專利名稱:稠合雜芳基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及稠合雜芳基衍生物及其制備方法,以及這類衍生物作為磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)抑制劑和抗癌劑的應(yīng)用。
背景技術(shù):
磷酯酰肌醇(phosphotidylinositol,PI)是在細(xì)胞膜中發(fā)現(xiàn)的多種磷脂中的一種,在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。磷酯酰肌醇3-激酶(Wiosphoinositidd-kinases, PI3Ks)是使磷酯酰肌醇的肌醇環(huán)的3位磷酸化的酶(D.Whitman等,1988,Nature, 332, 664)。PII催化磷脂酰肌醇形成3,4_ 二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol 3, 4 bisphosphate,PI(3,4))P2)和 3,4,5-三磷酸肌醇(phosphatidylinositol 3,4,5 trisphosphate, PI (3,4,5) P3),引起蛋白激酶C的活化和細(xì)胞內(nèi)鈣動(dòng)員[MJ Berridge等, Nature,312,315(1984),Y Nishizuka, Science,225,1365(1984)]。PII根據(jù)生理底物特異性可分為I及II,III型。類型I是由PllO催化亞單元和 p85調(diào)節(jié)亞單元組成的雜二聚體。該家族以調(diào)節(jié)伙伴和調(diào)節(jié)機(jī)理為基礎(chǔ)進(jìn)一步被分成類型 Ia (pi 10 α,pi 10 β,pi 10 δ)和類型Hd (pi 10 Y)酶。類型Ia被酪氨酸激酶體系活化,類型 Λ被6蛋白偶聯(lián)的受體活化。類型II包括Pi;3KC2a、C2i3和C2 γ亞型,其特征為在C末端含有C2結(jié)構(gòu)域,已知PI和PI 為II類PII的底物。III類PII底物只有PI。PII 亞型中研究進(jìn)行得最廣泛的是類型la。類型Ia是由IlOkDa的催化亞單位和85/55kDa的調(diào)節(jié)亞單位構(gòu)成的。調(diào)節(jié)亞單位含有SH2結(jié)構(gòu)域,可由與具有酪氨酸激酶活性的生長(zhǎng)因子受體或癌基因產(chǎn)物磷酸化的酪氨酸殘基結(jié)合,誘導(dǎo)PllO催化性亞單位(使其脂類底物磷酸化)的PI3K活性?,F(xiàn)在有相當(dāng)有力的證據(jù)表明,類型IaPI3K酶直接或間接地在各種人類癌癥中有致腫瘤性(Vivanco and Sawyers, Nature ReviewsCancer,2002,2,489—501)。PI3K 其它亞型對(duì)心血管和免疫抑制疾病發(fā)生相關(guān)。因此,PUK抑制劑可用作抗癌劑而倍受關(guān)注,并成為腫瘤領(lǐng)域一大研究熱點(diǎn)。 Wortmannin[H Yano 等,J Biol Chem. ,263,16178,1993]和下式表示的 LY^4002[CJ Vlahos等,J Biol Chem.,269,5241,1994]是兩個(gè)已知的第一代廣譜PII抑制劑。它們對(duì) PUK各亞型選擇性小,且毒性大。隨后眾多以PUK為靶點(diǎn)的化合物紛紛進(jìn)入臨床研究,其中一部分為PI3K選擇性抑制劑,如進(jìn)入臨床I期的GDC-0941 (Class I PI3K inhibitor, Institute of Cancer Research UK), XL-147 (Class I PI3K inhibitor, Exelixis Inc), 和 PX-866(PI3K α , δ and y isoformsinhibitor, Oncothyreon);還有部分為 PI3K/ mTOR雙重抑制劑,如進(jìn)入臨床II期的BEZ235和BGT226 (Novartis AG),進(jìn)入臨床I期的 SF-1126(SemaforePharmaceuticals Inc)禾口 XL-765 (Exelixis Inc)。
權(quán)利要求
1.如以下通式(I)表示的稠合雜芳基衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,式中的記號(hào)表示以下含義 X :0、S 或 NH,R1和R2 與鄰接的N原子相連成的-NR1R2為含氮飽和雜環(huán)基,R3 可帶有0 5個(gè)選自A組的取代基的芳基、或可帶有0 5個(gè)選自A組的取代基的雜芳基,或可帶有0 5個(gè)選自A組的取代基的環(huán)烷基、或含氮飽和雜環(huán)基, A 組包括-OR、-NRR'、-C0-R、-C00-R、-CONRR'、-NH-CO-R、-SO2R, -NO2, R和R'可相同也可不相同,為-H、-低級(jí)烷基或-芳基。
2.如權(quán)利要求1所述的稠合雜芳基衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,所述的X為0或S。
3.如權(quán)利要求2所述的稠合雜芳基衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,所述的R1和R2與鄰接的N原子相連成的-NR1R2為-嗎啉代。
4.如權(quán)利要求2所述的稠合雜芳基衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,所述的R3為可被至少一個(gè)選自-OH、-OCH3> -NO2和-NH2的取代基取代的苯基。
5.如權(quán)利要求2所述的稠合雜芳基衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,所述的R3為可被至少一個(gè)選自-OH、-0CH3、-NO2和-NH2的取代基取代的雜芳基。
6.如權(quán)利要求2所述的稠合雜芳基衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,所述的R3為吡啶基。
7.如權(quán)利要求1所述的稠合雜芳基衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,它選自3- -嗎啉代噠嗪并[3 ‘,4 3- -嗎啉代噠嗪并[3 ‘,4 3- -嗎啉代噠嗪并[3 ‘,4 3- -嗎啉代噠嗪并[3 ‘,4 3- (4-硫代嗎啉代噠嗪并[3 3- (4-硫代嗎啉代噠嗪并[3 3-(4-硫代嗎啉代噠嗪并[3 3- -嗎啉代噠嗪并[3 ‘,4 3- -嗎啉代噠嗪并[3 ‘,44 4 4 4 ,4 ,4 ,4 4 45]噻吩并[3,2-d] (2-嘧啶基))苯甲醚; 5]噻吩并[3,2-d] (2-嘧啶基))苯酚; 5]呋喃并[3,2-d] (2-嘧啶基))苯甲醚; 5]呋喃并[3,2-d] (2-嘧啶基))苯酚; 4,5]噻吩并[3,2-d] (2-嘧啶基))苯甲醚 4,5]噻吩并[3,2-d] (2-嘧啶基))硝基苯 4,5]噻吩并[3,2-d] (2-嘧啶基))苯酚; 5]噻吩并[3,2-d] (2-嘧啶基))苯胺; 5]噻吩并[3,2-d] (2-嘧啶基))吡啶,或它們藥學(xué)上可接受的鹽。
8.醫(yī)藥組合物,它包含權(quán)利要求1所述的稠合雜芳基衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和制藥學(xué)上允許的載體。
9.權(quán)利要求1的式I化合物在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
10.一種制備權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法,它包括步驟
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種稠合雜芳基衍生物、其制備方法以及應(yīng)用。本發(fā)明所述衍生物是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑,具有良好的PI3K抑制作用和癌細(xì)胞增殖抑制作用,從而可用作治療腫瘤的治療劑。
文檔編號(hào)C07D495/14GK102234286SQ201010154619
公開(kāi)日2011年11月9日 申請(qǐng)日期2010年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月23日
發(fā)明者匡榮仁, 張鵬, 郭建輝 申請(qǐng)人:上海艾力斯醫(yī)藥科技有限公司