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，三光氣和3-三氟甲基-4-氯苯胺(II) 的投料摩爾比為0.3 2 1，優(yōu)選0.33 1 1，更優(yōu)選0. 35 0. 5 1。
4.如權(quán)利要求1-3任何一項所述的方法，其特征在于，所述第一階段中，3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)與叔胺1的投料摩爾比為1 1 6，優(yōu)選1 1 3，更優(yōu)選1 1 1. 5。
5.如權(quán)利要求1-4任何一項所述的方法，其特征在于，所述第一階段中，反應溫度為 0°c到所述惰性溶劑1的回流溫度，優(yōu)選10 50°C，更優(yōu)選20 40°C。
6.如權(quán)利要求1-5任何一項所述的方法，其特征在于，3-三氟甲基-4-氯苯胺(II) 與4-(4_氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)的投料摩爾比為1 0.6 3，優(yōu)選 1 0.8 2，更優(yōu)選 1 0.9 1.2。
7.如權(quán)利要求1-6任何一項所述的方法，其特征在于，所述第二階段中，反應溫度為 10°C到所述惰性溶劑2的回流溫度，優(yōu)選15 60°C，更優(yōu)選20 50°C。
8.如權(quán)利要求1-7任何一項所述的方法，其特征在于，所述第二階段中，4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)與叔胺2的投料摩爾比為1 1 6，優(yōu)選1 1 3，更優(yōu)選1 1 1. 5。
9.如權(quán)利要求1-8任何一項所述的方法，其特征在于，所述惰性溶劑1或惰性溶劑2獨立地選自烴、醚、酮、酯或者其組合。
10.如權(quán)利要求1-9任何一項所述的方法，其特征在于，所述惰性溶劑1或惰性溶劑2 獨立地選自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸異丁酯或者其組合。
11.如權(quán)利要求1-10任何一項所述的方法，其特征在于，所述叔胺1或叔胺2獨立地選自吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、咪唑、二甲基氨基吡啶或其組合。
12.索拉非尼的制備方法，包括1)第一階段三光氣和4-(4_氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)在叔胺1 存在下于惰性溶劑1中反應，得到含有4-(4-異氰酸酯基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺 (III’ )的溶液，無需分離純化；2)第二階段4_(4-異氰酸酯基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III’ )和3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)在叔胺2存在下于惰性溶劑2中反應，得到索拉非尼(IV)； 所述叔胺1和叔胺2相同或不同，所述惰性溶劑1和惰性溶劑2相同或不同。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于1)所述第一階段包括將三光氣溶于所述惰性溶劑1中，然后加入4-(4_氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)與所述叔胺1在所述惰性溶劑1中的溶液，得到含有 4_(4-異氰酸酯基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III’ )的溶液，無需分離純化；2)所述第二階段包括向第一階段所得反應液中，加入3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)與所述叔胺2在所述惰性溶劑2中的溶液，得到索拉非尼(IV)。
14.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于，三光氣和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)的投料摩爾比為0.3 2 1，優(yōu)選0.33 1 1，更優(yōu)選0.35 0.5 1。
15.如權(quán)利要求12-14任何一項所述的方法，其特征在于，所述第一階段中，4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)與叔胺1的投料摩爾比為1 1 6，優(yōu)選1 1 3，更優(yōu)選1 1 1. 5。
16.如權(quán)利要求12-15任何一項所述的方法，其特征在于，所述第一階段中，反應溫度為0°C到所述惰性溶劑1的回流溫度，優(yōu)選10 50°C，更優(yōu)選20 40°C。
17.如權(quán)利要求12-16任何一項所述的方法，其特征在于，4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)與3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)的投料摩爾比為1 0.6 3，優(yōu)選1 0.8 2，更優(yōu)選1 0.9 1.2。
18.如權(quán)利要求12-17任何一項所述的方法，其特征在于，所述第二階段中，反應溫度為10°C到所述惰性溶劑2的回流溫度，優(yōu)選15 60°C，更優(yōu)選20 50°C。
19.如權(quán)利要求12-18任何一項所述的方法，其特征在于，所述第二階段中，3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)與叔胺2的投料摩爾比為1 1 6，優(yōu)選1 1 3，更優(yōu)選1 1 1.5。
20.如權(quán)利要求12-19任何一項所述的方法，其特征在于，所述惰性溶劑1或惰性溶劑 2獨立地選自烴、醚、酮、酯或者其組合。
21.如權(quán)利要求12-20任何一項所述的方法，其特征在于，所述惰性溶劑1或惰性溶劑 2獨立地選自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸異丁酯或者其組合。
22.如權(quán)利要求12-21任何一項所述的方法，其特征在于，所述叔胺1或叔胺2獨立地選自吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、咪唑、二甲基氨基吡啶或其組合。
23.索拉非尼鹽的制備方法，包括1)按照權(quán)利要求1-22任何一項所述的方法制備索拉非尼；2)索拉非尼和酸成鹽。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述索拉非尼鹽是索拉非尼對甲苯磺酸鹽，所述酸是一水合對甲苯磺酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種索拉非尼的制備方法，包括1)第一階段三光氣和3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)在叔胺1存在下于惰性溶劑1中反應，得到含有3-三氟甲基-4-氯苯基異氰酸酯(II’)的溶液，無需分離純化；2)第二階段3-三氟甲基-4-氯苯基異氰酸酯(II’)和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)在叔胺2存在下于惰性溶劑2中反應，得到索拉非尼(IV)。其中所述叔胺1和叔胺2相同或不同，所述惰性溶劑1和惰性溶劑2相同或不同，3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)的投料次序可以互換。本發(fā)明的方法操作簡便，反應時間短，無需分離高反應活性中間體，無需特殊設(shè)備和條件，收率高。
文檔編號C07D213/81GK102219733SQ20101014659
公開日2011年10月19日 申請日期2010年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月14日
發(fā)明者張慶文 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院