專利名稱：由鹽酸小檗堿生產(chǎn)四氫小檗堿的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及小檗堿衍生物一四氫小檗堿，尤其是涉及一種用鹽酸小檗堿生產(chǎn)四氫小檗堿的方法。
背景技術(shù)：
小檗堿(Berberine又稱黃連素)在自然界分布很廣，黃連、黃柏、延胡索、三顆針 等都是提取小檗堿的主要原料。小檗堿的鹽酸鹽有明顯的抑菌消炎作用，臨床用于治療細 菌性痢疾和腸胃炎等疾病已有幾十年歷史，由于其廣泛的藥理活性，且副作用少，毒性低， 近年來得到國內(nèi)外的廣泛研究，在飼料行業(yè)、化妝品領(lǐng)域以及食品行業(yè)也得到了相應(yīng)的認 可純天然、無毒性、高功效。四氫小檗堿就是在研究小檗堿的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的衍生物，由天然鹽酸小檗堿氫 化而成的四氫小檗堿是一種消旋體，其中至少有2個光學異構(gòu)體，國際上通用表述為 DL-Tetrahydroberberine或DL-Canadine，商品名叫坎拿丁。四氫小檗堿不僅可用作醫(yī)藥 原料或輔料成分，發(fā)揮其鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、降壓和抗心律失常等多重作用，而且還可用作醫(yī) 藥中間體，還能作為藥品合成或新藥研發(fā)的前體物。目前，國內(nèi)最新的查新報告顯示，四氫 小檗堿的實驗室研究還沒有專業(yè)的技術(shù)報告，其技術(shù)市場和產(chǎn)品市場都沒有實驗性生產(chǎn)或 批量生產(chǎn)，由鹽酸小檗堿加氫生產(chǎn)四氫小檗堿的大批量工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)，現(xiàn)階段也沒有更 確切的專業(yè)報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種由鹽酸小檗堿生產(chǎn)四氫小檗堿的方法。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明可采取下述技術(shù)方案本發(fā)明所述的由鹽酸小檗堿生產(chǎn)四氫小檗堿的方法，它包括下述加工步驟第一步取醫(yī)藥級(含量在80%以上)鹽酸小檗堿于反應(yīng)容器中，按照溶媒量與 原料量5-50 1之比例加入有機溶媒，加熱攪拌使其溶解完全；第二步在上述溶液中加入加氫試劑，在30-90°C溫度下攪拌反應(yīng)0. 5-lh ；反應(yīng) 過程中溶液顏色變化非常明顯，黃色一可樂色一紅棕色一土黃色一黃綠色或金黃色或淺黃 色；第三步反應(yīng)完成后，對反應(yīng)液趁熱過濾除去雜質(zhì)，0_15°C的低溫結(jié)晶后過濾得粗 反應(yīng)物，粗反應(yīng)物中四氫小檗堿含量在90% -95%之間；再用有機溶媒重結(jié)晶1-3次，烘干 后即可得到金黃色、黃綠色或淺黃色針狀結(jié)晶成品。經(jīng)檢測，結(jié)晶成品中四氫小檗堿的含量 在98%以上。重結(jié)晶后還可用蒸餾水沖洗再烘干。所述有機溶媒可采用低沸點、低碳鏈的丙酮、乙醇、甲醇、氯仿或石油醚。所述加氫試劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀，也可以直接通入純度為99%以上的純凈氫 氣，如果氫氣純度低、有空氣，容易引起爆炸危險。當加氫試劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀時，其滴加速度為0. l-30ml/min，攪拌速度為2-200 轉(zhuǎn) /S。當加氫試劑為氫氣時，通氣量為1-15氣泡個/S，攪拌速度為2-200轉(zhuǎn)/S。本發(fā)明產(chǎn)品結(jié)晶的顏色，其深淺主要依賴于原料鹽酸小檗堿的來源，如來源于黃 連的鹽酸小檗堿生產(chǎn)出的最終產(chǎn)品顏色深黃、來源于黃柏的鹽酸小檗堿生產(chǎn)出的最終產(chǎn)品 顏色金黃等，所以最終結(jié)晶產(chǎn)品分別會有針狀的金黃色、黃色、淺黃色、無色結(jié)晶；另外， 原料鹽酸小檗堿的純度也對產(chǎn)品的顏色有影響，如醫(yī)藥級鹽酸小檗堿的純度為98%以上 時，所得產(chǎn)品的結(jié)晶顏色很淺，為淺黃色甚至于無色。取本發(fā)明所得結(jié)晶產(chǎn)品與四氫小檗堿對照品，分別點于同一硅膠G薄板上，以氯 仿甲醇=10 0.7為展開劑展開，噴以改良的碘化鉍鉀溶液顯色，二者Rf值相同，黃色
斑點一致。本發(fā)明所得結(jié)晶產(chǎn)品核磁共振的數(shù)據(jù)為1HWR(CDCISJMS)δ :6. 95 (1Η, s)，6· 91 (1Η, d, J = 7. 5Ηζ)，6· 80 (1H, d, J = 7. 5Hz)，6· 64 (1H, s)， 5. 95 (2H, s)，3. 86 (3H, s)，3. 83 (3H, s)13C NMR1 52.9 2 29.6 3 127.6 4 109. 1 5 147.36 146.1 7 109.1 8 130.9 9 57.4 10 32. 111 128.9 12 128.7 13 110.7 14 147.3 15 151.516 127.6 17 50.4 18 100.3 19 57.4 20 55.7本發(fā)明的優(yōu)點在于制備方法簡單，不需要復(fù)雜的設(shè)備，不需要嚴格的生產(chǎn)條件，最 終所得成品的純度可高達98%以上，產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率達到70%以上，完全適用于工業(yè)化批量生 產(chǎn)；由于目前原料鹽酸小檗堿價格偏低(每公斤僅為數(shù)百元)、非常容易得到，致使新產(chǎn)品 四氫小檗堿的價格可以大幅降低，與某些動輒數(shù)萬元的合成醫(yī)藥原料相比，具有非常的價 格優(yōu)勢，較低的產(chǎn)品價格將使其在國內(nèi)外市場上具有很大的前景。


圖1是本發(fā)明所述鹽酸小檗堿氫化為四氫小檗堿的反應(yīng)式。
具體實施例方式實施例1 稱取鹽酸小檗堿50g于適當?shù)娜萜髦?，加入純?0%的甲醇500ml，加熱使完全 溶解；以30ml/min的速度邊滴加事先配制好的NaBH4溶液邊進行攪拌，攪拌速度為90轉(zhuǎn) /S，至溶液顏色不再變化、氣泡不再產(chǎn)生為反應(yīng)完全，反應(yīng)溫度控制在55士5°C，反應(yīng)時間 30min;趁熱過濾，因鹽酸小檗堿和四氫小檗堿在甲醇溶液中的溶解度不同，必要時于過濾 后再加入1-3次上述數(shù)量的純度95%的甲醇，加熱溶解剩余物使重結(jié)晶，趁熱過濾，除去原 料和反應(yīng)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，將濾液置于0-15°C結(jié)晶容器中結(jié)晶，不再產(chǎn)生結(jié)晶時過濾回 收溶媒，過濾物用蒸餾水沖洗1-3次，烘干結(jié)晶物，經(jīng)檢測可得到純度98%以上的四氫小檗 堿黃綠色針狀結(jié)晶體，收率達68%以上。實施例2
稱取鹽酸小檗堿IOOg于適當?shù)娜萜髦校尤爰兌?0%的甲醇1200ml，加熱使完全 溶解；另通入99%以上純度的氫氣，緩慢攪拌，攪拌速度為20轉(zhuǎn)/S，并控制氣體流速1-15 氣泡個/S，使氣泡連續(xù)，至溶液顏色不再變化、氣泡不再產(chǎn)生為反應(yīng)完全，反應(yīng)溫度控制在 55士5°C，反應(yīng)時間Ih ；趁熱過濾，必要時于過濾后再加入1-3次上述數(shù)量的純度95%的 甲醇，加熱溶解剩余物使重結(jié)晶，趁熱過濾，除去原料和反應(yīng)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，濾液置于 0-15°C結(jié)晶容器中結(jié)晶，不再產(chǎn)生結(jié)晶時過濾回收溶媒，過濾物用蒸餾水沖洗1-3次，烘干 結(jié)晶物，經(jīng)檢測可得到純度98%以上的四氫小檗堿黃綠色針狀結(jié)晶體，收率達70%以上。 實施例3 稱取鹽酸小檗堿IOg于適當?shù)娜萜髦校尤爰兌?0%的乙醇100ml，加熱使完全 溶解；以15ml/min的速度邊滴加事先配制好的KBH4溶液邊攪拌，攪拌速度為180轉(zhuǎn)/S，至 溶液顏色不再變化、氣泡不再產(chǎn)生為反應(yīng)完全，反應(yīng)溫度控制在75士5°C，時間在為45min ； 趁熱過濾，過濾后可再加入1-3次上述數(shù)量的純度95%的乙醇，加熱溶解剩余物使重結(jié)晶， 趁熱過濾，除去原料和反應(yīng)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，濾液置于0-15°C結(jié)晶容器中結(jié)晶，回收溶媒 后，過濾物可用蒸餾水沖洗1-3次，烘干結(jié)晶物，經(jīng)檢測可得到98%以上的四氫小檗堿淺黃 色針狀結(jié)晶體，收率達65%以上。實施例4 稱取鹽酸小檗堿IOg于適當?shù)娜萜髦校尤胧兔?60-90) 300ml，水浴加熱使完 全溶解；以5ml/min的速度邊滴加邊攪拌事先配制好的NaBH4溶液，攪拌速度為200轉(zhuǎn)/S， 至溶液顏色不再變化、氣泡不再產(chǎn)生為反應(yīng)完全，反應(yīng)溫度控制在70士 10°C，時間在Ih ；趁 熱過濾，過濾后可再加入1-2次上述數(shù)量規(guī)格的石油醚，加熱溶解剩余物使重結(jié)晶，趁熱過 濾，除去原料和反應(yīng)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，濾液置于0-15°C結(jié)晶容器中結(jié)晶，回收溶媒后，過 濾物可用蒸餾水沖洗1-3次，烘干結(jié)晶物，經(jīng)檢測可得到98%以上的四氫小檗堿淺黃色的 針狀結(jié)晶體，該法可使收率達85%以上。實施例5 稱取鹽酸小檗堿IOg于適當?shù)娜萜髦?，加入化學純丙酮500ml，水浴溫熱使完全溶 解；另通入99%以上的高純度氫氣，緩慢攪拌，攪拌速度為2轉(zhuǎn)/S，并控制氣體流速2-5氣 泡個/S，使氣泡連續(xù)，反應(yīng)時間55min，至溶液不再有氣泡產(chǎn)生為反應(yīng)完全，反應(yīng)溫度控制 在32士2°C ；趁熱過濾，必要時于過濾后再加入1-3次上述數(shù)量的化學純丙酮，溫熱溶解剩 余物使重結(jié)晶，趁熱過濾，除去原料和反應(yīng)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，濾液置于0-15°C結(jié)晶容器中 結(jié)晶，不再產(chǎn)生結(jié)晶時過濾回收溶媒，過濾物用蒸餾水沖洗1-3次，烘干結(jié)晶物，經(jīng)檢測可 得到純度98%以上的四氫小檗堿黃綠色針狀結(jié)晶體，收率達70%以上。實施例6 稱取鹽酸小檗堿5g于適當?shù)娜萜髦校尤爰兌?0%的乙醇250ml，加熱使完全溶 解；以0. lml/min的速度邊滴加事先配制好的KBH4溶液邊攪拌，攪拌速度為200轉(zhuǎn)/S，至溶 液顏色不再變化、氣泡不再產(chǎn)生為反應(yīng)完全，反應(yīng)溫度控制在85士5°C，時間在60min ；趁熱 過濾，過濾后可再加入1-3次上述數(shù)量的純度40%的乙醇，加熱溶解剩余物使重結(jié)晶，趁熱 過濾，除去原料和反應(yīng)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，將濾液置于0-15°C結(jié)晶容器中結(jié)晶，不再產(chǎn)生結(jié) 晶時過濾回收溶媒，過濾物用蒸餾水沖洗1-3次，烘干結(jié)晶物，經(jīng)檢測可得到純度98%以上 的四氫小檗堿黃綠色針狀結(jié)晶體，收率達72%以上。
實施例7
稱取鹽酸小檗堿IOg于適當?shù)娜萜髦?，加入化學純氯仿500ml，水浴溫熱使完全 溶解；另通入99%以上的高純度氫氣，緩慢攪拌，攪拌速度為5轉(zhuǎn)/S，并控制氣體流速2-5 氣泡個/S，使氣泡連續(xù)，反應(yīng)時間lh，至溶液不再有氣泡產(chǎn)生為反應(yīng)完全，反應(yīng)溫度控制在 33士2°C ；趁熱過濾，必要時于過濾后再加入1-3次上述數(shù)量的化學純氯仿，加熱溶解剩余 物使重結(jié)晶，趁熱過濾，除去原料和反應(yīng)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，濾液置于0-15°C結(jié)晶容器中結(jié) 晶，不再產(chǎn)生結(jié)晶時過濾回收溶媒，過濾物用蒸餾水沖洗1-3次，烘干結(jié)晶物，經(jīng)檢測可得 到純度98%以上的四氫小檗堿黃綠色針狀結(jié)晶體，收率達65%以上。
權(quán)利要求
一種由鹽酸小檗堿生產(chǎn)四氫小檗堿的方法，其特征在于它包括下述加工步驟第一步取醫(yī)藥級鹽酸小檗堿于反應(yīng)容器中，按照溶媒量與原料量5-50∶1之比例加入有機溶媒，加熱攪拌使其溶解完全；第二步在上述溶液中加入加氫試劑，在30-90℃溫度下攪拌反應(yīng)0.5-1h；第三步反應(yīng)完成后，對反應(yīng)液趁熱過濾除去雜質(zhì)，0-15℃低溫結(jié)晶后過濾得粗反應(yīng)物；再用有機溶媒重結(jié)晶1-3次，烘干后即得金黃色、黃綠色或淺黃色針狀結(jié)晶成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由鹽酸小檗堿生產(chǎn)四氫小檗堿的方法，其特征在于所述有 機溶媒為丙酮、乙醇、甲醇、氯仿或石油醚。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由鹽酸小檗堿生產(chǎn)四氫小檗堿的方法，其特征在于所述加 氫試劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀或氫氣。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的由鹽酸小檗堿生產(chǎn)四氫小檗堿的方法，其特征在于所述加 氫試劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀時，滴加速度為0. l-30ml/min，攪拌速度為2-200轉(zhuǎn)/S。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的由鹽酸小檗堿生產(chǎn)四氫小檗堿的方法，其特征在于所述加 氫試劑為氫氣時，通氣量為1-15氣泡個/S，攪拌速度為2-200轉(zhuǎn)/S。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種由鹽酸小檗堿生產(chǎn)四氫小檗堿的方法，它包括1、取醫(yī)藥級鹽酸小檗堿于反應(yīng)容器中，按溶媒量與原料量5-50∶1之比例加入有機溶媒，加熱攪拌使其溶解完全；2、在溶液中加入加氫試劑，在30-90℃溫度下攪拌反應(yīng)0.5-1h；3、反應(yīng)完成后，對反應(yīng)液趁熱過濾除去雜質(zhì)，0-15℃低溫結(jié)晶后過濾得粗反應(yīng)物；再用有機溶媒重結(jié)晶1-3次，烘干后即可得到金黃色、黃綠色或淺黃色針狀結(jié)晶成品。本發(fā)明的優(yōu)點在于制備方法簡單，不需要復(fù)雜的設(shè)備，不需要嚴格的生產(chǎn)條件，最終所得成品的純度可高達98％以上，產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率達到70％以上，完全適用于工業(yè)化批量生產(chǎn)，較低的產(chǎn)品價格將使其在國內(nèi)外市場上具有很大的前景。
文檔編號C07D455/03GK101812061SQ20101014795
公開日2010年8月25日 申請日期2010年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月16日
發(fā)明者付建明, 師伯省, 徐政榮, 趙紅印 申請人:付建明