專利名稱：一種n-烷氧草酰丙氨酸酯的化學(xué)合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種N-烷氧草酰丙氨酸酯的化學(xué)合成方法，特別是一種高收率生產(chǎn)N-烷氧草酰丙氨酸酯的方法。
背景技術(shù)：
N-烷氧草酰丙氨酸酯廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、化工，具有很高的實用價值，比如 N-乙氧草酰丙氨酸乙酯是維生素B6的關(guān)鍵中間體。在本發(fā)明作出之前，原有技術(shù)N-烷氧草酰丙氨酸酯的化學(xué)合成方法是以丙氨酸 或丙氨酸酯為原料，經(jīng)過酯化或?；铣赡繕?biāo)產(chǎn)物，比如(1)在濃鹽酸催化下，丙氨酸、草 酸、草二酯、乙醇在帶水劑苯的作用下連續(xù)精餾脫水酯化中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1994，25 (9)， 385 ；中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004，35 (1)，1。該方法反應(yīng)時間長，且使用了大量濃鹽酸，設(shè)備腐 蝕嚴(yán)重，操作不方便。(2)將丙氨酸乙酯和鹽酸成鹽，再在三乙胺的催化下和草二酯反應(yīng)合 成目標(biāo)化合物Bull. Chem. Soc. Jpn，1969，1435，該方法以價格較昂貴的丙氨酸乙酯為原 料，三乙胺用量大，成本高。(3)在非酸性條件下或有機堿催化劑存在下，丙氨酸和草酸、草 二酯在醇溶液中反應(yīng)制備目標(biāo)產(chǎn)物，該方法易生成丙氨酸單酯化的副產(chǎn)物，且不易分離，收 率不高CN200480009214. X ；W02004087640。其他N-烷氧草酰丙氨酸酯的合成方法或多 或少存在收率低、操作麻煩、產(chǎn)物不易分離純化、反應(yīng)條件苛刻等缺點，因此開發(fā)一條易于 工業(yè)化生產(chǎn)的N-烷氧草酰丙氨酸酯的合成新方法是急需的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種工藝合理、反應(yīng)收率高、生產(chǎn)成本低、易于工 業(yè)化生產(chǎn)的N-烷氧草酰丙氨酸酯的化學(xué)合成方法。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明用丙氨酸和草酸在催化劑存在下來制備N-烷氧草 酰丙氨酸酯，具體技術(shù)方案如下一種式(I)所示的N-烷氧草酰丙氨酸酯的化學(xué)合成方法在Cl C8的醇中，式 (II)所示的丙氨酸和草酸在式((III)所示的硫酸氫鹽的催化下于50°c 150°C反應(yīng)5 150小時，反應(yīng)過程通過帶水劑經(jīng)精餾柱和分水器及時蒸出反應(yīng)產(chǎn)生的水，反應(yīng)結(jié)束后，反 應(yīng)液經(jīng)后處理得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯；所述的丙氨酸、草酸、硫酸氫鹽的物質(zhì)的 量比為1 1 10 0.001 1 ；所述的硫酸氫鹽為硫酸氫鈉或硫酸氫鉀，或兩者任意比 例的混合；<formula>formula see original document page 3</formula>式(I)中，R選自Cl C8的烷基，式(III)中M為鈉或鉀。所述的帶水劑的質(zhì)量 用量通常為丙氨酸質(zhì)量的1 10倍。本發(fā)明方法具體操作步驟為在帶有精餾柱、分水器和冷凝管裝置的反應(yīng)灌中，先將丙氨酸、草酸在Cl C8的醇中加熱溶解，然后加入催化劑硫酸氫鹽和帶水劑在50°C 150°C反應(yīng)5 150小時，所述的帶水劑的質(zhì)量用量為丙氨酸質(zhì)量的1 10倍，反應(yīng)液經(jīng)后 處理得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯。進一步，本發(fā)明推薦所述的反應(yīng)溫度為60 100°C，反應(yīng)時間為10 40小時。再進一步，本發(fā)明優(yōu)選的帶水劑為以下之一或任意幾種任意比例的混合物苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷。本發(fā)明所述的醇優(yōu)選為下列之一乙醇、正丙醇或正丁醇。更進一步，優(yōu)選丙氨酸、草酸、硫酸氫鹽的物質(zhì)的量比為1 1 3 0.05 0.1; 優(yōu)選所述的醇與丙氨酸物質(zhì)的量比為1 100 1。本發(fā)明推薦后處理方法為反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液加入水洗滌，分去水層，取有機相 用無水硫酸鈉干燥后，常壓蒸去溶劑至內(nèi)溫達(dá)到120°C，減壓回收草二酯，得到所述的N-烷
氧草酰丙氨酸酯。具體的，本發(fā)明推薦所述的制備方法按照如下步驟進行在帶有精餾柱、分水器和 冷凝管裝置的反應(yīng)灌中，先將丙氨酸和草酸在Cl C8的醇中加熱溶解，然后加入硫酸氫鹽 和帶水劑，加畢后升溫到60 100°C，反應(yīng)時間為10 40小時反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液加入 水洗滌，分去水層，取有機相用無水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑，至內(nèi)溫達(dá)到120°C，再減壓回 收草二酯，得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯；所述氨基酸、草酸、硫酸氫鹽的物質(zhì)的量比為 1 1 3 0.05 0.1，帶水劑質(zhì)量用量為丙氨酸質(zhì)量的1 5倍，所述醇與丙氨酸物質(zhì) 的量比為5 10 1倍，所述的醇為乙醇、正丙醇或正丁醇。反應(yīng)裝置如

圖1所示。本發(fā)明所述合成方法制得的產(chǎn)品收率可達(dá)80 %以上。本發(fā)明與原有技術(shù)相比，優(yōu)勢體現(xiàn)在1.使用硫酸氫鹽作為催化劑，酯化速度快，反應(yīng)收率高(一般在80%以上)，生產(chǎn) 成本低；2.催化劑活性高，選擇性好，基本無單酯化副產(chǎn)物，產(chǎn)品純度高，易分離提純；3.反應(yīng)中加入帶水劑，反應(yīng)過程中及時帶走反應(yīng)生生的水，減少副反應(yīng)。4.工藝路線先進、反應(yīng)條件溫和、易于工業(yè)化。(四)說明書附1是本發(fā)明實施例所用的反應(yīng)裝置示意圖，1為冷凝器，2為分水器，3為精餾柱， 4為反應(yīng)瓶。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明的保護范圍不限于此。實施例1在裝有溫度計、精餾柱、分水器、回流冷凝管和機械攪拌的2L四口燒瓶內(nèi)，加入丙 氨酸89g (Imol)，草酸180g (2mol)，乙醇460g,加熱溶解，加入硫酸氫鈉6g (0. 05mol)，帶水 劑甲苯200g，升溫至回流，精餾分水40小時。反應(yīng)完畢后，加入水50mL，分去水層，有機相 用50g無水硫酸鈉干燥，常壓蒸去溶劑至內(nèi)溫達(dá)到120°C，2mmHg低于120°C減壓回收草二 酯，得到淡黃色液體N-乙氧草酰丙氨酸乙酯198. 7g，氣相色譜檢測含量95 %，收率87 %， MS(EI) 217. 3。實施例2
在裝有溫度計、精餾柱、分水器、回流冷凝管和機械攪拌的2L四口燒瓶內(nèi)，加入丙 氨酸89g (Imol)，草酸180g (2mol)，正丙醇600g,加熱溶解，加入硫酸氫鈉6g (0. 05mol)，帶 水劑正己烷100g，升溫至回流，精餾分水40小時。反應(yīng)完畢后，加入水50mL，分去水層，有 機相用50g無水硫酸鈉干燥，常壓蒸去溶劑至內(nèi)溫達(dá)到120°C，2mmHg低于120°C減壓回收 草二酯，得到淡黃色液體N-丙氧草酰丙氨酸正丙酯213. 7g，含量94%，收率82%，MS (EI) 245. 2。實施例3在裝有溫度計、精餾柱、分水器、回流冷凝管和機械攪拌的2L四口燒瓶內(nèi)，加入丙 氨酸89g (Imol)，草酸180g (2mol)，正丁醇740g,加熱溶解，加入硫酸氫鈉6g (0. 05mol)，帶 水劑苯200g，升溫至回流，精餾分水40小時。反應(yīng)完畢后，加入水50mL，分去水層，有機 相50g用無水硫酸鈉干燥，常壓蒸去溶劑至內(nèi)溫達(dá)到120°C，2mmHg低于120°C減壓回收草 二酯，得到淡黃色液體N-丁氧草酰丙氨酸正丁酯246. 9g，含量94%，收率85%，MS(EI) 273. 3。
實施例4草酸的投料量為90g (Imol)，其他操作同實施例1，得到淡黃色液體N-乙氧草酰丙 氨酸乙酯168. 8g，含量90%，收率70%。實施例5草酸的投料量為900g(10mol)，其他操作同實施例1，得到淡黃色液體N-乙氧草酰 丙氨酸乙酯188. lg，含量90%，收率78%。實施例6催化劑硫酸氫鈉用量為24g(0. 2mol)，其他操作同實施例1，得到淡黃色液體N-乙 氧草酰丙氨酸乙酯188. 4g，含量91%，收率79%。實施例7催化劑硫酸氫鈉用量為120g(lmol)，其他操作同實施例1，得到淡黃色液體N-乙 氧草酰丙氨酸乙酯175. 6g，含量89%，收率72%。實施例8催化劑為硫酸氫鉀，用量為6. 8g(0. 05mol)，其他操作同實施例1，得到淡黃色液 體N-乙氧草酰丙氨酸乙酯205. 5g，含量94%，收率89%。實施例9回流分水時間為5小時，其他操作同實施例1，得到淡黃色液體N-乙氧草酰丙氨酸 乙酯167. 9g，含量84%，收率65%。實施例10回流分水時間為150小時，其他操作同實施例1，得到棕黃色液體N-乙氧草酰丙氨 酸乙酯187. 4g，含量88%，收率76%。
權(quán)利要求
一種式(I)所示的N-烷氧草酰丙氨酸酯的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的合成方法為在C1～C8的醇中，式(II)所示的丙氨酸和草酸在式(III)所示的硫酸氫鹽的催化下于50℃～150℃反應(yīng)5～150小時，反應(yīng)過程中通過帶水劑經(jīng)精餾柱和分水器及時蒸出反應(yīng)產(chǎn)生的水，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)后處理得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯；所述的丙氨酸、草酸、硫酸氫鹽的物質(zhì)的量比為1∶1～10∶0.001～1；所述的硫酸氫鹽為硫酸氫鈉或硫酸氫鉀，或兩者任意比例的混合；式(I)中，R選自C1～C8的烷基，式(III)中M為鈉或鉀。FDA0000021279970000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的合成方法為在帶有精餾柱、分水器和 冷凝管裝置的反應(yīng)灌中，先將丙氨酸、草酸在C1 C8的醇中加熱溶解，然后加入催化劑硫 酸氫鹽和帶水劑在50°C 150°C反應(yīng)5 150小時，所述的帶水劑的質(zhì)量用量為丙氨酸質(zhì) 量的1 10倍，反應(yīng)液經(jīng)后處理得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為60 100°C，反應(yīng)時間為 10 40小時。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的帶水劑可以為以下之一或任意幾種任 意比例的混合物苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于丙氨酸、草酸、硫酸氫鹽的物質(zhì)的量比為 1 1 3 0. 05 0. 1
6.如權(quán)利要求1 4之一所述的方法，其特征在于所述的醇與丙氨酸物質(zhì)的量比為 1 100 1。
7.如權(quán)利要求1 4之一所述的方法，其特征在于所述的后處理方法為反應(yīng)完畢后， 反應(yīng)液加入水洗滌，分去水層，取有機相用無水硫酸鈉干燥后，常壓蒸去溶劑，至內(nèi)溫達(dá)到 120°C，再減壓回收草二酯，得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯。
8.如權(quán)利要求1 4之一所述的方法，其特征在于所述的醇為下列之一乙醇、正丙 醇、正丁醇。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的制備方法按照如下步驟進行在帶有 精餾柱、分水器和冷凝管裝置的反應(yīng)灌中，先將丙氨酸和草酸在C1 C8的醇溶液中加熱 溶解，然后加入硫酸氫鹽和帶水劑，加畢后升溫到60 100°C，反應(yīng)時間為10 40小時， 反應(yīng)過程中通過帶水劑經(jīng)精餾柱和分水器分去反應(yīng)生成的水，反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液加入水 洗滌，分去水層，取有機相用無水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑，至內(nèi)溫達(dá)到120°C，再減壓回收 草二酯，得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯；所述氨基酸、草酸、硫酸氫鹽的物質(zhì)的量比為 1 1 3 0.05 0.1，帶水劑質(zhì)量用量為丙氨酸質(zhì)量的1 5倍，所述醇與丙氨酸物質(zhì) 的量比為5 10 1倍。
全文摘要
一種式(I)所示的N-烷氧草酰丙氨酸酯的化學(xué)合成方法，在C1～C8的醇中，式(II)所示的丙氨酸和草酸在式(III)所示的硫酸氫鹽的催化下于50℃～150℃反應(yīng)5～150小時，反應(yīng)過程中通過帶水劑經(jīng)精餾柱和分水器及時蒸出反應(yīng)產(chǎn)生的水，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)后處理得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯；所述的丙氨酸、草酸、硫酸氫鹽的物質(zhì)的量比為1∶1～10∶0.001～1；所述的硫酸氫鹽為硫酸氫鈉或硫酸氫鉀，或兩者任意比例的混合；本發(fā)明使用硫酸氫鹽作為催化劑，酯化速度快，反應(yīng)收率高，生產(chǎn)成本低；催化劑活性高，選擇性好，基本無單酯化副產(chǎn)物，產(chǎn)品純度高，易分離提純；反應(yīng)條件溫和、易于工業(yè)化。
文檔編號C07C231/14GK101830821SQ20101017030
公開日2010年9月15日 申請日期2010年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月12日
發(fā)明者施湘君, 章根寶, 蘇為科, 金燦 申請人:浙江工業(yè)大學(xué);浙江天新藥業(yè)有限公司