專利名稱：一種制備2-鹵代-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成有機(jī)化學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種制備2-鹵代-1- (2- (2，4- 二
甲基苯氧基)苯基)乙酮改進(jìn)方法。
背景技術(shù)：
阿巴芬凈(Abafungin，Abasol)，結(jié)構(gòu)式如(A)，化學(xué)名N_(4_ (2_ (2，4_ 二 甲基苯 氧基)苯基)-1，3-噻唑-2-基)-1，4，5，6-四氫嘧啶-2-胺，它是第一個氨基噻唑類抗真 菌藥，由York Pharma公司開發(fā)。阿巴芬凈具有雙重抗真菌作用，即能抑制真菌又能殺死真 菌，阿巴芬凈具有廣譜抗菌活性，適應(yīng)癥包括指(趾)甲真菌病，陰道念珠菌感染，細(xì)菌合并
真菌感染外陰陰道炎，各種皮膚細(xì)菌性皮炎以及某些座瘡。
<formula>formula see original document page 3</formula>式(A)目前，阿巴芬凈的報道合成方法主要是通過四氫嘧啶基硫脲與2-鹵代_1-(2-(2， 4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮縮合制備而得(如美國專利公開號US4956370)。具體路線
如下
<formula>formula see original document page 3</formula>式(I)式(A)2-鹵代-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮，如結(jié)構(gòu)式⑴是關(guān)鍵中間體之 一。US4956370報道，以磺酰氯為氯化試劑制備2-氯-l-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基) 乙酮，而2-溴-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮目前無文獻(xiàn)報道其制備方法。根據(jù)US4956370，試驗(yàn)中以磺酰氯為氯化試劑，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低，且同時有二氯 代副產(chǎn)物生成；另外，2-氯-l-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮和二氯代副產(chǎn)物難以分離，難以制得足夠純的2-氯代-l-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮用于阿巴芬凈的 制備，因此我們認(rèn)為該方法轉(zhuǎn)化率低，純度差，同時反應(yīng)中磺酰氯轉(zhuǎn)化為磺酸，環(huán)境污染大， 不適合工業(yè)化生產(chǎn)。皺新琢等人報道了 α -單氯代酮類化合物的一種快速制備方法(見中國專利公開號CN101429082)，在硅膠存在下，與二氯海因反應(yīng)制得。該方法適用于通式(IV)，如下<formula>formula see original document page 4</formula>
(IV)其中Rl 為苯基，或者含有-CH3、-C2H5、-C00H、-C00CH3、-C00C2H5、CN、Ν02、Cl、 Br、I取代基中的1 3個非鄰位取代基苯基中的一個；R2為-H、-C00CH3、-C00C2H5、_C00C 3H7、-C0CH3、苯基或取代苯中基中的一個。同時還指出Rl為取代苯基時，4-位取代時收率 最好，3-位取代時收率明顯降低，作者未報道該方法是否適用于Rl為2-位取代苯基類化合 物。α-單溴代酮的制備常以液溴為溴化試劑，由于目的物如結(jié)構(gòu)式⑴中存在芐位 甲基，與液溴也會反應(yīng)，因此該方法無法得到較純的2-溴-1-(2-(2，4- 二甲基苯氧基)苯 基)乙酮。以硅膠為催化劑，以二溴海因?yàn)殇寤瘎┠芊耥樌频媚繕?biāo)物，需進(jìn)一步研究。2-鹵代-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮是合成阿巴芬凈關(guān)鍵中間體，探 索適合于工業(yè)化生產(chǎn)的方法極為必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供2-鹵代-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮一種新 的制備方法。該方法反應(yīng)條件溫和，轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)物純度高，污染小，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
<formula>formula see original document page 4</formula>
(II)(III)(I)本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的以1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮為原料，如結(jié)構(gòu)式(II)，如結(jié)構(gòu)式(III) 即二氯海因或二溴海因?yàn)辂u代試劑，可選擇在硅膠催化下進(jìn)行反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物。由于1-(2-(2，4_二甲基苯氧基)苯基)乙酮中除了羰基α位甲基外，還存在芐位 甲基，因此存在多個位點(diǎn)發(fā)生反應(yīng)的情況。一是羰基α位鹵化后進(jìn)一步鹵化產(chǎn)生副產(chǎn)物； 一是芐位甲基鹵化產(chǎn)生雜質(zhì)。為此對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。鹵代試劑的用量為原料的0. 5 1. 1倍，優(yōu)選為0. 8 1. 0倍；用量少于0. 5倍時反應(yīng)不完全，過多會有較多雜質(zhì)生成。催化劑為市售硅膠，其用量為原料質(zhì)量的0. 01 1. 0倍；反應(yīng)中使用的溶劑可以為醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇等；或醇類溶劑與乙腈等混合溶劑。制備2-氯代-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮，反應(yīng)溫度為10-100°C，具 體為20-80°C，優(yōu)選為為30 50°C。在較高溫度時反應(yīng)快，雜質(zhì)較多；在低于20°C反應(yīng)時， 反應(yīng)較慢。反應(yīng)時間為0.5-10小時。制備2-溴代-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮，反應(yīng)溫度為10_65°C，具體 為15-50°C，優(yōu)選為為25 35°C。二溴海因較二氯海因活潑，在較高溫度時極易產(chǎn)生雜質(zhì)， 且二溴海因最好滴加入。反應(yīng)時間為0. 5-10小時。本發(fā)明積極效果在于探索發(fā)現(xiàn)了一種制備阿巴芬凈關(guān)鍵中間體2-鹵 代-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮適合工業(yè)化生產(chǎn)，收率高，所得產(chǎn)品不經(jīng)純化可 直接用于阿巴芬凈的合成，該方法是污染小的有效制備方法，具有潛在的經(jīng)濟(jì)價值。


附圖1磺酰氯法柱層析純化產(chǎn)物附圖2磺酰氯法柱層析純化雜質(zhì)附圖3 二氯海因法制得的產(chǎn)物下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí) 施例范圍之中
具體實(shí)施例實(shí)施例1 化合物(I，X = Cl)的制備參照US4956370方法，將如式(II)所示原料2. 4克，用二氯甲烷20ml溶解，在25°C 下，加入磺酰氯1. 5克，然后在25°C反應(yīng)，2小時后原料未反應(yīng)。35°C條件下繼續(xù)反應(yīng)28小 時，HPLC顯示原料轉(zhuǎn)化率為70 %，其中有二氯代雜質(zhì)生成。柱層析分離得產(chǎn)物0. 75g (M+Na, 297，附圖 1)，二氯代雜質(zhì) 0. 68g(M+Na，331，附圖 2)。實(shí)施例2 化合物(I，X = Cl)的制備如式(II)所示原料24. 2克，硅膠(200-300目)1. 3克，甲醇350ml，二氯海因20. 0 克依次置于反應(yīng)瓶中，加熱至60°C，1小時后TLC顯示反應(yīng)完全。減壓濃縮去除甲醇，然后加 入水，乙酸乙酯，攪拌，分層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮， 得到油狀物28克，HPLC純度85. 74%。質(zhì)譜與結(jié)構(gòu)相符。實(shí)施例3 化合物(I，X = Cl)的制備如式(II)所示原料24. 2克，硅膠(200-300目)1. 3克，甲醇350ml，置于反應(yīng)瓶 中，加熱至50°C，分批加入二氯海因20.0克，在1小時內(nèi)加完，加完后半小時TLC顯示反應(yīng) 完全。減壓濃縮去除甲醇，然后加入水，乙酸乙酯，攪拌，分層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無 水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到油狀物27. 6克，HPLC純度90. 43%。質(zhì)譜與結(jié)構(gòu)相符實(shí)施例4 化合物(I，X = Cl)的制備如式(II)所示原料2. 5克，硅膠(200-300目)0. 25克，甲醇10ml，二氯海因2. 0 克，10°c反應(yīng)，2小時后，HPLC顯示僅有22. 5%原料反應(yīng)。
實(shí)施例5 化合物(I，X = Cl)的制備如式(II)所示原料2. 44克，硅膠(200-300目)0· 23克，甲醇20ml，二氯海因2.0 克，置于反應(yīng)瓶中，加熱至30°C，2小時后TLC顯示反應(yīng)完全。減壓濃縮去除甲醇，然后加入 水，乙酸乙酯，攪拌，分層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得 到油狀物2. 8克，HPLC純度92. 57%，質(zhì)譜與結(jié)構(gòu)相符。實(shí)施例6 化合物(I，X = Cl)的制備如式(II)所示原料4. 8克，硅膠(200-300目)0· 5克，乙腈20ml,甲醇10ml，依次 置于反應(yīng)瓶中，加熱至40°C，滴加入二氯海因乙腈溶液3. 8克(用乙腈30ml溶解)，滴加1 小時，滴加完后半小時，TLC顯示反應(yīng)完全。減壓濃縮去除溶劑，然后加入水，乙酸乙酯，攪 拌，分層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到油狀物5. 3克， HPLC純度89. 74%。質(zhì)譜與結(jié)構(gòu)相符。實(shí)施例7 化合物(I，X = Br)的制備如式(II)所示原料2. 44克，硅膠(200-300目)0. 23克，甲醇20ml，置于反應(yīng)瓶 中，加熱至30°C，分批加入二溴海因2. 9克，1小時內(nèi)加完，滴加完半小時后TLC顯示反應(yīng)完 全。減壓濃縮去除甲醇，然后加入水，乙酸乙酯，攪拌，分層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水 硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到油狀物3. 2克，HPLC純度85. 23%實(shí)施例8 化合物(I，X = Br)的制備如式(II)所示原料2. 44克，硅膠(200-300目)0. 23克，甲醇20ml，置于反應(yīng)瓶 中，加熱至40°C，分批加入二溴海因2. 9克，1小時內(nèi)加完，滴加完半小時后TLC顯示反應(yīng)完 全。減壓濃縮去除甲醇，然后加入水，乙酸乙酯，攪拌，分層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水 硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到油狀物3. 5克，HPLC純度80. 45%。
權(quán)利要求
一種制備如式(I)所示的2-鹵代-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮的方法，具體如下以式(II)1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮為起始原料，與鹵化試劑如結(jié)構(gòu)式(III)在一定溶劑中于30-50℃溫度下反應(yīng)得到；其中鹵化試劑的用量優(yōu)選為化合物(II)摩爾用量的0.8～1.0倍。X＝Cl，BrX＝Cl，BrFSA00000099596700011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述，2-鹵代-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮的制備方法， 其特征在于可選擇在硅膠存在下，以式(II) 1-(2-(2，4_ 二甲基苯氧基)苯基)乙酮為起 始原料，與鹵化試劑如結(jié)構(gòu)式(III)在一定溶劑中，于30-50°C溫度下反應(yīng)得到；其中鹵化 試劑的用量優(yōu)選為化合物(II)摩爾用量的0. 8 1. 0倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述，反應(yīng)中使用的溶劑可以為醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇或醇類 溶劑與乙腈等混合溶劑。
4.如權(quán)利要求1-3任意之一所述的方法，其特征在于1-(2-(2，4_二甲基苯氧基)苯 基)乙酮與結(jié)構(gòu)式(III)所示化合物二氯海因(X = Cl)反應(yīng)，反應(yīng)溫度優(yōu)選為30-50°C。
5.如權(quán)利要求1-3任意之一所述的方法，其特征在于1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯 基)乙酮與結(jié)構(gòu)式(III)所示化合物二溴海因(X = Br)反應(yīng)，反應(yīng)溫度優(yōu)選為20-35°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及2-鹵代-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮如結(jié)構(gòu)式(I)的制備方法。即以式(II)1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮為起始原料，與鹵化試劑如結(jié)構(gòu)式(III)在一定溶劑中于30-50℃溫度下反應(yīng)得到；其中鹵化試劑的用量優(yōu)選為化合物(II)摩爾用量的0.8～1.0倍。該化合物用于制備阿巴芬凈(Abafungin)，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率95％，純度85-90％，所得產(chǎn)品不經(jīng)純化可直接用于阿巴芬凈的合成。該方法污染小，操作簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C49/84GK101823946SQ20101016942
公開日2010年9月8日 申請日期2010年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月27日
發(fā)明者徐紅, 時惠麟, 王哲烽, 王小梅, 隋強(qiáng) 申請人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院