專利名稱：化合物5^′-甲氧基-3^′,4^′-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制藥領(lǐng)域，特別涉及一種從胡椒屬植物中提取制備高純度酰胺類(lèi)化合物5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺的方法。
背景技術(shù)：
抑郁癥是以顯著而持久的情緒障礙為主要癥狀的一種精神疾病，以情緒低落、喪失興趣、悲觀失望為主，伴有精神運(yùn)動(dòng)性激越或遲滯、自我評(píng)價(jià)過(guò)低、食欲減退和失眠等癥狀。抑郁癥發(fā)病率很高，幾乎每7個(gè)成年人中就有1個(gè)抑郁癥患者，因此它被稱為精神病學(xué)中的感冒。根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)表的《2002年世界衛(wèi)生報(bào)告》，抑郁癥目前已成為世界第四大疾患，到2020年抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾病。抑郁癥對(duì)患者及其家屬造成的痛苦，對(duì)社會(huì)造成的損失是其他疾病所無(wú)法比擬的。造成這種局面的主要原因是社會(huì)對(duì)抑郁癥缺乏正確的認(rèn)識(shí)，偏見(jiàn)使患者不愿到精神科就診。在中國(guó)，儀有2%的抑郁癥患者接受過(guò)治療，大量的病人得不到及時(shí)的診治，病情惡化，甚至出現(xiàn)自殺的嚴(yán)重后果。另一方面，由于民眾缺乏有關(guān)抑郁癥的知識(shí)，對(duì)出現(xiàn)抑郁癥狀者誤認(rèn)為是鬧情緒，不能給予應(yīng)有的理解和情感支持，對(duì)患者造成更大的心理壓力，使病情進(jìn)一步惡化。抑郁癥主要分為以下幾種類(lèi)型一、內(nèi)源性抑郁癥即有懶、呆、變、憂、慮“五征”(大腦生物胺引對(duì)或絕對(duì)不足)。二、隱匿性抑郁癥情緒低下和憂郁癥狀并不明顯，常常表現(xiàn)為各種軀體不適癥狀， 如心悸、胸悶、中上腹不適、氣短、出汗、消瘦、失眠等
三、青少年抑郁癥，會(huì)導(dǎo)致學(xué)生產(chǎn)生學(xué)習(xí)困難，注意力渙散，記憶力下降，成績(jī)?nèi)嫦陆祷蛲蝗幌陆?，厭學(xué)、恐學(xué)、逃學(xué)或拒學(xué)。四、繼發(fā)性抑郁癥如有的高血壓患者，服用降壓藥后，導(dǎo)致情緒持續(xù)憂郁、消沉。五、產(chǎn)后抑郁癥其特別是對(duì)自己的嬰兒產(chǎn)生強(qiáng)烈內(nèi)疚、自卑、痛恨、恐懼、或厭惡孩子的反常心理?？奁⑹?、吃不下東西，憂郁，是這類(lèi)抑郁癥患者的常見(jiàn)癥狀。六、白領(lǐng)抑郁癥，患有抑郁癥的青年女性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，正常的生理周期也被打亂，癥狀多種多樣，除了精神壓抑、情緒低落、無(wú)所事事、愛(ài)生悶氣、思慮過(guò)度、失眠、多夢(mèng)、頭昏、健忘等主要的精神癥狀外，厭食、惡心、嘔吐、腹脹等消化吸收功能失調(diào)癥狀，月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)期腹痛等婦科癥狀也不少見(jiàn)。目前，臨床上應(yīng)用的抗抑郁藥物主要是氟西汀、帕羅西汀和舍曲林等5 —羥色胺重?cái)z取抑制劑，但由于抑郁癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，誘發(fā)原因較多，針對(duì)某一單一環(huán)節(jié)的藥物往往難以取得滿意療效，合成抗抑郁藥大多存在抗抑郁譜窄、副作用大、藥價(jià)高和停約易復(fù)發(fā)等缺陷，臨床使用過(guò)程中還可能會(huì)出現(xiàn)口干、視力模糊、竇性心動(dòng)過(guò)速、便秘、尿潴留、青光眼加劇、記憶功能障礙；阻滯腎上腺素al受體，可能出現(xiàn)加強(qiáng)哌唑嗪的降壓作用、體位性低血壓、頭昏、反射性心動(dòng)過(guò)速；陰滯組胺hi受體，可出現(xiàn)加強(qiáng)中樞抑制劑作用、鎮(zhèn)靜、嗜睡、增加體重、降低血壓；陰滯多巴胺d2受體，可出現(xiàn)錐體外系癥狀、內(nèi)分泌改變等問(wèn)題。因此，國(guó)
5內(nèi)外在抗抑郁藥的研究與開(kāi)發(fā)方面越來(lái)越注重從天然產(chǎn)物中尋找有活性的先導(dǎo)化合物，通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾發(fā)現(xiàn)新的抗抑郁藥物。中國(guó)專利(申請(qǐng)?zhí)?00410025493. 0)公開(kāi)了大葉蒴中大葉蒴素在制備治療抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺類(lèi)遞質(zhì)重?cái)z取相關(guān)藥物組合物種的應(yīng)用。美國(guó)專利US6858648也公開(kāi)了大葉蒴素及其同系物在抗抑郁等精神類(lèi)疾病方面的應(yīng)用。5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺為大葉蒴素中的一種活性物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)為
權(quán)利要求
、1.5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺的制備方法，其特征在于，經(jīng)過(guò)以下步驟步驟一提取，用溶劑提取藥材，提取液經(jīng)濃縮，得到浸膏；步驟二 色譜柱精制，浸膏用溶劑溶解，加入到色譜柱中，溶媒洗脫，收集洗脫液，濃縮得精制提取物；步驟三色譜柱分離純化，精制提取物溶解后加入到色譜柱中，溶媒洗脫，收集洗脫液， 薄層層析法檢測(cè)，合并含有5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺的洗脫液，濃縮，重結(jié)晶，即得；其中，步驟一中藥材為胡椒屬植物大葉蒴或華南胡椒的地上部分；溶劑選自甲醇、乙醇、或水，提取方式選用回流提取、超聲提取、閃式提取、煎煮提取、溫浸提取、酶法輔助提取、連續(xù)動(dòng)態(tài)逆流提取、滲漉提取、微波提取或超高壓提??；步驟二中溶劑選自甲醇、乙醇、或水，色譜柱選用大孔吸附樹(shù)脂柱、或離子交換樹(shù)脂柱，洗脫溶媒選自甲醇、乙醇或水；步驟三中色譜柱按照填料選用大孔吸附樹(shù)脂柱、離子交換樹(shù)脂柱、硅膠、葡聚糖凝膠及C18鍵合硅膠，流動(dòng)相選自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、異丙醇、石油醚、異丁醇、水中的一種或者一種以上混合，重結(jié)晶選用的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、異丙醇、石油醚、乙酸乙酯、異丁醇、水中的一種或者一種以上混合。
1.
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟一中溶劑選自乙醇或其水溶液，提取方式選用回流提??；步驟二中溶劑選自乙醇或其水溶液，色譜柱選用大孔吸附樹(shù)脂色譜柱，洗脫溶媒選自乙醇或其水溶液；步驟三中色譜柱填料選用硅膠、葡聚糖凝膠及C18鍵合硅膠色譜柱，流動(dòng)相選自石油醚-乙酸乙酯體系，重結(jié)晶選用的溶劑為乙醇-水體系。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟二中樹(shù)脂選用AB-8和D101，樹(shù)脂-生藥比為1 :4-1:1;步驟三中色譜柱填料選用200-300目的硅膠。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，經(jīng)過(guò)以下步驟步驟一，取藥材，粗粉碎，置于提取罐中，加入5-20倍重量的30-95%的溶劑，回流提取1-4次， 每次5分鐘-4小時(shí)，濾過(guò)，減壓濃縮成浸膏；步驟二，浸膏用30-95%的溶劑溶解，加入色譜柱中，用30-95%的洗脫劑洗脫，洗脫1-4BV，收集洗脫液，濃縮至干，得到提取物；步驟三，提取物經(jīng)拌樣，加入色譜柱中，用體積比為1-1 10-1的石油醚-乙酸乙酯梯度洗脫， 薄層法檢測(cè)，合并含有5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺的洗脫液，濃縮至無(wú)液體，析出黃色顆粒，黃色顆粒經(jīng)石油醚洗滌成為白色顆粒，再經(jīng)乙醇-水體系重結(jié)晶，得到5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺的白色結(jié)晶。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，經(jīng)過(guò)以下步驟步驟一，取藥材胡椒屬植物大葉蒴或華南胡椒的地上部分，粗粉碎，置于提取罐中，加入10-15 倍重量的70-95%的溶劑，回流提取2小時(shí)，濾過(guò)，10-15倍重量的70-95%的溶劑，回流提取 2小時(shí)，濾過(guò)，合并兩次濾液，65°C減壓濃縮成RDl. 3-1. 35的浸膏；步驟二，浸膏用30-60%的溶劑溶解，加入DlOl大孔吸附樹(shù)脂的色譜柱中，用30-60%的洗脫劑洗脫，洗脫液棄去，換用70-95%洗脫劑洗脫，收集洗脫液，濃縮至干，得到提取物；步驟三，提取物經(jīng)拌樣，加入填裝有硅膠的色譜柱中，分別用體積比為5 1和3 1石油醚-乙酸乙酯梯度洗脫，薄層法檢測(cè)，合并3 1體系下樣品量最大的單點(diǎn)成分，回收溶劑， 濃縮至無(wú)液體，析出黃色顆粒，黃色顆粒經(jīng)洗脫劑洗滌成為白色顆粒，再經(jīng)乙醇-水體系重結(jié)晶，得到5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺的白色結(jié)晶。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，經(jīng)過(guò)以下步驟 步驟一，取藥材胡椒屬植物大葉蒴或華南胡椒的地上部分，粗粉碎，置于提取罐中，加入10-15 倍重量的70-95%的乙醇，回流提取2小時(shí)，濾過(guò)，10-15倍重量的70-95%的乙醇，回流提取 2小時(shí)，濾過(guò)，合并兩次濾液，65°C減壓濃縮成RDl. 3-1. 35的浸膏；步驟二，浸膏用30-60%的乙醇溶解，加入DlOl大孔吸附樹(shù)脂的色譜柱中，用30-60%的乙醇洗脫，洗脫液棄去，換用70-95%乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮至干，得到提取物；步驟三，提取物經(jīng)拌樣，加入填裝有硅膠的色譜柱中，分別用體積比為5 1和3 1石油醚-乙酸乙酯梯度洗脫，薄層法檢測(cè)，合并3 1體系下樣品量最大的單點(diǎn)成分，回收溶劑， 濃縮至無(wú)液體，析出黃色顆粒，黃色顆粒經(jīng)石油醚洗滌成為白色顆粒，再經(jīng)95 %乙醇重結(jié)晶，得到5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺的白色結(jié)晶。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法為取大葉蒴地上部分10kg，粗粉碎，置中試提取罐中，加入IOOkg的95%乙醇，回流提取 2小時(shí)，濾過(guò)，藥渣繼續(xù)用IOOkg的95%乙醇回流提取2小時(shí)，濾過(guò)，合并兩次濾液，減壓濃縮至 RDl. 3-1. 35 (650C )的浸膏；浸膏用50%的乙醇溶解至2L，加入填裝有3kgD101大孔吸附樹(shù)脂的色譜柱中，用50% 洗脫，洗脫液棄去，換用95%乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮至干，得到大葉蒴提取物；提取物經(jīng)拌樣，加入填裝有600g 200-300目硅膠的色譜柱中，用體積比為5 1和 3 1的石油醚-乙酸乙酯梯度洗脫，薄層法檢測(cè)，合并3 1體系下樣品量最大的單點(diǎn)成分，回收溶劑，濃縮至無(wú)液體，析出黃色顆粒，黃色顆粒經(jīng)石油醚洗滌成為白色顆粒，再經(jīng)乙醇-水體系重結(jié)晶，得到5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺的白色結(jié)曰曰曰ο
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法為取華南胡椒地上部分10kg，粗粉碎，置中試提取罐中，加入IOOkg的95%乙醇，回流提取2小時(shí)，濾過(guò)，藥渣繼續(xù)用IOOkg的95%乙醇回流提取2小時(shí)，濾過(guò)，合并兩次濾液，減壓濃縮至RDl. 3-1. 35 (650C )的浸膏；浸膏用50%的乙醇溶解至2L，加入填裝有3kgD101大孔吸附樹(shù)脂的色譜柱中，用50% 洗脫，洗脫液棄去，換用95%乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮至干，得到華南胡椒提取物；提取物經(jīng)拌樣，加入填裝有400g 200-300目硅膠的色譜柱中，用體積比為5 1和 3 1的石油醚-乙酸乙酯梯度洗脫，薄層法檢測(cè)，合并3 1體系下樣品量最大的單點(diǎn)成分，回收溶劑，濃縮至無(wú)液體，析出黃色顆粒，黃色顆粒經(jīng)石油醚洗滌成為白色顆粒，再經(jīng)乙醇-水體系重結(jié)晶，得到5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺的白色結(jié)晶。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法為 取大葉蒴地上部分10kg，粗粉碎，置中試提取罐中，加入IOOkg的95%乙醇閃式提取兩次，每次5分鐘，濾過(guò)，合并兩次濾液，減壓濃縮至RDl. 3-1. 35(65°C )的浸膏；浸膏用50%的乙醇溶解至2L，加入填裝有3kgD101大孔吸附樹(shù)脂的色譜柱中，用50% 洗脫，洗脫液棄去，換用95%乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮至干，得到33g大葉蒴提取物；提取物經(jīng)拌樣，加入填裝有600g 200-300目硅膠的色譜柱中，用體積比為5 1和 3 1的石油醚-乙酸乙酯梯度洗脫，薄層法檢測(cè)，合并3 1體系下樣品量最大的單點(diǎn)成分，回收溶劑，濃縮至無(wú)液體，析出黃色顆粒，黃色顆粒經(jīng)石油醚洗滌成為白色顆粒，再經(jīng)乙醇-水體系重結(jié)晶，得到5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺的白色結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明屬于中藥制藥領(lǐng)域，涉及一種從胡椒屬植物中提取制備高純度酰胺類(lèi)化合物5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺的方法。本發(fā)明所述的制備方法包括以下幾個(gè)步驟，步驟一、提取取藥材置提取罐中，加入溶劑提取，濾過(guò)，提取液經(jīng)濃縮，得到浸膏；步驟二、精制浸膏經(jīng)溶劑溶解，加入到色譜柱中，洗脫，收集洗脫液，濃縮至干，得到提取物；步驟三、分離純化提取物拌樣，洗脫，薄層層析法檢測(cè)，合并含有5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺的洗脫液，濃縮，重結(jié)晶，干燥，即得。
文檔編號(hào)C07D317/64GK102241661SQ201010169699
公開(kāi)日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2010年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月12日
發(fā)明者周水平, 羅學(xué)軍, 陳曉鵬, 靳元鵬, 馬曉慧 申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司